EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BELARA IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ACNE


N.V. Zilberberg, A.I. Tolstaya

FSBI Ural Scientific Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology of the RMPH, Moscow
The article presents the results of evaluation of the effectiveness of the drug Belara (Ethinylestradiol + chlormadinone) in combination therapy of patients with papulopustular acne. Efficacy was evaluated according to the data of clinical, functional and ultrasonographic diagnostics of skin condition. Based on the assessment of the dynamics of morphological changes of the skin by confocal microscopy in vivo, positive structural changes of the dermal collagen matrix during therapy were revealed.

Актуальность

Акне – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний кожи. По статистике, пораженность данным дерматозом составляет 65,0–93,3% молодых людей и подростков, в среднем – 85,0%, что занимает 12,0% амбулаторного приема дерматологов. За последние годы наблюдается тенденция персистенции или позднего начала заболевания более чем у 50% пациентов. В свете рассмотрения акне как хронического рецидивирующего дерматоза, дебютирующего в подростковом возрасте или позже, подход к лечению взрослых женщин должен быть комплексным [1–3].

Согласно последним рекомендациям Глобального альянса по лечению пациентов с акне и Европейского дерматологического сообщества, при легком, среднетяжелом и тяжелом течении папулопустулезных акне второй линией выбора в сочетании с топической терапией помимо оральных антиандрогенов применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК).

Для женщин они служат альтернативой приему системных ретиноидов. При нодулокистозных акне КОК могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с оральными антиандогенами, антибактериальными препаратами либо системными ретиноидами [4–5].

Целесообразность назначения гормональной терапии обусловлена ключевым значением половых стероидов в патогенезе акне. Количество и чувствительность сальных желез к гормонам у женщин можно скорректировать. С целью минимизации дозозависимых побочных эффектов антиандрогенов наиболее оптимальным являются их фиксированные комбинации в форме КОК, содержащих этинилэстрадиол (ЭЭ) и различные гестагены. Препараты, включающие ципротерона ацетат (ЦПА), являются более результативными по сравнению с другими прогестинами, однако могут способствовать увеличению массы тела, задержке жидкости, снижению настроения.

Это в свою очередь снижает приверженность терапии и может усугубить психосоциальную дезадаптацию пациенток. Хлормадинона ацетат (ХМА) по эффективности сопоставим с ЦПА, но не обладает вышеперечисленными побочными эффектами. При сравнении КОК, содержащих фиксированные дозы ЦПА и ХМА, и препарата Белара, следует отметить, что последний в 4,5 раза безопаснее по риску развития тромбозов [6–7].

В ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава РФ в 2014 г. проведено открытое сравнительное рандомизированное контролируемое исследование эффективности и безопасности применения препарата Белара (ЭЭ+ХМА; Гедеон Рихтер, Венгрия) в сочетании с традиционной топической терапией женщин с папулопустулезной формой акне средней степени тяжести.

Целью исследования стало оценить клиническую эффективность и безопасность терапии препаратом Белара в составе комплексной терапии пациентов, страдающих папулопустулезной формой акне средней степени тяжести по сравнению со стандартным топическим лечением.

Материал и методы

В исследование были включены 40 пациенток, рандомизированных в 2 группы – 1-ю (основную, n=20) и 2-ю (сравнения, n=20). Группы больных формировались параллельно в соотношении 1:1; рандомизированный список был составлен координатором исследования (методом случайных чисел).

Критерии включения: женщины в возрасте 25–39 лет включительно, находящиеся на амбулаторном лечении с клинически установленным диагнозом акне, папулопустулезная форма средней степени тяжести (характерная картина при визуальном осмотре); подписание информированного согласия на участие в исследовании; строгое соблюдение указаний врача относительно применения назначенных препаратов.

Критерии исключения: индивидуальная непереносимость препарата Белара в таблетках и/или компонентов топической терапии; применение КОК и/или топических ретиноидов, в т.ч. препаратов адапалена менее чем за 3 месяца до включения в исследование; беременность и лактация; прием препаратов, способных влиять на результаты исследования (антибактериальные, системные ретиноиды и другие лекарственные препараты системного действия); ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты В и С, онкологические заболевания, в т.ч. в анамнезе, наркомания, алкоголизм, никотиновая зависимость, варикозная болезнь, предрасположенность к тромбозам и тромбообразованию, в т.ч. у родственников 1-й линии родства, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, заболевания печени, мигрень; отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента.

