NEW REGIMEN OF FIRST-LINE CHEMOTHERAPY OF METASTATIC COLORECTAL CANCER


A.D. Darenskaya , N.V. Dobrova

FSBI "Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin" RAMS
The article presents the intermediate results of the evaluation of newly developed regimen of 1st line chemotherapy of metastatic colorectal cancer, including oxaliplati , irinotecan, and 5-fluorouracil in the weekly and extended mode ± panitumumab (Vectibix). This mode of chemotherapy has demonstrated high efficacy and low toxicity. Objective tumor response to the treatment was registered in 100 % of cases. A clinical case of the application of the three-component chemotherapy regimen for the achievement of complete tumor regression in a patient with metastatic colorectal cancer is demonstrated.

Одной из актуальных проблем современной онкологии является лечение больных колоректальным раком (КРР). Ежегодно в мире регистрируется около 1,2 млн новых случаев заболевания раком толстой кишки и 700 тыс. случаев смерти от него. В Европе показатели составляют 370 и 200 тыс. соответственно [1]. В целом в европейских странах КРР составляет 13 % в структуре всей онкологической заболеваемости. В Российской Федерации выявляется около 57 тыс. новых случаев заболевания в год, а в структуре онкологической заболеваемости КРР стабильно занимает 2–3-е места. Не более 20 % больных на момент установления диагноза имеют I–II стадии болезни. У 40 % регистрируется вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, а у каждого третьего диагностируются отдаленные метастазы. Дополнительно к этому у 40–60 % больных, которым были выполнены радикальные хирургические вмешательства, в процессе наблюдения наступает диссеминация процесса, что расширяет группу пациентов, требующих проведения лекарственной терапии [2].

Наиболее часто в 1-й линии лечения метастатического КРР (мКРР) применяется двухкомпонентный режим химиотерапии (ХТ). Однако в ряде исследований с использованием трехкомпонентной схемы, включающей оксалиплатин, иринотекан и 5-фторурацил (5-ФУ), в 1-й линии ХТ мКРР продемонстрированы более высокие частота объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) по сравнению с двухкомпонентным режимом (FOLFIRI). Так, в рандомизированном исследовании с медианой наблюдения 18,4 месяца (244 пациента с мКРР) [3, 4] 6-месячная индукционная ХТ, включившая 5-ФУ (путем непрерывной инфузии), лейковорин, иринотекан и оксалиплатин (FOLFOXIRI), продемонстрировано статистически значимое увеличение ЧОО, частоты радикальных резекций метастазов, ВБП и ОВ по сравнению с 6-месячной индукционной ХТ, включившей 5-ФУ, лейковорин и иринотекан (FOLFIRI). Режим FOLFOXIRI обеспечил достоверное увеличение медианы ВБП (9,8 против 6,8 месяца; р < 0,001) и медианы ОВ (23,4 против 16,7 месяца; р = 0,026) с 5-летней выживаемостью 15 против 8 % для пациентов, получавших FOLFIRI. ЧОО составила 60 % в группе FOLFOXIRI против 34 % в группе FOLFIRI (р < 0,0001). Частота выполнения резекций метастазов R0 была выше в группе FOLFOXIRI: 15 против 6 % (р = 0,033) среди всех 244 пациентов и 36 против 12 % (р = 0,017) среди пациентов с наличием метастазов только в печени. Частота фебрильной нейтропении (5 % в группе FOLFOXIRI против 3 % в группе FOLFIRI) и диареи 3-й и 4-й ст. (20 против 12 %) существенно не различались. Однако в группе FOLFOXIRI отмечены явления периферической нейропатии 3-й (19 %) и нейтропения 4-й ст. (50 %), не зарегистрированные в группе FOLFIRI.

Как известно, повышение эффективности нередко сопряжено с высокой токсичностью 3-й или 4-й ст., такой как нейтропения и диарея, иногда даже приводящей к гибели пациентов. Было проведено исследование II фазы [5] ранее не леченных пациентов с мКРР с целью оценки безопасности и эффективности режима, включившего 5-ФУ, фолиниевую кислоту, оксалиплатин и иринотекан (FUFOXIRI) с еженедельным введением иринотекана 70 мг/м2, оксалиплатина 50 мг/м2, фолиниевой кислоты 500 мг/м2 и 5-ФУ 2000 мг /м2 в дни 1, 8, 15 и 22 каждые 36 дней. В исследование были включены 22 пациента. Режим FUFOXIRI в целом хорошо переносился без фебрильной нейтропении или токсичности 4-й ст. Наиболее распространенными побочными эффектами 3-й ст. были диарея и нейтропения, которые наблюдались у 24 % больных. Редукции доз из-за токсичности были проведены 48 % пациентов в целом и 60 % больных, получивших не менее двух циклов FUFOXIRI. ЧОО составила 55 %, медианы ВБП и ОВ – 10 и 18 месяцев соответственно, т.е. данное исследование продемонстрировало превосходную эффективность режима FUFOXIRI для пациентов с мКРР.

В режиме FOLFOXIRI 5-ФУ может быть заменен на капецитабин – пероральный препарат группы фторпиримидинов со схожей эффективностью. За последнее время проведено много исследований, продемонстрировавших целесообразность комбинации оксалиплатина, иринотекана и капецитабина (XELOXIRI), в которых были установлены рекомендованные дозы этих препаратов. Оценка эффективности режима XELOXIRI проведена в исследовании Vasile и соавт. [6], в котором 36 пациентов с неоперабельным мКРР получали иринотекан 165 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 в день 1 + капецитабин 2000 мг/м2 в дни 1–7 каждые 2 недели. Нейтропения и диарея наблюдались у 30 % больных. Было зарегистрировано 2 полных и 22 частичных ответа, что соответствовало общей ЧОО – 67 %. При медиане наблюдения 17,7 месяца медианы ВБП и ОВ составили 10,1 и 17,9 месяца соответственно. Было показано, что замена 5-ФУ на капецитабин в комбинации с оксалиплатином и иринотеканом не снижает эффективности режима. Однако комбинация XELOXIRI ассоциируется с высокой частотой диареи и, следовательно, не должна рассматриваться как альтернатива FOLFOXIRI. Bajetta и соавт. [7] сообщили о результатах исследования I–II фаз, проведенного с целью определения безопасности и эффективности режима ХТ капецитабин + оксалиплатин + иринотекан (каждые две недели) для пациентов с мКРР, ранее не получавших лечения по поводу метастатической болезни. В ходе данного исследования 38 больных получили в среднем по 6 циклов ХТ. Все пациенты получали иринотекан в день 1, оксалиплатин 85 мг/м2 в день 2 и капецитабин 1000 мг/м2 перорально 2 раза в день, в дни 2–6 каждые 2 недели. Для иринотекана было изучено 3 уровня дозы – от 150 до 180 мг/м2. Рекомендованная доза препарата в исследовании II фазы составила 180 мг/м2. Токсичность было управляемой: ее наиболее тяжелыми проявлениями были диарея (24 %) и тошнота (16 %). Из 27 пациентов, получивших лечение в рекомендованной дозе, 17 достигли частичного регресса (общая ЧОО – 63 %). Восьми пациентам было выполнено удаление метастазов в печени. Медианы ВБП и ОВ составили 8,5 и 23,5 месяца соответственно. Хорошая переносимость и удобство использования позволили рекомендовать данный режим ХТ для уменьшения размеров метастазов КРР в печени перед выполнением радикальной операции.

Целью нашей работы была разработка режима 1-й линии лечения мКРР, который бы обладал высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Материал и методы

В исследование включены больных старше 18 лет с морфологически подтвержденным КРР, ранее не получавших ХТ по поводу метастатической болезни, наличием измеряемых проявлений болезни, ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 6 месяцев, с адекватным венозным доступом (подкожный венозный порт). Больные находились в удовлетворительном состоянии: функциональный статус пациента по шкале Восточной кооперированной онкологической группы (ECOG) – от 0 до 2 баллов. Было допустимо участие пациентов, которые в прошлом получали адъювантную или неоадъювантную ХТ по поводу КРР, а также больных, у которых прогрессирование заболевания наступило в течение > 6 месяцев после окончания адъювантной ХТ по поводу операбельного рака толстой кишки.

В исследование были включены 7 больных мКРР, находившихся на лечении в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с марта 2013 г.

по настоящее время. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Как следует из табл. 1, первичная опухоль была удалена 6 больным. Среди гистологических форм опухоли преобладала умеренно дифференцированная аденокрацинома (у 4 из 7 пациентов). Всем больным был определен K-RAS-статус опухоли («дикий» – у троих, «мутантный» – у четверых). Все пациенты имели множественные метастазы в легких (2 больных) или печени (4 больных) больших размеров (до 18,3 см). У одного больного одновременно с метастазами в печени выявлены внепеченочные проявления заболевания.

Всем больным комплексное обследование проведено до начала лечения и после каждых двух курсов ХТ. Оно включало: анализ крови на опухолевые маркеры – раково-эмбриональный антиген (РЭА) и СА 19,9; ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, забрюшинных, пахово-подвздошных, бедренных лимфоузлов; компьютерную (КТ)/магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости, забрюшинного пространств, таза с внутривенным контрастированием; рентгенографию и КТ органов грудной клетки; определение статуса гена К-RAS. Все больные получали ХТ в режиме: оксалиплатин 65 мг/м2, иринотекан 100 мг/м2 внутривенно дни 1 и 15; 5-ФУ 200 мг/м2/сут, постоянная инфузия, дни 1–14 с интервалами в 2 недели.

В целом в вышеуказанном режиме было проведено 49 курсов ХТ (в среднем 7 курсов на 1 больного). Одному пациенту к вышеуказанному режиму лечения был добавлен панитумумаб 6 мг/кг каждые 2 недели.

Оценка эффективности химиотерапии проводилась каждые 2 месяца (на основании критериев RECIST, редакция 1.1).

Оценка безопасности лечения проведена на основании зарегистрированных нежелательных явлений, которые классифицировались по степени тяжести в соответствии с критериями оценки токсических реакций, разработанными Национальным онкологическим институтом, в версии 4.0 (NCI CTCAE, версия 4.0).

Результаты

Объективный ответ опухоли на лечение (полная и частичная ремиссия) был достигнут в 100 (у всех 7 больных) % случаев. Полная ремиссия зарегистрирована у двоих пациентов. Одному из них проведено 8 курсов ХТ (8 месяцев лечения) с последующим динамическим наблюдением в течение 5 месяцев без признаков прогрессирования болезни (5 месяцев +). Второму пациенту также было проведено 8 курсов ХТ в вышеуказанном режиме + панитумумаб. Был достигнут частичный эффект: уменьшение размеров метастатического конгломерата в печени с 18,3 до 3,5 см. Это позволило выполнить правостороннюю гемигепатэктомию – установлен полный морфологический регресс опухоли. Время наблюдения после радикальной операции – 5 месяцев +.

Частичная ремиссия отмечена у 5 больных: 2 пациента получили 8 курсов ХТ, после чего в связи с прогрессированием они были переведены на 2-ю линию ХТ; 3 больных на момент публикации материала продолжают лечение (2+, 6+, 12+ курсов).

У всех 7 больных до начала лечения был отмечен повышенный уровень РЭА, значительное снижение которого наблюдалось уже после 1–2 курсов ХТ (например, с 3689,0 до 360,4 или с 81,56 до 8,39 нг/мл), что в значительной степени отражало эффективность лечения.

Все побочные эффекты, развившиеся в ходе лечения, представлены в табл. 2. Частота побочных эффектов рассчитана на число проведенных курсов ХТ (n = 49).

Наиболее частыми побочными эффектами в нашем исследовании были: тошнота (I ст. – 20, 4 %, II ст. – 16,3 %) и периферическая сенсорная нейропатия (16 %), причем частота нейропатии II ст. составила лишь 2,0 %. Диарея II и III cт. встречалась редко (4,1 и 4,1 % соответственно). Гематологической токсичности отмечено не было.

Пять пациентов получили лечение в полном объеме без редукции доз препаратов или увеличения интервалов между курсами. У одного больного дозы химиопрепаратов были редуцированы на 25 % в связи с диареей III ст. У одного пациента после 7 курсов ХТ был отменен оксалиплатин из-за явлений периферической сенсорной нейропатии II ст.

В качестве демонстрации эффективности нового режима I линии химиотерапии мКРР приводим клиническое наблюдение.

Больная Х. 65 лет

Из анамнеза: 06.10.2011 – двуствольная сигмостомия по поводу рака прямой кишки T4bN0M0 (гистологически – аденокарцинома; K-RAS – «дикий» тип), осложненного кишечной непроходимостью. На операции выявлен массивный неподвижный конгломерат, состоящий из обширной опухоли прямой и сигмовидной кишки с распространением на левую боковую стенку таза и тело матки.

С 19.10.2011 по 11.11.2011 – курс дистанционной лучевой терапии (РОД – 4 Гр Ч 3 раза в неделю, СОД – 40 Гр) с 4 сеансами дистанционной СВЧ-гипертермии. 07.02.2012 – брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки; экстирпация матки с придатками. Гистологическое исследование: в прямой кишке разрастание муцинозной аденокарциномы. Опухоль прорастает мышечный слой, врастает в параректальную клетчатку и миометрий. Лечебный патоморфоз II степени. Сосудистой инвазии не обнаружено. В краях резекции препарата и во влагалище – без элементов опухолевого роста. В двух лимфатических узлах – без метастазов. Далее – динамическое наблюдение до февраля 2013 г. (в течение года). При очередном контрольном обследовании (02.2013): прогрессирование заболевания – множественные метастазы в обоих легких. До начала химиотерапии: РЭА – 66,17 нг/мл (n < 2,5 нг/мл), опухолевый маркер СА 19,9 – 74,53 ЕД/мл (n < 35,0 ЕД/мл). По данным КТ органов грудной клетки от 04.03.2013: в S2 верхней доли справа – очаг размером 1,0 см, в субплевральном отделе S6 нижней доли справа – очаг размером 2,5 × 2,2 см на фоне перифокальных изменений легочной ткани в виде мелких перибронхиальных очагов, в S10 нижней доли справа по ходу бронхо-сосудистого пучка – очаг размером 2,3 × 2,0 см, в S9–S10 нижней доли левого легкого по ходу бронхо-сосудистого пучка – очаг размером 3,4 × 2,6 см, в парамедиастинальном отделе S10 нижней доли слева – очаг размером 1,4 см.

С апреля по декабрь 2013 г. в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН проведено 8 курсов ХТ (8 месяцев лечения) в режиме: иринотекан 100 мг/м2 – 160 мг внутривенно капельно, дни 1 и 15, 2 недели – перерыв; оксалиплатин 65 мг/м2 – 100 мг внутривенно капельно, дни 1 и 15, 2 недели – перерыв; инфузия 5-ФУ 200 мг/м2/сут – 350 мг/сут внутривенно непрерывно с использованием помпы со скоростью 2 мл/ч, дни 1–14, 2 недели – перерыв. После проведения 7 курсов ХТ в вышеуказанном режиме были отмечены явления периферической сенсорной нейропатии II ст., в связи с чем 8-й курс проведен без оксалиплатина. Другой клинически значимой токсичности не отмечено.

Контрольное обследование проводили после каждых двух курсов лечения. Метастазы в легких перестали определяться после проведения 4 курсов ХТ (КТ от 12.09.2013). Отмечалась нормализация опухолевого маркера СА 19,9 (26,23 ЕД/мл от 27.08.2013) и значительное снижение уровня РЭА – до 3,79 нг/мл. При контрольном обследовании после 8 курсов химиотерапии (КТ от 13.01.2014): патологических изменений в грудной полости не обнаружено (см. рисунок). Опухолевые маркеры от 09.01.2014: РЭА – 3,91 нг/мл, СА 19,9 – 27,90 ЕД/мл.

Пациентка находится под динамическим наблюдением в течение 5 месяцев с момента окончания лечения (с 19.12.2013) без признаков болезни. Достигнутый эффект – полная ремиссия множественных метастазов в легких.

Таким образом, разработанный режим I линии лечения мКРР продемонстрировал высокую эффективность и безопасность при значительных размерах множественных метастазов в легких.

Заключение

Новый режим 1-й линии ХТ мКРР, включивший комбинацию оксалиплатина, иринотекана и 5-ФУ в еженедельном и продленном режиме ± панитумумаб, продемонстрировал высокую эффективность и низкую токсичность. Объективный ответ опухоли на лечение (полная ремиссия +

частичная ремиссия) зарегистрирован в 100 % случаев. Данный режим ХТ может быть рекомендован при наличии неблагоприятных прогностических факторов, изначально нерезектабельных метастатических очагах, значительных размерах множественных метастазов в печени и легких.


About the Autors


A.D.Darenskaya - postgraduate student at the Department of chemotherapy and combined treatment of malignant tumors FSBI "Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin" RAMS; e-mail: darenskaya@bk.ru
N.V. Dobrova - PhD in Medical Sciences, Senior Scientist at the Department of chemotherapy and combined treatment of malignant tumors FSBI "Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin" RAMS; e-mail: dobrova2008@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа