CORRECTION OF EXOCRINE PANCREATIC INSUFFICIENCY IN CHRONIC BILIARY PANCREATITIS


D.I. Trukhan, L.V.Tarasova

Chronic pancreatitis (CP) is one of the most urgent and investigated problems in gastroenterology. Despite the variety of the spectrum of etiologic, pathogenetic and provoking factors for CP, one of the leading causes of disease pathology is pathology of biliary tract. A key element in treatment of CP is the correction of exocrine pancreatic insufficiency; furthermore, characteristic feature of biliary pancreatitis that distinguishes it from other forms of pancreatitis, is a combination of exocrine pancreatic insufficiency with chronic biliary insufficiency. The use of modern mini-microspheric multienzyme preparations (Creon ®) in combination with ursodeoxycholic acid significantly improves the clinical efficacy of replacement therapy.

Болезни поджелудочной железы (ПЖ), прежде всего хронический панкреатит (ХП), остаются одной из наиболее актуальных и изучаемых проблем в гастроэнтерологии, что объясняется высокой распространенностью заболевания, сохраняющимися трудностями диагностики и зачастую неудовлетворительным эффектом от проводимых лечебных мероприятий.

Трудности в диагностике обусловлены прежде всего забрюшинным расположением ПЖ, что затрудняет ее визуализацию и снижает информативность основных используемых в современной медицине методов инструментальной диагностики заболеваний органов брюшной полости. Определенные сложности диагностики также вызваны тем, что клинические симптомы, свойственные ХП, не являются патогномоничными и часто встречаются при других заболеваниях органов брюшной полости (холецистите, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и др.), а известные методы лабораторноинструментальной оценки экскреторной и инкреторной функций ПЖ не позволяют верифицировать функциональную патологию органа – панкреатопатию.

На сегодняшний день термином “хронический панкреатит” принято обозначать группу хронических
заболеваний ПЖ преимущественно воспалительной природы, характеризующихся необратимыми фазовопрогрессирующими дегенеративными, деструктивными изменениями в структуре органа, которые являются причиной рецидивирующего болевого синдрома и/или постоянного снижения экзокринной и эндокринной функций ПЖ. Прогрессирование заболевания постепенно приводит к атрофии паренхимы ПЖ и ее замещению соединительной тканью. Одновременно наблюдаются изменения и в протоковой системе органа с образованием кист и конкрементов. Сформировавшиеся
изменения остаются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов
[1–3].

Единая классификация ХП в настоящее время отсутствует. Длительное время наиболее популярной среди клиницистов была МарсельскоРимская классификация панкреатитов. Расширение диагностических возможностей современной медицины и сохраняющийся интерес к проблеме ХП обусловили появление в последние десятилетия новых классификаций ХП: В.Т. Ивашкина и соавт. [4], TIGAR-O [5], M-ANNHEIM [6], M. Buchler и соавт. [7]. Вместе с тем на сегодняшний день ни одна классификация не охватывает весь известный спектр этиологических, патогенетических и провоцирующих (триггеров) факторов развития ХП.

С другой стороны, в основе патогенеза ХП вне зависимости от причин лежит преждевременная активация собственных ферментов, что приводит к аутолизу (“самоперевариванию”) ПЖ. Главный фактор – превращение трипсиногена в трипсин непосредственно в протоках и в ткани ПЖ ( внорме это происходит в 12-перстной кишке), который является чрезвычайно агрессивным фактором, повреждающим ПЖ, в результате развивается воспалительная реакция. Основными причинами развития ХП по-прежнему остаются алкоголь и заболевания билиарной системы. Механизмы, лежащие в основе преждевременной активации ферментов, различаются в зависимости от основного этиологического фактора.

К пусковым механизмам развития панкреатита при патологии билиарного тракта относится развитие билиарно-панкреатического рефлюкса, обусловленного изменением градиента давления в протоковой системе. В норме давление в главном панкреатическом протоке выше, чем в общем желчном протоке, что является препятствием для заброса желчи в панкреатический проток. Повышение давления в протоковой системе желчевыводящих путей по сравнению с главным панкреатическим протоком может быть обусловлено как органической патологией, так и функциональными нарушениями. Органическая патология билиарного тракта может быть приобретенной (мелкие конкременты, сгустки замазкообразной желчи, сужения в конечном отделе общего желчного протока, стенозирующий папиллит) или врожденной (высокое панкреато-билиарное соустье, аномалии слияния общего желчного и панкреатического протоков). Функциональные нарушения, как правило, обусловлены дисфункциями билиарного тракта (нарушения синхронности в работе желчного пузыря и сфинктерного аппарата дистальных отделов желчевыводящих путей и главного панкреатического протока, повышение тонуса сфинктера Одди).

Даже при небольшой билиарной гипертензии сфинктер главного панкреатического протока не способен защищать протоковую систему ПЖ от патологического билиарно-панкреатического рефлюкса [8].
Проникновение желчи в главный и мелкие панкреатические протоки приводит к внутрипротоковой активации ферментов ПЖ и последующему повреждению ее паренхимы детергентными компонентами желчи и активированными энзимами.

Ведущей причиной формирования билиарного панкреатита (БП) является желчекаменная болезнь (ЖКБ). Частота выявления панкреатита у больных ЖКБ, по разным оценкам, может составлять 25–90 % и более. В последние годы все бóльшее значение в развитии БП придают билиарному сладжу (БС). Вследствие нарушения стабильности физико-химического состояния желчи происходит преципитация ее основных компонентов и формирование БС в желчном пузыре. В последующем постоянный пассаж
БС по желчевыводящим путям приводит к повреждению слизистой оболочки микролитами, главным образом в области сфинктера Одди. В конечном итоге развивается вторичная дисфункция сфинктера Одди и формируется стенозирующий папиллит.

Частота выявления БС у пациентов с идиопатическим панкреатитом составляет 30–75 %. При исследовании желчи в течение первых суток от начала панкреатической атаки частота обнаружения БС достигает 80 % [8, 9].

К забросу в главный панкреатический проток дуоденального содержимого могут приводить атония большого дуоденального сосочка после прохождения конкремента, особенно на фоне повышения внутрипросветного давления в 12-перстной кишке (дуоденостаз и нарушение эвакуации при язвенной болезни, функциональной неязвенной диспепсии, дуоденитах, артериомезентериальной непроходи-
мости и т. д.), несостоятельность сфинктера после папиллосфинктеротомии, парафатеральные дивертикулы [10, 11]. Указанные выше механизмы участвуют и в развитии БП у пациентов с описторхозом. Описторхоз – природноочаговый антропозооноз, вызываемый трематодой Opisthorchis felineus (сибирской двуусткой), который характеризуется вовлечением в паразитарный процесс наряду с органами обитания паразитов (внутрипеченочными желчными протоками и панкреатическими протоками, желчным пузырем) важнейших функциональных систем организма с латентным или клинически манифестным течением в острой и хронической стадиях с различными вариантами их проявлений [12, 13]. Наиболее крупным эндемическим очагом описторхоза является Обь-Иртышский бассейн (в настоящее время охватывает более 10 краев и областей России и Казахстана), а мировым центром этой инвазии – Тобольск. Эндемические очаги описторхоза находятся в бассейне Волги и
Камы (Казань, Чебоксары), на Южном Урале, Украине и в Прибалтике, в бассейнах Днепра, Джетра и Северной Двины (Даугавы).

В настоящее время описторхоз из региональной проблемы становится актуальной и для специалистов других регионов страны вследствие усиления миграционных процессов в современном обществе.
В связи с этим целесообразно отметить следующий диагностический стандарт описторхоза:
• наличие характерного анамнеза с указанием на употребление в пищу речной рыбы семейства карповых из эндемического очага, не подвергнутой достаточной кулинарной обработке;
• наличие локальных синдромов (холангиохолецистита, холангита, холецистита, гепатопанкреатита,
панкреатита) и болевого синдрома различной степени выраженности в правом подреберье вследствие преимущественного вовлечения в паразитарный процесс отдельных структур билиарного тракта и ПЖ;
• наличие в общем анализе крови лейкоцитоза, преимущественно за счет увеличения числа эозинофилов;
• наличие в дуоденальном содержимом Opisthorchis felineus и их яиц;
• наличие в кале яиц Opisthorchis felineus;
• положительный иммуноферментный анализ описторхоз.

В развитии БП при описторхозе принимает участие и непосредственно сам Opisthorchis felineus, поскольку желчный пузырь, внутрипеченочные желчные протоки и протоки поджелудочной железы относятся к местам постоянного обитания гельминта в организме.

Вероятно участие в развитии БП наследственных факторов. Известно, что риск образования желчных камней в 2–4 раза выше у лиц, родственники которых страдают ЖКБ. У больных острым и хроническим панкреатитом, развившимся на фоне ЖКБ, отмечено достоверное повышение частоты выявления антигена HLA В35 и снижение частоты антигенов HLA В 27 и Сw3 [14, 15].

