LONG-TERM MAINTENANCE THERAPY OF ATOPIC DERMATITIS


D.Sh. Macharadze (1), V.I. Peshkin (1), T.A. Zolotareva (2)

(1) SBEI HPE "People’s Friendship University of Russia", Moscow; (2) SBHCI "City Children's Polyclinic № 132" of the Moscow Healthcare Department
Treatment of atopic dermatitis (AD) is based on arresting two cardinal signs of the disease - dryness and itching of the skin. For this purpose, patients requires routinely use of emollients and topical anti-inflammatory drugs - corticosteroids and/or calcineurin inhibitors. However, there are studies strongly supporting the presence of subclinical inflammation, accompanied by disturbances of skin barrier function, cytokine production and lymphocyte infiltration. The new strategy of therapy - proactive therapy – is aimed to achieving control and maintenance of remission of atopic dermatitis. This will allow to achieve control of AD faster and to reduce the risk of recurrence of the disease.

Среди всех хронических воспалительных заболеваний кожи из-за своей генетической и патофизиологической сложности атопический дерматит (АтД) характеризуется самым широким спектром клинических проявлений: от слабовыраженной сухости кожи с минимальным зудом до тяжелой эритродермии [1]. Как правило, такие пациенты предрасположены к развитию атопического марша в будущем (пищевой аллергии, аллергического ринита, бронхиальной астмы).

С современных позиций основу патогенеза АтД составляет хроническое воспаление кожи в сочетании с генетически детерминированным нарушением барьерной функции кожи [1–4]. За последнее время появились также сообщения о достоверной связи между АтД и витамином Д, особенно при т.н. варианте голова–шея. Как известно, такой тип течения АтД в основном связывают с колонизацией кожи грибами вида Malassezia species (возможно, на метаболиты грибка УФ-лучи оказывают модифицирующее действие или же имеет место изменение метаболизма самого витамина Д).

В связи с недавним прогрессом в исследованиях генетических и иммунологических особенностей развития АтД, а также роли различных факторов окружающей среды, возникла новая стратегия в лечении АтД. В настоящее время принят ступенчатый подход к терапии АтД, предложенный в 2012 г. Международным консенсусом Европейских научных ассоциаций, в состав которых входили Европейский дерматологический форум – EDF (Еuropean Dermatology Forum); Европейская Академия дерматологии и венерологии – ЕАDV (Еuropean Асаdemy of Dermatology and Venereology); Европейская Федерация аллергии – ЕFА (Еuropean Federation of Allergy); Европейская комиссия по атопическому дерматиту – ЕТFAD (Еuropean Таsк Fогсе оn Atopic dermatitis); Европейского Общество педиатрической дерматологии – ESPD (Еuropean Society of Pediatric Dermatology); Global Allergy and Asthma European Network (GA 2LEN) (см. рисунок).

Во всех руководствах по диагностике, лечению и профилактике АтД (национальных и международных) эксперты подчеркивают: АтД как хроническое заболевание кожи требует постоянного ухода за кожей и применения противовоспалительных препаратов. Недавно предложенный американскими учеными алгоритм АВС (A – Avoidance of triggers – исключение воздействия триггеров; B – Barrier repair and maintenance – восстановление и поддержание нарушенной барьерной функции кожи; C – Control of inflammation – контроль воспаления) включает две основные цели: восстановление барьерной функции кожи (с современных позиций подразумевает необходимость профилактических мероприятий) и контроль воспаления. Между тем предложенный экспертами подход не рассматривается некоторыми врачами как наиболее оптимальный. Так, пациенты проходят ненужные обследования (например, анализ кала на дисбактериоз) и получают неправильную терапию (в частности, широкое применение находят адсорбенты, пробиотики и бактериофаги).

Клиника и терапия

В большинстве случаев, как показал мета-анализ 14 исследований, после начала традиционной терапии достичь длительного контроля симптомов АтД не удается. Лишь при использовании системной терапии, включая такие иммуносупрессанты, как азатиоприн, циклоспорин, метотрексат и микофенолат натрия, а также фототерапию, всего 15% больных достигается длительная ремиссия, а у 50% достоверно улучшаются клинические симптомы по сравнению с исходным состоянием [1]. Без адекватной терапии (часто из-за бездействия или несоблюдения рекомендаций врача со стороны пациента/родителей детей) АтД имеет склонность к прогрессированию. В стадии обострения наряду с увеличением площади поражения кожи у больных усиливаются зуд и сухость, появляются папулы, мокнутие и корочки. Как известно, в целом АтД характеризуется волнообразным течением и склонностью к развитию бактериальных и вирусных инфекций кожи (в т.ч. такого тяжелого осложнения, как герпетиформная экзема) [1–5]. Этот аспект имеет решающее значение для широкого внедрения в клиническую практику новых стратегий лечения АтД, поскольку по своему патогенезу АтД – хроническое воспалительное заболевание кожи.

В частности, т.н. проактивная терапия с научной точки зрения подразумевает необходимость проведения лечения субклинического воспаления при АтД, которое также характеризуется изменением барьерной функции кожи, накоплением воспалительных медиаторов, инфильтрацией лимфоцитами и т.п. даже при внешне здоровой на вид коже [2, 3].

В многочисленных исследованиях установлено: проактивная терапия, направленная на поддержание ремиссии заболевания с помощью длительного использования топического ингибитора кальциневрина такролимуса, позволяет подавлять субклиническое воспаление [1, 5]. Кроме того, хорошо известно, что именно местная терапия наиболее эффективна в качестве поддерживающего лечения для достижения оптимального контроля при АтД.

Неоспорим тот факт, что топические кортикостероиды следует назначать больным лишь в стадии обострения АтД коротким курсом в правильно подобранной достаточной дозе (например, используя правило фаланги). Напротив, топические ингибиторы кальциневрина показывают лучшее соотношение польза/риск при длительном использовании и оказывают более существенное влияние на исход лечения [1, 4, 5]. Подобный эффект наиболее выражен у такролимус мази, использование которого показано в лечении АтД средней и тяжелой степеней тяжести [1, 5].

Обе группы препаратов – топические кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина – обладают противовоспалительным эффектом, однако отличаются не только по механизму действия, но и отсутствием тех побочных эффектов, которые более присущи наружным кортикостероидам (в частности, они не вызывают атрофии кожи). Так, топические ингибиторы кальциневрина ингибируют активность Т-лимфоцитов, в результате чего подавляется продукция многочисленных медиаторов воспаления, участвующих в развитии и поддержании аллергического воспаления кожи при АтД [1, 5]. Кроме того, из-за более высокой молекулярной массы, абсорбция наружного ингибитора кальциневрина такролимуса из кожи ниже, чем у топических стероидов. Данное свойство признается большим преимуществом препарата, поскольку такролимус мазь при остром воспалении и выраженном нарушении барьерной функции кожи больше абсорбируется, в то время как при улучшении проявлений АтД он поглощается кожей в меньшей степени [5].

Такролимус мазь 0,03% назначают детям в возрасте 2–16 лет два раза в сутки до полного купирования очагов поражения кожи (обычно 3–4 недели), затем после достижения ремиссии заболевания – 2–3 раза в неделю длительно. Следует подчеркнуть, что топические ингибиторы кальциневрина необходимо назначать больным в самом начале клинических проявлений АтД (проактивная терапия). Это очень важный подход к современному лечению такого хронического заболевания, каким является АтД, поскольку системных побочных эффектов у препарата даже при длительном применении не обнаружено. Кроме того, установлено, что такролимус мазь улучшает барьерную функцию кожи, в то время как топические стероиды существенно ухудшают ее биофизические свойства [5].

В связи с этим такролимус мазь считается безопасным препаратом. Из побочных эффектов у мази такролимуса может отмечаться жжение кожи (особенно в начале использования), что в течение нескольких дней спонтанно пройдет, или же его можно уменьшить путем предварительного нанесения увлажняющего средства или в сочетании с топическими кортикостероидами в течение короткого времени. Такролимус мазь не рекомендуется наносить на эрозивные поверхности кожи, высыпания инфекционного характера, а также больным ихтиозоформной эритродермией (синдром Нефертона), при которых уровень препарата в крови может увеличиться из-за повышения его абсорбции. Кроме того, по соображениям безопасности такролимус мазь не следует назначать пациентам с нефропатией, беременным и детям в возрасте младше 2 лет (на данный момент), а также пациентам, получающим фототерапию. При использовании такролимуса следует избегать чрезмерного воздействия ультрафиолетового света. Риск развития лимфомы и рака кожи не увеличивается при длительном наружном применении такролимуса [5].

Мета-анализ многих исследований подтверждает существенное превосходство такролимуса мази по сравнению с 1%-ным пимекролимус кремом в лечении АтД у детей и взрослых, страдающих средней и тяжелой формами заболевания [1, 2, 5]. Кроме того, показано, что такролимус мазь поможет полностью контролировать воспаление кожи при AтД, если использовать ее вовремя и в правильной дозировке. Ведь конечной целью терапии АтД остается достижение полного контроля течения заболевания, что должно помочь в предотвращении его обострений и осложнений.

Если состояние пациента не улучшается через месяц от начала терапии АтД, его следует направить к специалисту [1, 5]. Дерматолог и/или аллерголог-иммунолог проводят тщательный осмотр таких пациентов, принимая во внимание симптомы и признаки заболевания, а также проводят дифференциальный диагноз АтД (в частности, исключают такие заболевания, как чесотка, себорейный дерматит, контактный дерматит, которые иногда могут быть похожи на АтД) и исключает его осложнения бактериального, вирусного или грибкового характера.


Literature


  1. Darsow U., Wollenberg A., Simon D., Taieb A., Werfel T., Oranje A., Gelmetti C., Svensson A., Deleuran M., Calza A.M., Giusti F., Lubbe J., Seidenari S., Ring J.; European Task Force on Atopic Dermatitis / EADV Eczema Task Force. Difficult to control atopic dermatitis. World Allergy Organ J. 2013;6(1):2–6.Reitamo S., Remitz A. An update on current pharmacotherapy options in atopic dermatitis. Expert Opin. Pharmacother. 2014;15(11):1517–24.
  2. Tang T., Bieber T., Williams H. Are the concepts of induction of remission and treatment of subclinical inflammation in atopic dermatitis clinically useful? J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133(6):1615–25.
  3. Danby S., Chittock J., Brown K., Albenali L.H., Cork M.J. The effect of tacrolimus compared with bethamethasone valerate on the skin barrier in volunteers with quiescent atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2014;170(4):914–21.
  4. Katayama I., Kohno Y., Akiyama K., Aihara M., Kondo N., Saeki H., Shoji S, Yamada H., Nakamura K.; Japanese Society of Allergology. Japanese guideline for atopic dermatitis 2014. Allergol. Int. 2014;63(3):377–98.


About the Autors


D.Sh. Macharadze – MD, Prof. at the Department of Allergology and Clinical Immunology PFUR, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа