THE CASE OF TOTAL LYMPHOMATOID GASTROINTESTINAL POLYPOSIS AGAINST THE BACKGROUND OF MANTLE ZONE LYMPHOMA


Yu.A. Alekseeva, R.I. Vabishchevich

FCHBE n.a. V.A. Almazov, St. Petersburg
Total lymphomatoid polyposis of the gastrointestinal tract against the background of mantle zone lymphoma is a rare form of the disease with a poor prognosis. The article presents the description of the clinical case. In 45 year-old man with symptoms of gastrointestinal bleeding, multiple polyps throughout the gastrointestinal tract were revealed using endoscopic examination. The diagnosis of mantle zone lymphoma was verified by immunohistochemistry. On the basis of this case, problems of prediction, complications and treatment of this form of the disease are discussed.

Лимфома зоны мантии – опухоль В-клеточного происхождения, встречающаяся в 5 % случаев среди других лимфоидных опухолей. Средний возраст заболевших составляет 60 лет, мужчины болеют в 2 раза чаще. По клиническому течению в настоящее время этот вариант неходжкинской лимфомы относят к агрессивным формам, что означает высокую частоту рецидивов и относительно небольшую продолжительность жизни (5–6 лет), хотя в ряде случаев может наблюдаться индолентное течение с относительно длительной выживаемостью. В литературе есть указания на возможность корреляции индолентного течения с индексом пролиферации Ki-67 [1]. Лимфома зоны мантии по своему происхождению относится к лимфомам герминативного центра и имеет соответствующий набор маркеров дифференцировки. На уровне герминативного центра наблюдается перестройка генов иммуноглобулинов. Клетки лимфомы зоны мантии могут нести черты как мутированного, так и немутированного варианта. При этом первый также ассоциируется с более спокойным течением. Не менее чем в 85 % случаев при лимфоме зоны мантии наблюдается реципрокная транслокация, вовлекающая 11-ю и 14-ю хромосомы и затрагивающая область гена, кодирующего белок Cyclin D1. Функция этого белка заключается в регуляции клеточного цикла путем взаимодействия с циклин-зависимой киназой.

У небольшой части пациентов выявляется экспрессия Cyclin D2 или 3. В клинической картине присутствует лимфопролиферативный синдром, поражение костного мозга встречается с частотой 60 %, центральной нервной системы до 5 %. Наилучшие результаты длительной бессобытийной и общей выживаемости получены при использовании режима R-HyperCVAD\MTx-Ara-C c консолидацией АТКМ (аутологичная трансплантация костного мозга). Однако данный режим отличается высокой токсичностью, что ограничивает его применение. HyperCVAD\MTx-Ara-C индуцирует 93,5 % ответов (38 % полных и 55,5 % частичных ремиссий). Для пациентов с полной ремиссией трехлетняя общая и безрецидивная выживаемость составляет 92 и 72 % [2, 3]. Похожие данные получены немецкой группой по изучению лимфомы зоны мантии, в исследовании которой проводилась альтернирующая терапия R-CHOP\R-DHAP + АТКМ. Благодаря внедрению этих режимов химиотерапии средняя продолжительность жизни возрастает до 7 лет, а в отдельных случаях наблюдаются и более длительные ремиссии [4, 5].

Случаи тотального лимфоматоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при лимфоме зоны мантии относятся к редким вариантам течения заболевания, где тактика лечения недостаточно разработана и большинство пациентов имеют неблагоприятный прогноз. При неходжкинских лимфомах вовлечение органов ЖКТ, по данным литературы, встречается в 4–20 % случаев, за исключением лимфомы зоны мантии, где частота поражения значимо выше и составляет 90 %, а в случае тотального полипоза известны отдельные описания. Данная форма сочетается с выраженной потерей веса, тошнотой и рвотой, болями в животе и анемией вследствие кровопотери. Наиболее часто встречается локализация опухоли в желудке (в 51–86 %), реже вовлекается кишечник (6–14 %). При этом перфорации и кровотечения развиваются с разной частотой при различных гистологических вариантах лимфомы [6].

Мы проанализировали 136 пациентов с неходжкинской лимфомой, наблюдавшихся в федеральном Центре сердца, крови, эндокринологии им. В.А. Алмазова в 2008–2012 гг.

Распределение по гистологическим группам указано в таблице.

Поражение ЖКТ лимфомой было выявлено у 12 из 136 пациентов, что составило 8 %. В анализируемой группе наблюдались также другие экстранодальные поражения: кожа – 3 %, центральная нервная система – 3 %, легкие – 1 %, селезенка – 12 %, молочная железа – 1,5 %, костный мозг – 62 %.

Связи между вовлечением органов ЖКТ и поражениями других экстранодальных локализаций не отмечено.

У пациентов с поражением ЖКТ были выявлены следующие гистологические варианты лимфом: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБКЛ) (5 пациентов), лимфома Беркита (1 пациент), лимфома зоны мантии (5 пациентов), фолликулярная лимфома, гр. 1 (1 пациент).

Поражение органов ЖКТ наблюдалось при следующих гистологических вариантах: ДБКЛ – в 5 случаях, при лимфоме Беркита – в 1, при лимфоме зоны мантии – в 5, при фолликулярной, гр. 1, – в 1 случае. При анализе частоты поражения ЖКТ внутри гистологических групп получены следующие данные: при ДБКЛ – 20 % пациентов имели поражение ЖКТ, при лимфоме зоны мантии – 36 %, при лимфоме Беркита – 20 %, при фолликулярной лимфоме – 8 %. Можно отметить, что поражение ЖКТ встречалось чаще при агрессивных вариантах лимфом.

Перфоративные осложнения наблюдались только среди пациентов с ДБКЛ при поражении кишечника (3 пациента), развитие их происходило в первые 7 суток с момента начала специфического лечения. Эти пациенты имели большой объем опухолевой массы, 2 из 3 были в фазе рецидива заболевания и получали цитозарсодержащий курс химиотерапии с последующим быстрым лизисом опухолевой массы. Один пациент, получавший индукционную терапию, имел в анамнезе неспецифический язвенный колит (обострение купировано приемом глюкокортикоидов). При развившейся перфорации 1 пациент был оперирован успешно (резекция тонкого кишечника с наложением анастомоза) и хирургическое вмешательство не повлияло на сроки проведения 2-го курса противорецидивной химиотерапии, второй пациент погиб в раннем послеоперационном периоде после гемиколонэктомии на фоне явлений полиорганной недостаточности, третий – в позднем послеоперационном периоде после резекции сигмовидной кишки от прогрессирования заболевания и инфекционных осложнений. Перфоративные осложнения сопровождались высоким процентом летальности. Двум пациентам с поражением желудка до начала химиотерапии была успешно выполнена резекция желудка по Бильрот-2, после чего они получили программную химиотерапию (R-CHOP), в настоящий момент живы и находятся в ремиссии.

Таким образом, факторами риска осложнений в анализируемой группе были:

  • гистологический вариант ДВКЛ;
  • локализация поражения в кишечнике;
  • большая опухолевая масса;
  • быстрый темп деструкции при проведении химиотерапии.

У большинства больных с лимфомой зоны мантии, несмотря на высокую частоту поражения органов ЖКТ, при проведении R-CHOP-подобных режимов перфоративных осложнений не развивалось. При использовании высокодозных режимов химиотерапии, например R-HyperCVAD, где нейтропенические колиты, мукозиты встречаются с большей частотой, имеется несколько больший риск перфоративных осложнений. Описание такого наблюдения приводится ниже.