При определении ХП как “группы заболеваний” одним из консолидирующих фрагментов является “сни-
жение экзокринной функции ПЖ”. Соответственно, коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ является ключевым звеном в комплексном лечении ХП. До настоящего времени коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ при ХП остается сложной задачей, что объясняется многофакторностью ее патогенеза и сложностью выбора оптимальной тактики лечения. По мере увеличения длительности заболевания у пациентов с ХП секреция ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина. Наряду с первичной панкреатической недостаточностью, развивающийся вследствие уменьшения
массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, большое значение имеет и вторичная панкреатическая недостаточность, когда ферменты не активируются либо инактивируются в кишечнике. Вторичная панкреатическая недостаточность у больных ХП может развиваться на фоне как сохранной экзокринной функции ПЖ, так и первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно ее усугубляя.

Основные требования к заместительной ферментной терапии (ЗФТ) при внешнесекреторной недостаточности ПЖ можно сформулировать следующим образом:
- активное вещество (панкреатин) должно достигать места приложения (12-перстной кишки), не подвергаясь разрушению в желудке, и проявлять свою активность только в кишечнике;
- действие препарата должно развиваться с началом поступления пищи в 12-перстную кишку [16].

В связи с этим идеальный ферментный препарат должен соответствовать ряду требований. В первую
очередь ферментный препарат должен иметь оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции, при этом особое внимание обращается на высокую активность липазы, наличие оптимального для активации липазы соотношения липаза/колипаза; умеренную активность протеаз, достаточную для разрушения рилизинг-пептидов холецистокинина и секретина, но индифферентную для липазы. Во-вторых, ферментный препарат должен быть кислотоустойчивым в отношении желудочного сока, быстро и полно высвобождать ферменты в 12-перстной кишке, оказывая оптимальное действие в интервале рН 4–7, что обеспечивается наличием кислотоустойчивой оболочки, которая быстро разрушается при повышении рН в 12-перстной кишке. В-третьих, не оказывать побочных эффектов, равномерно и быстро перемешиваться с пищей и одновременно с пищей поступать через привратник в 12-перстную кишку, что достигается заключением ферментов
в микросферы, обеспечивающим равномерное перемешивание препарата с химусом.

Наиболее полно всем современным требованиям соответствует препарат Креон® – высокоактивный
полиферментный препарат в виде мини-микросфер, покрытых кислотозащитной (энтеросолюбильной)
оболочкой.

Преимущество препарата Креон® перед другими ферментными препаратами заключается в его высокой ферментативной активности, что особенно важно при БП, течение которого часто сопровождается дефицитом желчных кислот, принимающих непосредственное участие в активации
ферментов ПЖ. Ферментный состав препарата Креон® оптимально сбалансирован для замещения экзокринной недостаточности ПЖ и характеризуется оптимальными соотношениями ферментов липаза/колипаза и липаза/амилаза/протеаза, высокой активностью карбоксилэстерлипазы и фосфолипазы А2.

Большое значение при ЗФТ имеет липазная активность ферментного препарата. При билиарном панкреатите продукция и секреция липазы нарушаются раньше, чем у амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении
содержимого 12-перстной кишки из-за снижения продукции бикарбонатов поджелудочной железой; при снижении рН в 12-перстной кишке происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира [16].

Активность ферментных препаратов принято оценивать в единицах Международной фармацевтической федерации – FIP (Federation International Pharmaceutical Unit) или Европейской фармакопеи – Pharmacopeia of Europe (Ph. Eur.). Указанные единицы идентичны и обозначаются соответствующими латинскими аббревиатурами или Ед. Евр. Ф. в русской транслитерации.

Форма выпуска препарата: капсулы – по 10, 25 и 40 тыс. ЕД, которые содержат 10, 25 и 40 тыс. ЕД липазы соответственно, что позволяет индивидуально подбирать дозу препарата в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Креон® –первый ферментный препарат ПЖ,
одобренный FDA (Food and Drug Administration, США) к применению в соответствии с новыми требованиями к ферментным препаратам.

Благодаря особой лекарственной форме Креон® создает наиболее оптимальные условия для полостно-
го пищеварения. По данным многочисленных международных и российских исследований, двухоболочечный препарат Креон® обладает свойством осуществлять пассаж вместе с пищей, поскольку капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и содержащие мини-микросферы, быстро растворяются в желудке, высвобождая сотни мини-микросфер (диаметром 0,8–1,2 мм), которые более равномерно распределяют ферменты после их высвобождения внутри кишечного содержимого. Когда минимикросферы достигают тонкой кишки, кишечнорастворимая оболочка разрушается (при pH > 5,5), происходит высвобождение ферментов с липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, обеспечивающих расщепление жиров, белков и крахмала. Полученные в результате расщепления вещества затем абсорбируются напрямую или подвергаются дальнейшему гидролизу кишечными ферментами.