Во 2-й группе из исследования выбыла 1 (2,5%) пациентка в связи с непереносимостью топической терапии адапаленом: постоянно рецидивирующими проявлениями тяжелого течения ретиноидного дерматита. Никто из пациенток 1-й группы не был исключен из исследования в соответствии с критериями, утвержденными в программе исследования.

Пациенткам 1-й группы (n=20) врач-гинеколог после предварительной консультации назначил препарат Белара: циклически по схеме по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня и последующим перерывом 7 дней. Белара-КОК, содержащий ЭЭ 0,03 мг и ХМА 2,0 мг, с антиандрогенными свойствами. Одновременно проведена топическая терапия препаратом, содержащим адапален+клиндамицин (Клензит С), в сочетании с увлажняющим средством и пенкой для умывания Сетафил дермаконтрол (1 месяц) и дальнейшим переходом на Клензит в сочетании с бензоила пероксидом (Базирон АС 5%). Пациенткам 2-й группы (n=19) для лечения акне назначена исключительно вышеуказанная топическая терапия.

До начала терапии каждой пациентке было проведено исследование показателей общего и биохимического анализов крови, уровней гормонов (пролактин, общий тестостерон, дегидроэпиандростерон-сульфат – ДГЭА, тиреотропный гормон – ТТГ), ультразвуковое исследование органов малого таза, щитовидной железы.

Клиническое обследование пациенток включало сбор жалоб, анализ анамнеза, объективное исследование, включающее подсчет индекса общей тяжести угрей (ОТУ) до и после терапии.

Для оценки влияния препарата Белара на дермоэпидермальные структуры кожи проведено ультрасонографическое исследование кожи сканером DUB-USB производства Taberna Pro Medicum (Германия) с датчиком 75 МГц и конфокальная лазерная микроскопия на аппарате Vivascope 1500 Multilaser (Lucid-Tech. Inc., Henrietta, NY; Mavig GmbH Munich, Germany). Стандартной была выбрана точка Макгрегора слева, которая находится на месте пересечения линии, соединяющей крыло носа и козелок уха, и линией, соединяющей латеральный угол глаза и угол рта. Для оценки функционального состояния кожи всем пациенткам до и после терапии проведена себу-, корнео-, вапо- и мексаметрия на аппарате Courage and Khazaka Electronic GmbH (страна производитель – Германия) в контрольных точках измерений при стандартизированных показателях увлажненности воздуха в помещении.

Статистический анализ данных показал ненормальный характер распределения генеральной совокупности, что обусловило применение непараметрических методов статистики. Результаты были представлены в виде среднего и ошибки среднего (M±m) или медианы и межквартильного интервала Ме (МКИ 25,0%; 75,0%). Для сравнения количественных и порядковых данных внутри группы до и после лечения использован парный критерий Вилкоксона, для сравнения независимых выборок – критерий Манна–Уитни. Для всех статистических критериев ошибка первого рода установлена равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.

Результаты исследования и обсуждение

В исследование вошли 39 женщин, возраст которых составил в 1-й группе 31 год (МКИ 28,8; 33,3), во 2-й – 30 лет (МКИ 27,0; 32,0). Возраст начала заболевания составил 16 лет (МКИ 14,0; 20,0), при этом статистически значимой разницы между группами не выявлено (p>0,05). У 25 (64,1%) женщин он составил 14 лет (МКИ 13,3; 15,0) и соответствовал персистенции высыпаний. У 14 (35,9 %) женщин выявлено позднее начало акне в 20,5 лет (МКИ 19,0; 24,0). В выборке в целом длительность течения дерматоза составила 10,1 года (МКИ 5,2; 16,0).

Ранее чем за 3 месяца до начала исследования пациентки получали в качестве терапии акне топические антибактериальные препараты (83,1% всех больных), препараты салициловой кислоты (53,8%), азелаиновой кислоты (51,3%), КОК (28,8% женщин). Топические ретиноиды как препараты первого выбора ранее назначались пациенткам, включенным в исследование, лишь в 28,2% случаев. Из процедур косметологического профиля пациенткам назначали механическую комедоэкстракцию (66,7%), токи Д’Арсонваля (25,6%), поверхностные пилинги фруктовыми кислотами (53,8%). Данная терапия приносила лишь временное улучшение в отношении динамики воспалительных и невоспалительных акне. Процесс носил постоянно рецидивирующее течение у всех пациенток.

У родственников 1-й линии родства 32 (82,1%) пациенток выявлено наличие акне. При этом рубцевание у них наблюдалось в 46,9% случаев.

Согласно данным лабораторного исследования, значимых отклонений показателей биохимического и общего анализов крови, свидетельствующих о выраженных изменениях функции печени и нарушении липидного обмена, в обеих группах не выявлено.

У пяти пациенток 1-й и четырех больных 2-й группы до начала терапии выявлено повышение уровня ДГЭА на 12,1 (МКИ 5,6; 13,1) и 5,2 (МКИ 3,1; 10,2) мкг/дл соответственно. Уровень общего тестостерона был повышен лишь у 1 пациентки 1-й группы на 3,1 нг/дл. Уровень ТТГ у всех пациенток не выходил за пределы референсных значений. Ультразвуковых признаков, которые являлись бы противопоказанием к назначению врачами-гинекологами КОК Белара, выявлено не было.

Жалобы пациенток обеих групп до начала терапии были сопоставимыми и выражались в наличии множественных воспалительных элементов, комедонов, неровности цвета кожи лица у 100,0% респондентов. Выраженная жирность кожи беспокоила часть пациенток (65,0 и 73,7% в 1-й и 2-й группах соответственно). Наиболее полный субъективно оцениваемый регресс воспалительных и невоспалительных элементов наблюдался в 1-й группе, где в комплексную терапию входил пероральный прием препарата Белара. Большинство женщин отметили наступление полной ремиссии акне (80,0%), лишь 2 (10,0%) пациенток беспокоило незначительное количество комедонов. Во 2-й группе после лечения у 1 (5,3%) пациентки сохранялись жалобы на множественные воспалительные элементы, 13 (68,4%) указали на их единичный характер и лишь 5 (26,3%) отметили полную ремиссию, при этом комедоны беспокоили 6 (31,6%) пациенток. Также в 1-й группе число пациенток с избыточной жирностью кожи лица значительно уменьшилось: с 13 (65,0%) до 1 (5,0%). Во 2-й группе эти показатели составили 14 (73,7%) и 8 (42,1%) женщин соответственно. Улучшение тона кожи в большей степени было отмечено пациентками 1-й группы: на 70,0 против 36,4% во 2-й группе.

При оценке клинической эффективности терапии проведен количественный подсчет воспалительных и невоспалительных элементов с определением индекса ОТУ (табл. 1).

До начала терапии индекс ОТУ был сопоставим в обеих группах (р>0,05). В конце лечения регресс клинической картины в 1-й группе на фоне приема препарата Белара составил 79,8% (МКИ 74,2%; 91,0%), во 2-й – 49,3% (МКИ 38,8%; 60,1%), что служит статистически значимым отличием в динамике терапии, а также при оценке показателя между группами после лечения (р<0,05).

При оценке функциональных показателей эффективности комбинированной терапии с использованием Белары и топического лечения установлено, что исходная жирность кожи в 1-й и 2-й группах была сопоставимой (p>0,05) и находилась в пределах рекомендованных удовлетворительных значений (табл. 2).

Для 2-й группы через 6 месяцев терапии не было выявлено значимой разницы в показателях себуметрии по сравнению с исходными данными. Включение Белары в комплексную терапию в течение 6 циклов привело к значимому снижению жирности кожи лица пациенток 1-й группы до оптимальных значений в целом на 42,3% (р<0,05) – с 40,7 до 21,7 у.е.

Исходные показатели корнеометрии кожи пациенток с папулопустулезной формой акне были сопоставимыми в обеих группах и соответствовали удовлетворительному уровню увлажненности (31,2±4,4 и 35,4±6,7 у.е.). В 1-й группе после терапии статистически значимое увеличение увлажненности кожи наблюдалось в среднем на 33,0±6,2% (p между группами <0,05). Показатели корнеометрии во 2-й группе не изменились.

Показатели вапометрии между группами до начала курса терапии были статистически неразличимы и составили 5,8±2,7 и 4,6±1,1 у.е., что соответствовало оптимальному рекомендованному уровню. Динамика показателей трансэпидермальной потери влаги на фоне проводимого лечения в 1-й и 2-й группах не показала статистически значимых изменений, что, возможно, связано с применением топического ретиноида в течение последних 3 месяцев в поддерживающем режиме терапии, а также с адекватной терапией сопровождения (p между группами > 0,05).

По данным мексаметрии, индексы меланина (IM) и эритемы (IE) в группах до начала лечения не различались. В динамике на фоне комплексной терапии с пероральным приемом препарата Белара в 1-й группе произошло статистически значимое снижение IM на 34,9±5,1% – с 20,3±4,2 до 13,1±2,1 у.е., что можно объяснить более быстрым регрессом воспалительных элементов и меньшим риском формирования поствоспалительной гиперпигментации. Отсутствие динамики IE, несмотря на регресс большинства воспалительных элементов, возможно, связано с часто наблюдаемой легкой гиперемией кожи лица, характерной для топического нанесения ретиноидов. Разницы между группами в динамике показателей IM и IE не выявлено (р>0,05).

В ходе ультрасонографического исследования кожи оценивали толщину и акустическую плотность эпидермиса (табл. 3). Толщина эпидермиса была сопоставимой в обеих группах и менялась в ходе терапии незначительно (р>0,05).

Акустическая плотность эпидермиса после курса лечения имела тенденцию к увеличению, особенно в 1-й группе, где изменение было статистически значимо и составило 27,2% (МКИ 19,1%; 33,5%) (р<0,05).

Акустическая плотность верхних слоев дермы в 1-й группе значимо увеличилась на 59,5% (МКИ 22,3; 34,1%) – с 18,5 (МКИ 12,3; 21,4) до 29,5 у.е. (МКИ 22,3; 34,1) (р<0,05) (табл. 4). Данное изменение было существенно выше показателей контрольной группы (р между группами <0,05), где динамика составила 24,4% (МКИ 15,2; 29,5) – показатель колебался от 20,5 (МКИ 13,2; 24,6) до 25,5 у.е. (МКИ 19,1; 28,7) (р>0,05).

Ультрасонографическая картина кожи лица после лечения характеризовалась большей яркостью, четкостью и глубиной проникновения ультразвукового сигнала (рис. 1). Данные изменения были более выражены в 1-й группе пациенток, принимавших препарат Белара. Косвенно это свидетельствует в пользу структуризации белковых структур эпидермиса и процессов неоколлагеногенеза и улучшения качества каркасной матрицы преимущественно в верхних слоях ретикулярной дермы, что может быть обусловлено влиянием ЭЭ и гестагена ХМА на пластические процессы в коже за счет влияния на скорость и активность пролиферации фибробластов, усиления регенераторных процессов, подавления матриксных металлопротеиназ [8–9].

При проведении конфокальной микроскопии в 1-й группе на фоне приема препарата Белара было выявлено статистически значимое уменьшение диаметра просвета волосяного фолликула на 19,0% (МКИ 0; 50,0). В обеих группах отмечено уменьшение количества особей Demodex folliculerum: на 86,7% (МКИ 52,3; 94,7) и 84,3% (МКИ 35,3; 92,1) в 1-й и 2-й группах соответственно (p между группами >0,05). В 1-й группе также отмечена более яркая и равномерная структура коллагена, улучшение кровообращения в сосочках дермы (табл. 5, рис. 2).

Таким образом, сравнительный клинико-инструментальный анализ эффективности лечения показал, что терапия папулопустулезных акне у женщин с использованием только топической терапии привела к снижению индекса ОТУ лишь на 49,3% (МКИ 38,8; 60,1), а включение в комплекс лечения препарата Белара позволило добиться выраженного клинического эффекта со снижением индекса ОТУ на 79,8% (МКИ 74,2; 91,0). Кроме этого препарат Белара положительно повлиял на структуризацию белковых структур эпидермиса и дермы, способствуя увеличению и улучшению качества коллагеновых фибрилл, улучшению микроциркуляции папиллярной дермы, тем самым предупреждая и уменьшая первые признаки инволютивных изменений кожи.

Выводы

  1. Включение в комплексную терапию пациенток с папулопустулезной формой акне препарата Белара в сочетании с топической терапией позволяет добиваться высокой клинической эффективности для 90,0% пациентов, что подтверждается не только полным регрессом симптоматики у 80,0% больных, но и результатами объективных инструментальных методов диагностики – себу-, корнео-, вапо- и мексаметрии, ультрасонографического исследования и конфокальной лазерной микроскопии.
  2. Согласно данным функциональной диагностики, включение препарата Белара в комплексную терапию акне у взрослых женщин позволяет снижать жирность кожи на 42,3%, способствует увеличению показателя увлажненности на 33,0% (до оптимальных значений). Данный аспект не только позволяет нивелировать побочные эффекты топической терапии, но и способствует улучшению изначальных функциональных показателей кожи, способствуя нормализации водно-липидного баланса, что в свою очередь приводит к улучшению качества и эстетической привлекательности кожи и повышению приверженности пациенток данному виду комплексной терапии.
  3. По данным инструментальных методов исследования, препарат Белара влияет на количественное и качественное улучшение коллагенового каркаса дермы за счет сочетанного воздействия эстрогена (ЭЭ) и гестагена (ХМА): способствует увеличению и улучшению качества коллагеновых фибрилл, усиливает микроциркуляцию поверхностной сосудистой сети, тем самым улучшая регенерацию и влияя на процессы хроностарения кожи.
  4. Полученные данные о высокой эффективности и удовлетворенности пациенток результатами лечения, подтвержденные данными проведенного исследования, позволяют рекомендовать включение в комплексную терапию больных папулопустулезной формой акне средней степени тяжести препарат Белара одновременно с проведением топической терапии первого выбора.
  5. Полученные результаты предполагают рассмотрение препарат Белара не только как эффективный КОК, но и как действенный и безопасный компонент в комплексной терапии больных папулопустулезной формой акне средней степени тяжести, обладающий себорегулирующей, антикомедоногенной активностью, улучшающий морфофункциональные показатели эпидермиса и дермы, а также позволяющий достигаь лучших клинических результатов по сравнению с топическим лечением, и рекомендовать его широкое внедрение в практику дерматовенерологов и гинекологов.


Literature


  1. Ахтямов С.Н. Практическая дермато-косметология. Акне, рубцы постанке и акнеиформные дерматозы. М., 2010.
  2. Клинические рекомендации РОДВ по ведению больных акне. Под ред. Кубановой А.А. М., 2010.
  3. Drеno B., Layton A., Zouboulis C.C., Lуpez-Estebaranz J.L., Zalewska-Janowska A., Bagatin E., Zampeli V.A., Yutskovskaya Y., Harper J.C. Adult female acne: a new paradigm. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;27(9):1063–70.
  4. Nast A., Dreno B., Bettoli V., Degitz K., Erdmann R., Finlay A.Y., Ganceviciene R., Haedersdal M., Layton A., Lуpez-Estebaranz J.L., Ochsendorf F., Oprica C., Rosumeck S., Rzany B., Sammain A., Simonart T., Veien N.K., Zivkoviж M.V., Zouboulis C.C., Gollnick H. European Dermatology Forum. Europen Evidence-based (S3) Guidelines for the treatment of acne. JEADV. 2012;26(1):1–29.
  5. Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V., Drйno B., Kang S., Leyden J.J., Shalita A.R., Lozada V.T., Berson D., Finlay A., Goh C.L., Herane M.I., Kaminsky A., Kubba R., Layton A., Miyachi Y., Perez M., Martin J.P., Ramos-E-Silva M., See J.A., Shear N., Wolf J.; Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomesin Acne group. J. Am. Acad. Dermatol. 2009;60:1–50.
  6. Arowojolu A.O., Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A., Garner S.E. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst. Rev. 2009;8(3):CD004425.
  7. Sitruk-Ware R., Nathb A. The use of new progestins for contraception. Contraception. 2010;82(5):401–17.
  8. Thornton M.J. Estrogens and aging skin. Dermatoendocrinol. 2013;5(2):264–70.
  9. Philips N., Devaney J. Beneficial regulation of type I collagen and matrixmetalloproteinase-1 expression by estrogen, progesterone, and its combination in skin fibroblasts. J. Am. Aging. Assoc. 2003;26(3–4):59–62.


About the Autors


N.V. Zilberberg- MD, assistant professor, Deputy Director for Science FSBI Ural Scientific Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology of the RMPH.
A.I. Tolstaya – PhD in Medical Sciences, Researcher at the FSBI Ural Scientific Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology of the RMPH, e-mail: anastasia_tolstaya@mail.ru.


Similar Articles


Бионика Медиа