Клиническое наблюдение

Пациент (мужчина) 45 лет в августе 2010 г. был госпитализирован с подозрением на желудочно-кишечное кровотечение в хирургическое отделение, где по экстренным показаниям были выполнены фиброгастро- и колоноскопии с биопсией (рис. 1, а, б). Была выявлена тотальная инфильтрация слизистых ЖКТ по типу множественного полипоза (рис 2). Гистологически, иммуногистохимически верифицирован диагноз лимфомы зоны мантии (ICD-O 9673/3), классический цитологический подтип. В гистологическом препарате наблюдался массивный нодулярный пролиферат из атипичных лимфоидных клеток. Атипичные клетки средних размеров имели ядра неправильной угловатой формы. В некоторых ядрах видна глубокая борозда. Хроматин неоднородный мелкодисперсный. При иммуногистохимическом исследовании атипичные лимфоидные клетки интенсивно экспрессировали на мембране СД20, СД5; циклин Д1 интенсивно экспрессирован в ядрах всех атипичных клеток (рис. 3).

Низкий уровень пролиферативной активности Кi-67(5–7 %) не коррелировал с агрессивным течением заболевания. При мультиспиральной компьютерной томографии (рис. 4) определено поражение подчелюстных, шейных, аксиллярных, внутригрудных, абдоминальных лимфатических узлов, селезенки. Имели место проявления опухолевой интоксикации и значимая 20 %-ная потеря веса за 2 месяца. Поражений костного мозга при гистологическом исследовании не выявлено. Стадия заболевания – IV В, MIPI = 3 (Международный прогностический индекс). Объем опухоли расценивался как большой, о чем свидетельствовал высокий уровень β2-микроглобулина (β2 = 3,89 мкг/мл, норма: 0,000–2,000), при этом уровень лактатдегидрогеназы не превышал нормальных значений. Особенностью случая явилась выраженная протеинурия, которая трактовалась как паранеопластический нефротический синдром; секреция моноклонального белка не выявлена. Первый блок 1-го курса химиотерапии в режиме R-HyperCVAD был проведен 25.10–07.11.10, пациент перенес лечение относительно удовлетворительно. Положительный эффект был достигнут в виде купирования В-симптоматики, уменьшения в размерах до нормы периферических лимфатических узлов, значимого уменьшения протеинурии. Наблюдалось развитие фебрильной нейтропении 4-й ст.; стоматита – 1-й ст.; энтеропатии, обусловленной лизисом опухоли в кишечнике. К началу 2-го блока R-HyperCVAD осложнения были купированы. Оценка степени редукции поражения ЖКТ была затруднена, т. к. эта зона недостаточно хорошо визуализируется при контрастной спиральной компьютерной томографии. Технической возможности проведения позитронно-эмиссионной компьютерной томографии в тот период не было. Эндоскопически признаки инфильтрации сохранялись. Показатели нутриционного статуса оставались неудовлетворительными. Применение метотрексата и высоких доз цитозара во втором блоке R-HyperCVAD сопровождалось развитием выраженной негематологической и гематологической токсичности: нейтропении 4-й ст., анемии 3-й ст., тромбоцитопении 4-й ст. Наиболее тяжелым осложнением было развитие мукозита 4-й степени, признаков желудочно-кишечного кровотечения, распада опухоли с появлением симптомов раздражения брюшины и сепсиса, ассоциированного с Е. Coli, Enterobacteriaceae от 02.12.10. Симптомы раздражения брюшины расценены как прикрытая перфорация. На фоне антибактериальной, антисекреторной, инфузионной терапии с добавлением парентерального питания, включением в терапию гемотрансфузий, стимуляции гемопоэза гранулоцитарным колониестимулирующим фактором осложнения удалось купировать консервативно. Хирургическая тактика не была использована по причине тотального поражения ЖКТ. Возникшее угрожающее жизни осложнение не позволило продолжить программу R-HyperCVAD в дальнейшем, в т. ч. перейти к этапу трансплантации. Полной ремиссии заболевания не наблюдалось, и к моменту завершения лечения осложнений имело место возобновление прогрессирования заболевания. В качестве следующих линий терапии пациент получал бортезомиб, терапию имидами, ингибитором bcr-сигнального пути, бендамустин, часть из препаратов в комбинации с ритуксимабом. Контролировать заболевание удалось на фоне второй и более линий терапии в течение 24 месяцев, однако без достижения полной ремиссии. Наиболее рефрактерным сайтом поражения стал ЖКТ (лимфоаденопатия, спленомегалия, паранеопластический нефротический синдром были купированы). Значимое снижение синдрома мальабсорбции и прибавка веса на 20 кг с улучшением нутриционного статуса наблюдались на фоне лечения ингибитором bcr-сигнального пути. Предположительно, что уровень альбумина коррелировал со степенью ответа на терапию при данном варианте заболевания (рис. 5). На этапе улучшения нутриционного и общесоматического статуса была сделана вторая попытка интенсификации протоколом R-BAC, что не привело к купированию прогрессирования. В настоящее время пациент получает паллиативную лучевую терапию на опухолевый очаг в позвоночнике.

Обсуждение и выводы

Риск перфорации при лимфомах с поражением ЖКТ иногда заставляет врачей отдавать предпочтение постепенной циторедукции и откладывать начало интенсивной химиотерапии. Применительно к лимфоме зоны мантии с поражением ЖКТ, где риск перфорации значительно ниже, чем при ДВКЛ, и составляет, по данным литературы, 2,1 % (при терапии по программе СНОР), даже при введении в программу лечения высоких доз цитозара (частота встречаемости некроза кишки не превышает 1 на 100 случаев), несмотря на показанный случай, представляется допустимым использование интенсивной химиотерапии в дебюте. Риск гибели от прогрессирования заболевания при отказе от интенсивной терапии (R-HyperCVAD, R-CHOP/R-DHAP и АТКМ) общепризнанно считается более высоким [4]. Возможно, компромиссным решением в данном случае будет применение альтернирующего курса R-CHOP/R-DHAP, что позволит избежать метотрексат-индуцированных мукозитов, сократить период нейтропении. Терапия таргетными и иммуномодулирующими препаратами (бортезомиб, леналидомид, ингибиторы брутоновской киназы, m-TOR ингибиторы) находится в фазе активного изучения, данные о преимуществах перед интенсивной химиотерапией пока не получены, и эта группа противоопухолевых препаратов в настоящее время может использоваться не в первой линии терапии или в клинических исследованиях.

По нашему мнению, выбирая тактику лечения при тотальном лимфоматоидном полипозе, необходимо оценить следующие факторы высокого риска перфоративных осложнений:

  • глубина инвазии, наличие зон некроза по данным гистологического исследования;
  • объем опухолевой массы, повышение лактатдегидрогеназы и β2-микроглобулина;
  • локализация в кишечнике;
  • высокая степень пролиферативной активности опухолевых клеток;
  • наличие синдрома мальабсорбции, осложненного белково-энергетической недостаточностью более 2-й степени;
  • факторы риска клостридиального колита (длительная антибактериальная терапия) и инфицированность цитомегаловирусом.

В литературе наибольшее число сообщений о перфорации встречается при использовании бевацизумаба при опухолях кишечника, при этом обращается внимание, что риск перфорации могут усиливать «сосудистые» факторы (атеросклероз, компрессия сосудов, приводящие к ишемии органов ЖКТ), а также должно настораживать наличие болевого абдоминального синдрома [12]. Использование фекального кальпротектина как маркера воспалительной активности доказано при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, а также при кишечной форме реакции трансплантат против хозяина при аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток [13]. Информативность в случае лимфоматоза кишки невысока.

В описываемом нами случае отмечено незначительное превышение нормы фекального кальпротектина без четкой связи с клиническим течением заболевания.Опыт применения интенсивной химиоиммунотерапии и трансплантации костного мозга при лимфоматоидном полипозе имеет место быть в виде единичных клинических случаев, и именно эта тактика дает наилучшие показатели выживаемости [14].


About the Autors


Alekseeva Yu.rA – PhD in Medical Sciences, Head of Department of chemotherapy of oncohaematological malignancies with BMT unit FCHBE n.a.V.A. Almazov; e-mail: alexhematology@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа