Болезни поджелудочной железы (ПЖ), прежде всего хронический панкреатит (ХП), остаются одной из наиболее актуальных и изучаемых проблем в гастроэнтерологии, что объясняется высокой распространенностью заболевания, сохраняющимися трудностями диагностики и зачастую неудовлетворительным эффектом от проводимых лечебных мероприятий.

Трудности в диагностике обусловлены прежде всего забрюшинным расположением ПЖ, что затрудняет ее визуализацию и снижает информативность основных используемых в современной медицине методов инструментальной диагностики заболеваний органов брюшной полости. Определенные сложности диагностики также вызваны тем, что клинические симптомы, свойственные ХП, не являются патогномоничными и часто встречаются при других заболеваниях органов брюшной полости (холецистите, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и др.), а известные методы лабораторноинструментальной оценки экскреторной и инкреторной функций ПЖ не позволяют верифицировать функциональную патологию органа – панкреатопатию.

На сегодняшний день термином “хронический панкреатит” принято обозначать группу хронических
заболеваний ПЖ преимущественно воспалительной природы, характеризующихся необратимыми фазовопрогрессирующими дегенеративными, деструктивными изменениями в структуре органа, которые являются причиной рецидивирующего болевого синдрома и/или постоянного снижения экзокринной и эндокринной функций ПЖ. Прогрессирование заболевания постепенно приводит к атрофии паренхимы ПЖ и ее замещению соединительной тканью. Одновременно наблюдаются изменения и в протоковой системе органа с образованием кист и конкрементов. Сформировавшиеся
изменения остаются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов
[1–3].

Единая классификация ХП в настоящее время отсутствует. Длительное время наиболее популярной среди клиницистов была МарсельскоРимская классификация панкреатитов. Расширение диагностических возможностей современной медицины и сохраняющийся интерес к проблеме ХП обусловили появление в последние десятилетия новых классификаций ХП: В.Т. Ивашкина и соавт. [4], TIGAR-O [5], M-ANNHEIM [6], M. Buchler и соавт. [7]. Вместе с тем на сегодняшний день ни одна классификация не охватывает весь известный спектр этиологических, патогенетических и провоцирующих (триггеров) факторов развития ХП.

С другой стороны, в основе патогенеза ХП вне зависимости от причин лежит преждевременная активация собственных ферментов, что приводит к аутолизу (“самоперевариванию”) ПЖ. Главный фактор – превращение трипсиногена в трипсин непосредственно в протоках и в ткани ПЖ ( внорме это происходит в 12-перстной кишке), который является чрезвычайно агрессивным фактором, повреждающим ПЖ, в результате развивается воспалительная реакция. Основными причинами развития ХП по-прежнему остаются алкоголь и заболевания билиарной системы. Механизмы, лежащие в основе преждевременной активации ферментов, различаются в зависимости от основного этиологического фактора.

К пусковым механизмам развития панкреатита при патологии билиарного тракта относится развитие билиарно-панкреатического рефлюкса, обусловленного изменением градиента давления в протоковой системе. В норме давление в главном панкреатическом протоке выше, чем в общем желчном протоке, что является препятствием для заброса желчи в панкреатический проток. Повышение давления в протоковой системе желчевыводящих путей по сравнению с главным панкреатическим протоком может быть обусловлено как органической патологией, так и функциональными нарушениями. Органическая патология билиарного тракта может быть приобретенной (мелкие конкременты, сгустки замазкообразной желчи, сужения в конечном отделе общего желчного протока, стенозирующий папиллит) или врожденной (высокое панкреато-билиарное соустье, аномалии слияния общего желчного и панкреатического протоков). Функциональные нарушения, как правило, обусловлены дисфункциями билиарного тракта (нарушения синхронности в работе желчного пузыря и сфинктерного аппарата дистальных отделов желчевыводящих путей и главного панкреатического протока, повышение тонуса сфинктера Одди).

Даже при небольшой билиарной гипертензии сфинктер главного панкреатического протока не способен защищать протоковую систему ПЖ от патологического билиарно-панкреатического рефлюкса [8].
Проникновение желчи в главный и мелкие панкреатические протоки приводит к внутрипротоковой активации ферментов ПЖ и последующему повреждению ее паренхимы детергентными компонентами желчи и активированными энзимами.

Ведущей причиной формирования билиарного панкреатита (БП) является желчекаменная болезнь (ЖКБ). Частота выявления панкреатита у больных ЖКБ, по разным оценкам, может составлять 25–90 % и более. В последние годы все бóльшее значение в развитии БП придают билиарному сладжу (БС). Вследствие нарушения стабильности физико-химического состояния желчи происходит преципитация ее основных компонентов и формирование БС в желчном пузыре. В последующем постоянный пассаж
БС по желчевыводящим путям приводит к повреждению слизистой оболочки микролитами, главным образом в области сфинктера Одди. В конечном итоге развивается вторичная дисфункция сфинктера Одди и формируется стенозирующий папиллит.

Частота выявления БС у пациентов с идиопатическим панкреатитом составляет 30–75 %. При исследовании желчи в течение первых суток от начала панкреатической атаки частота обнаружения БС достигает 80 % [8, 9].

К забросу в главный панкреатический проток дуоденального содержимого могут приводить атония большого дуоденального сосочка после прохождения конкремента, особенно на фоне повышения внутрипросветного давления в 12-перстной кишке (дуоденостаз и нарушение эвакуации при язвенной болезни, функциональной неязвенной диспепсии, дуоденитах, артериомезентериальной непроходи-
мости и т. д.), несостоятельность сфинктера после папиллосфинктеротомии, парафатеральные дивертикулы [10, 11]. Указанные выше механизмы участвуют и в развитии БП у пациентов с описторхозом. Описторхоз – природноочаговый антропозооноз, вызываемый трематодой Opisthorchis felineus (сибирской двуусткой), который характеризуется вовлечением в паразитарный процесс наряду с органами обитания паразитов (внутрипеченочными желчными протоками и панкреатическими протоками, желчным пузырем) важнейших функциональных систем организма с латентным или клинически манифестным течением в острой и хронической стадиях с различными вариантами их проявлений [12, 13]. Наиболее крупным эндемическим очагом описторхоза является Обь-Иртышский бассейн (в настоящее время охватывает более 10 краев и областей России и Казахстана), а мировым центром этой инвазии – Тобольск. Эндемические очаги описторхоза находятся в бассейне Волги и
Камы (Казань, Чебоксары), на Южном Урале, Украине и в Прибалтике, в бассейнах Днепра, Джетра и Северной Двины (Даугавы).

В настоящее время описторхоз из региональной проблемы становится актуальной и для специалистов других регионов страны вследствие усиления миграционных процессов в современном обществе.
В связи с этим целесообразно отметить следующий диагностический стандарт описторхоза:
• наличие характерного анамнеза с указанием на употребление в пищу речной рыбы семейства карповых из эндемического очага, не подвергнутой достаточной кулинарной обработке;
• наличие локальных синдромов (холангиохолецистита, холангита, холецистита, гепатопанкреатита,
панкреатита) и болевого синдрома различной степени выраженности в правом подреберье вследствие преимущественного вовлечения в паразитарный процесс отдельных структур билиарного тракта и ПЖ;
• наличие в общем анализе крови лейкоцитоза, преимущественно за счет увеличения числа эозинофилов;
• наличие в дуоденальном содержимом Opisthorchis felineus и их яиц;
• наличие в кале яиц Opisthorchis felineus;
• положительный иммуноферментный анализ описторхоз.

В развитии БП при описторхозе принимает участие и непосредственно сам Opisthorchis felineus, поскольку желчный пузырь, внутрипеченочные желчные протоки и протоки поджелудочной железы относятся к местам постоянного обитания гельминта в организме.

Вероятно участие в развитии БП наследственных факторов. Известно, что риск образования желчных камней в 2–4 раза выше у лиц, родственники которых страдают ЖКБ. У больных острым и хроническим панкреатитом, развившимся на фоне ЖКБ, отмечено достоверное повышение частоты выявления антигена HLA В35 и снижение частоты антигенов HLA В 27 и Сw3 [14, 15].

При определении ХП как “группы заболеваний” одним из консолидирующих фрагментов является “сни-
жение экзокринной функции ПЖ”. Соответственно, коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ является ключевым звеном в комплексном лечении ХП. До настоящего времени коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ при ХП остается сложной задачей, что объясняется многофакторностью ее патогенеза и сложностью выбора оптимальной тактики лечения. По мере увеличения длительности заболевания у пациентов с ХП секреция ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина. Наряду с первичной панкреатической недостаточностью, развивающийся вследствие уменьшения
массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, большое значение имеет и вторичная панкреатическая недостаточность, когда ферменты не активируются либо инактивируются в кишечнике. Вторичная панкреатическая недостаточность у больных ХП может развиваться на фоне как сохранной экзокринной функции ПЖ, так и первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно ее усугубляя.