Адекватно подобранные дозы препарата Креон® способствуют полноценному полостному пищеварению, сопровождающемуся уменьшением давления в 12-перстной кишке, что приводит к улучшению оттока желчи и панкреатического секрета, уменьшению болей по типу обратной
связи. Антиболевой эффект препарата Креон® связан с высоким содержанием протеаз (трипсина) в составе ферментного препарата. Протеазы, входящие в состав препарата Креон®, разрушают рилизинг-пептиды (холецистокинин и секретин), которые высвобождаются в начальных отделах 12-перстной кишки и стимулируют панкреатическую секрецию, что приводит к уменьшению панкреатическойсекреции и созданию функционально го покоя ПЖ.

В Российской Федерации препарат Креон® начал применяться в 1997 г. и зарекомендовал себя как оптимальный ферментный препарат, по эффективности превосходящий другие формы панкреатина. Многочисленные наблюдения демонстрируют разнообразные клинические эффекты препарата Креон®, что позволяет считать его “золотым” стандартом при лечении больных БП.

Основные показания [17] к проведению заместительной полиферментной терапии при БП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ:
- стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки;
- прогрессирующая трофологическая недостаточность;
- стойкий диарейный синдром и другие диспепсические симптомы, связанные с нарушением полостного
пищеварения и всасывания.

При подборе дозы ферментного препарата можно ориентироваться на активность фекальной эластазы 1, снижение уровня которой свидетельствует о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Эластазный тест весьма доступен и является самым информативным из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

В соответствии с рекомендациями Научного общества гастроэнтерологов России [18] при хроническом
БП, течение которого сопровождается внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, рекомендуется:
• при нормальной экзокринной функции ПЖ (эластаза 1 – более 200 мкг/г) по 1 капсуле препарата
Креон® 10 тыс. 5 раз в сутки;
• при умеренно выраженной экзокринной недостаточности (эластаза 1 – 100–199 мкг/г) по 2 капсулы препарата Креон® 10 тыс. 5 раз в сутки;
• при выраженной экзокринной недостаточности (эластаза 1 – менее 100 мкг/г) по 1 капсуле препарата Креон® 25 тыс. 6 раз в сутки.
Общий курс лечения – 6 месяцев и более. Применение таблетированных препаратов и тем более ферментных средств, содержащих желчные кислоты, для проведения ЗФТ не показано.

Следует помнить, что не только ХП, но и практически любая патология печени и билиарной системы
может сопровождаться нарушением процессов пищеварения, проявляющихся нарушением переваривания и всасывания нутриентов, в первую очередь нейтрального жира. В основе этих процессов при патологии билиарной системы лежит асинхронное и недостаточное для процессов пищеварения поступление желчи в 12-перстную кишку, обусловленное нарушениями как желчеобразования, так и желчеотделения. Поэтому характерные особенности БП, отличающие его от
других форм панкреатита, включают сочетание экзокринной недостаточности ПЖ с хронической билиарной недостаточностью, что отражается на качестве пищеварительного процесса. В связи с этим следует подчеркнуть целесообразность назначения препаратов урсодезоксихолевой кислоты
(УДХК) больным БП. Для пероральной литолитической терапии камней в желчном пузыре используются
препараты УДХК из расчета 15 мг/кг массы тела.

Суточную дозу принимают вечером перед сном, реже доза может быть разделена на 2 приема: 1/3 дозы днем и 2/3 – вечером перед сном. Лечение проводится под контролем ультразвукового исследования каждые 3 месяца. Для ЗФТ (улучшение реологических свойств желчи) препараты УДХК
используются из расчета 5–7 мг/кг массы тела по 1 капсуле 250 мг 2–3 раза в сутки во время еды. Курсы – 1–3 месяця по показаниям (ЖКБ, БС, постхолецистэктомический синдром и др.).

В заключение целесообразно отметить, что лечение внешнесекреторной недостаточности у больных БП должно носить комплексный характер и включать помимо ЗФТ экзокринной недостаточности ПЖ диетические рекомендации, этиотропную терапию, симптоматические средства. Применение современных минимикросферических полиферментных препаратов (Креон®) существенно повышает клиническую эффективность ЗФТ.


Similar Articles


Бионика Медиа