Основные требования к заместительной ферментной терапии (ЗФТ) при внешнесекреторной недостаточности ПЖ можно сформулировать следующим образом:
- активное вещество (панкреатин) должно достигать места приложения (12-перстной кишки), не подвергаясь разрушению в желудке, и проявлять свою активность только в кишечнике;
- действие препарата должно развиваться с началом поступления пищи в 12-перстную кишку [16].

В связи с этим идеальный ферментный препарат должен соответствовать ряду требований. В первую
очередь ферментный препарат должен иметь оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции, при этом особое внимание обращается на высокую активность липазы, наличие оптимального для активации липазы соотношения липаза/колипаза; умеренную активность протеаз, достаточную для разрушения рилизинг-пептидов холецистокинина и секретина, но индифферентную для липазы. Во-вторых, ферментный препарат должен быть кислотоустойчивым в отношении желудочного сока, быстро и полно высвобождать ферменты в 12-перстной кишке, оказывая оптимальное действие в интервале рН 4–7, что обеспечивается наличием кислотоустойчивой оболочки, которая быстро разрушается при повышении рН в 12-перстной кишке. В-третьих, не оказывать побочных эффектов, равномерно и быстро перемешиваться с пищей и одновременно с пищей поступать через привратник в 12-перстную кишку, что достигается заключением ферментов
в микросферы, обеспечивающим равномерное перемешивание препарата с химусом.

Наиболее полно всем современным требованиям соответствует препарат Креон® – высокоактивный
полиферментный препарат в виде мини-микросфер, покрытых кислотозащитной (энтеросолюбильной)
оболочкой.

Преимущество препарата Креон® перед другими ферментными препаратами заключается в его высокой ферментативной активности, что особенно важно при БП, течение которого часто сопровождается дефицитом желчных кислот, принимающих непосредственное участие в активации
ферментов ПЖ. Ферментный состав препарата Креон® оптимально сбалансирован для замещения экзокринной недостаточности ПЖ и характеризуется оптимальными соотношениями ферментов липаза/колипаза и липаза/амилаза/протеаза, высокой активностью карбоксилэстерлипазы и фосфолипазы А2.

Большое значение при ЗФТ имеет липазная активность ферментного препарата. При билиарном панкреатите продукция и секреция липазы нарушаются раньше, чем у амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении
содержимого 12-перстной кишки из-за снижения продукции бикарбонатов поджелудочной железой; при снижении рН в 12-перстной кишке происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира [16].

Активность ферментных препаратов принято оценивать в единицах Международной фармацевтической федерации – FIP (Federation International Pharmaceutical Unit) или Европейской фармакопеи – Pharmacopeia of Europe (Ph. Eur.). Указанные единицы идентичны и обозначаются соответствующими латинскими аббревиатурами или Ед. Евр. Ф. в русской транслитерации.

Форма выпуска препарата: капсулы – по 10, 25 и 40 тыс. ЕД, которые содержат 10, 25 и 40 тыс. ЕД липазы соответственно, что позволяет индивидуально подбирать дозу препарата в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Креон® –первый ферментный препарат ПЖ,
одобренный FDA (Food and Drug Administration, США) к применению в соответствии с новыми требованиями к ферментным препаратам.

Благодаря особой лекарственной форме Креон® создает наиболее оптимальные условия для полостно-
го пищеварения. По данным многочисленных международных и российских исследований, двухоболочечный препарат Креон® обладает свойством осуществлять пассаж вместе с пищей, поскольку капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и содержащие мини-микросферы, быстро растворяются в желудке, высвобождая сотни мини-микросфер (диаметром 0,8–1,2 мм), которые более равномерно распределяют ферменты после их высвобождения внутри кишечного содержимого. Когда минимикросферы достигают тонкой кишки, кишечнорастворимая оболочка разрушается (при pH > 5,5), происходит высвобождение ферментов с липолитической, протеолитической и амилолитической активностью, обеспечивающих расщепление жиров, белков и крахмала. Полученные в результате расщепления вещества затем абсорбируются напрямую или подвергаются дальнейшему гидролизу кишечными ферментами.

Адекватно подобранные дозы препарата Креон® способствуют полноценному полостному пищеварению, сопровождающемуся уменьшением давления в 12-перстной кишке, что приводит к улучшению оттока желчи и панкреатического секрета, уменьшению болей по типу обратной
связи. Антиболевой эффект препарата Креон® связан с высоким содержанием протеаз (трипсина) в составе ферментного препарата. Протеазы, входящие в состав препарата Креон®, разрушают рилизинг-пептиды (холецистокинин и секретин), которые высвобождаются в начальных отделах 12-перстной кишки и стимулируют панкреатическую секрецию, что приводит к уменьшению панкреатическойсекреции и созданию функционально го покоя ПЖ.

В Российской Федерации препарат Креон® начал применяться в 1997 г. и зарекомендовал себя как оптимальный ферментный препарат, по эффективности превосходящий другие формы панкреатина. Многочисленные наблюдения демонстрируют разнообразные клинические эффекты препарата Креон®, что позволяет считать его “золотым” стандартом при лечении больных БП.

Основные показания [17] к проведению заместительной полиферментной терапии при БП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ:
- стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки;
- прогрессирующая трофологическая недостаточность;
- стойкий диарейный синдром и другие диспепсические симптомы, связанные с нарушением полостного
пищеварения и всасывания.

При подборе дозы ферментного препарата можно ориентироваться на активность фекальной эластазы 1, снижение уровня которой свидетельствует о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Эластазный тест весьма доступен и является самым информативным из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

В соответствии с рекомендациями Научного общества гастроэнтерологов России [18] при хроническом
БП, течение которого сопровождается внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, рекомендуется:
• при нормальной экзокринной функции ПЖ (эластаза 1 – более 200 мкг/г) по 1 капсуле препарата
Креон® 10 тыс. 5 раз в сутки;
• при умеренно выраженной экзокринной недостаточности (эластаза 1 – 100–199 мкг/г) по 2 капсулы препарата Креон® 10 тыс. 5 раз в сутки;
• при выраженной экзокринной недостаточности (эластаза 1 – менее 100 мкг/г) по 1 капсуле препарата Креон® 25 тыс. 6 раз в сутки.
Общий курс лечения – 6 месяцев и более. Применение таблетированных препаратов и тем более ферментных средств, содержащих желчные кислоты, для проведения ЗФТ не показано.

Следует помнить, что не только ХП, но и практически любая патология печени и билиарной системы
может сопровождаться нарушением процессов пищеварения, проявляющихся нарушением переваривания и всасывания нутриентов, в первую очередь нейтрального жира. В основе этих процессов при патологии билиарной системы лежит асинхронное и недостаточное для процессов пищеварения поступление желчи в 12-перстную кишку, обусловленное нарушениями как желчеобразования, так и желчеотделения. Поэтому характерные особенности БП, отличающие его от
других форм панкреатита, включают сочетание экзокринной недостаточности ПЖ с хронической билиарной недостаточностью, что отражается на качестве пищеварительного процесса. В связи с этим следует подчеркнуть целесообразность назначения препаратов урсодезоксихолевой кислоты
(УДХК) больным БП. Для пероральной литолитической терапии камней в желчном пузыре используются
препараты УДХК из расчета 15 мг/кг массы тела.

Суточную дозу принимают вечером перед сном, реже доза может быть разделена на 2 приема: 1/3 дозы днем и 2/3 – вечером перед сном. Лечение проводится под контролем ультразвукового исследования каждые 3 месяца. Для ЗФТ (улучшение реологических свойств желчи) препараты УДХК
используются из расчета 5–7 мг/кг массы тела по 1 капсуле 250 мг 2–3 раза в сутки во время еды. Курсы – 1–3 месяця по показаниям (ЖКБ, БС, постхолецистэктомический синдром и др.).

В заключение целесообразно отметить, что лечение внешнесекреторной недостаточности у больных БП должно носить комплексный характер и включать помимо ЗФТ экзокринной недостаточности ПЖ диетические рекомендации, этиотропную терапию, симптоматические средства. Применение современных минимикросферических полиферментных препаратов (Креон®) существенно повышает клиническую эффективность ЗФТ.