В 2012 г. European Society of Cardiology четко озвучило “тесную связь сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)”. Было предложено рассмотреть способы контроля этих двух заболеваний как взаимосвязанных процессов с целью улучшения результатов лечения данных пациентов. K. Hess и соавт. (2012) сформулировали концепцию “уязвимого пациента”, т. е. больного СД с риском развития ССЗ [1]. Помимо гипергликемии, поставленной в основу этой концепции, с кардиологических позиций сделан акцент на трех основных патологических особенностях: уязвимом сосуде, уязвимой крови и уязвимом миокарде.

Американская диабетическая ассоциация (ADA – American Diabetes Association) и Европейская Ассоциация по изучению диабета (EASD – European Association for the Study of Diabetes) также сформулировали в 2012 г. свою позицию в отношении современного подхода к персонифицированному лечению гипергликемии при СД 2 типа (СД2) [2]. Основной акцент в этих
рекомендациях сделан на обсуждении интенсивного гликемического контроля в предупреждении макрососудистых осложнений, поскольку больные СД2 подвержены повышенному риску тяжелых осложнений и смертности. Кроме необходимости решительного противодействия факторам сердечно-
сосудистого риска (нормализация кровяного давления и уровня липидов, профилактика тромбообразования, прекращение курения) большое внимание уделено риску гипогликемий.
Эта проблема, традиционно рассматриваемая ранее относительно СД 1 типа, становится центральной в терапии СД2.

В современной трактовке гипогликемией считают уровни глюкозы плазмы менее 70 мг/дл [3]. При уровнях гликемии ниже этого порога (60–65 мг/дл) мозг испытывает дефицит глюкозы (нейрогликопению), на который в качестве “быстрого” ответа из контррегуляторных гормонов секретируются адреналин и нейротрансмиттер норадреналин, наряду с глюкагоном оказывая релевантные сердечно-сосудистые эффекты [9–11]. Это происходит в отсутствие симптомов гипогликемии, которые обычно появляются при уровнях глюкозы плазмы < 60 мг/дл. Если эпизоды гипогликемии (даже умеренные) рецидивируют (не реже 1 раза в сутки), мозг адаптируется к гипогликемии, отвечая симптомами при более низких концентрациях глюкозы. Подобное переключение порога чувствительности головного мозга к более низким уровням гликемии опасно,
потому что это маскирует большинство умеренных эпизодов гипогликемии. В то же время неспособность ощутить ранние симптомы гипогликемии увеличивает риск ее продолжительности и
учащения подобных эпизодов.

Острота проблемы гипогликемии обусловлена ее связями с повышенной смертностью от ССЗ, что продемонстрировано на контингентах больных СД2 в различных популяциях, включая рандомизированные клинические исследования [4]. Так,

результаты исследований ACCORD, ADVANCE и VADT доказали повышение риска ССЗ для лиц с более
жестким гликемическим контролем [5]. Итоги исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) на основе 5-летнего анализа данных 11 140 пациентов с СД2 продемонстрировали, что тяжелые гипогликемии, неизбежные в условиях интенсивной сахароснижающей терапии, были связаны с достоверным увеличением скорректированных рисков основных макро- (отношение рисков [ОР] = 2,88) и микрососудистых событий (ОР = 1,81), смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР = 2,68) и смерти от всех причин (ОР = 2,69) [6].

Полагают, что внезапная смерть больных диабетом в пожилом возрасте чаще всего происходит на фоне нераспознанной гипогликемии. Таким образом, жесткий контроль гликемии нередко достигается ценой тяжелых гипогликемий [7], которые ассоциируются с повышенным риском смерти госпитализированных взрослых пациентов с СД2 в палатах интенсивной терапии [4]. В этом плане интересна короткая ретроспектива анализа исследований, стартовавших с известного исследования DIGAMI (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Miocardial Infarction), показавшего улучшение прогноза для больных СД2, находившихся на интенсивной инсулинотерапии во время острого инфаркта миокарда. Однако DIGAMI-2 не подтвердило преимуществ инсулинотерапии по сравнению с традиционным лечением [3]. Исследование NICE-SUGAR показало повышение смертности на интенсивной сахароснижающей терапии для критически больных пациентов; в частности, при целевых уровнях гликемии около 180 мг/дл смертность была меньше по сравнению с достигнутыми
уровнями глюкозы 81–108 мг/дл [8]. В то же время существует мнение о наличии U-образной зависимости между смертностью при инфаркте миокарда и уровнями гликемии [9]. Однако в последнем случае проблема гликемии рассматривается не в применении к больным СД2, а более широко – включая стрессовую гипергликемию при инфаркте миокарда без диагностированного ранее СД, а также ятрогенную гипогликемию.

В то же время у больных СД 1 типа, где риск гипогликемий безусловно выше по сравнению с СД2, не
было выявлено связи тяжелых гипогликемий с риском ССЗ по результатам EURODIAB, 7-летнего проспективного когортного исследования [10]. С.С. Stettler и соавт. (2006) в мета-анализе предшествующих рандомизированных клинических исследований показали достоверное снижение риска сердечно-сосудистых событий для больных СД 1 типа при интенсивном гликемическом контроле, с лучшими результатами для более молодых пациентов с короткой длительностью болезни [11].

Однако такая стратегия может быть потенциально опасной для больных СД2 с длительным отсутствием гликемического контроля при наличии сосудистых осложнений [12]. Гипогликемия может инициировать сердечно-сосудистые события путем различных механизмов. Прежде всего она стимулирует выброс катехоламинов, которые повышают сократительную способность миокарда и сердечный выброс, индуцируя ишемию миокарда у больных [12].

Гиперкатехоламинемия усиливает потребность миокарда в кислороде, вазоконстрикцию и ухудшает реологию крови, что приводит к неадекватному кровоснабжению миокарда. C.V. Desouza и соавт. (2010) уточняют, что увеличение потребности в кислороде не компенсируется вследствие ригидности сосудов и эндотелиальной дисфункции с потерей способности к вазодилатации [3].

Это соотносится с результатами исследования O. Rana и соавт. (2011), согласно которому, резерв коронарного кровотока снижается во время гипогликемии и у здоровых, и у больных СД 1 типа. Авторы считают, что этот факт может служить одним из объяснений обнаруженной связи между гипогликемией и повышенным риском сердечно-сосудистой смерти [13].

Обсуждается аритмогенное влияние гипогликемии, связанное с нарушением процессов реполяризации миокарда, основным показателем которой служит интервал QT. Используется два параметра – длина интервала, скорректированная на текущую частоту сердечных сокращений – ЧСС (QTс), и изменчивость этой длины на электрокардиограмме (ЭКГ) в единицу времени (дисперсия QT, или QTd).
При низких значениях концентрации глюкозы в плазме на ЭКГ регистрируется удлинение и увеличение дисперсии интервала QT. Это хорошо прослеживается при анализе кардиограмм, записанных в период ночных спонтанных гипогликемий [13]. Такие нарушения были более выраженными при экспериментальных гипогликемиях с использованием гиперинсулинемических клэмпов [7, 15].

Известно, что удлинение QTc предрасполагает к высокому риску желудочковой тахикардии и внезапной смерти независимо от состояния углеводного обмена [12]. Однако увеличение дисперсии QT составляет дополнительную сложность. Важно, что это нарушение обнаруживается при ишемической
болезни сердца (ИБС). Более того, было показано, что у пациентов с СД увеличение дисперсии QT независимо от QTс коррелировало с наличием ИБС и могло наблюдаться без удлинения QTс [16]. Таким образом, удлинение QTс и увеличение QTd могут иметь несколько разное происхождение.

Точный патогенез нарушений реполяризации при гипогликемии неизвестен, хотя практически сразу после открытия инсулина в генезе нарушений ритма сердца была признана значимость инсулининдуцированной гипокалиемии. Уровни внеклеточного калия регулируются различными по
времени многообразными процессами – почечными и внепочечными. В условиях гипогликемии основное значение имеет быстрое повышение двух гормонов: инсулина и адреналина, при неясном конкретном вкладе каждого из них [17].

Интересны данные об удлинении QTc параллельно снижению уровней калия и повышению показателей адреналина у больных СД 1 и 2 типов во время экспериментальных эпизодов гипогликемии в условиях гиперинсулинемических клэмпов [15]. При этом снижение уровней калия было достоверно для пациентов с СД 1 типа, но не для лиц с СД2 (p < 0,06). Прирост концентрации адреналина в плазме был существенным во время гипогликемии для всех участников с четкой корреляцией с удлинением QTc.

Итак, практически не вызывает сомнений связь гипокалиемии и удлинения QTс при гипогликемиях с поправкой на указанный выше недостоверный результат для СД2 [15, 17]. Складывается впечатление, будто на оба звена этой связи оказывают прямое влияние высокие дозы инсулина. В условиях экспериментальной гипогликемии гипокалиемия опосредуется эффектом инсулина на Na+/K+-АТФазу кардиомиоцитов с последующим увеличением трансмембранного потенциала сердечных миоцитов в силу электрогенности Na+/K+-насоса. Гиперполяризация мембраны в свою очередь ведет к удлинению интервала QT [18].

Роль выброса адреналина в удлинении QTс дискутируется. Сообщено как о повышенном уровне адреналина при “гипогликемическом” нарушении реполяризации [15, 17], так и об отсутствии различий в уровнях адреналина при нормо- и гипогликемии [19]. В экспериментальных работах in
vivo показано прямое действие адреналина на кардиомиоциты с последующей ранней и отсроченной следовой деполяризацией в миоцитах и опосредованное – путем воздействия на β-адренорецепторы [18, 20].

Подтверждением участия гипокалиемии и адреналина в удлинении интервала QT при гипогликемии является частичное его восстановление до исходных значений в ответ на прием как калия, так и β-адреноблокаторов пациентами с СД 1 типа. S.R. Heller (2002) показал, что эти меры полностью предотвращали увеличение дисперсии QT [17]. Автор считает, что симпатоадреналовый дисбаланс вследствие гипогликемии нарушает реполяризацию сердца прямым (через адренорецепторы) и непрямым (через концентрацию калия) путями.

Существует проблема в отсутствии единого мнения по способу оценки QT во время гипогликемии. Так,
T.F. Christensen и соавт. (2010) утверждают, что при гипогликемии удлинение QTс весьма скромное; при коррекции на ЧСС с помощью формулы Базетта получается “гиперкоррекция”. При использовании формулы Фридерика или методом номограмм будет “недокоррекция” по сравнению с наиболее
точным субъект-специфическим методом [21]. Кроме того, показано отличие спонтанных ночных гипогликемий от экспериментальных гипогликемических состояний больных СД 1 типа. Интервал QT значительно удлинялся во время ночных гипогликемий, но в меньшей степени, чем во время экспериментальных, отражая менее выраженный симпатоадреналовый ответ [14]. Гипогликемию и вызываемое ею удлинение QTс предполагают в качестве причины синдрома внезапной ночной смерти во сне, “dead in bed syndrome” [15, 17].

По мнению M. Veglio и соавт. (2010), удлинение QTс может быть объяснено наличием у них автономной кардиальной невропатии [16]. Последняя является доказанной причиной заболеваемости и смертности при СД, ассоциируясь с высоким риском сердечных аритмий и внезапной смерти, возможно в комплексе со скрытой ишемией миокарда [22]. Экспериментальные данные выявляют ряд патогенетических
путей повреждения функции автономной нервной системы при СД: повышение содержания продуктов гликирования и свободных радикалов (оксидативный стресс), активация полиолового шунта и генов, предрасполагающих к нейрональной опасности и др. [23]. И хотя центральной причиной патогенеза автономной кардиальной невропатии считают гипергликемию [12], связанные с ней изменения сердечного ритма ассоциированы с гипогликемией и острым выбросом катехоламинов [24]. Показано как наличие связи между удлинением QTс с автономной невропатией, так и ее отсутствие либо
незначительность. При этом большинство авторов отрицают влияние автономной невропатии на дисперсию интервала QT [16, 17, 25, 26].

В контексте рассматриваемой проблемы существенное значение имеет вариабельность сердечного ритма (ВСР), оцениваемая по дисперсии интервала RR. Важно, что количественные показатели ВСР прежде всего интегрально отражают активность важнейших нейрогормональных систем организма. Высказано мнение, что показатели ВСР являются более чувствительными маркерами неблагоприятного течения кардиальной патологии, чем величина фракции выброса левого желудочка [27].

Привлекают внимание исследования влияния гипогликемии на сердечный автоматизм. Продемонстрировано учащение базального сердечного ритма на фоне управляемой гипогликемии, а
также прогрессивное снижение ВСР как у пациентов с диабетом, так и в контрольной группе. Полученные данные свидетельствуют о снижении влияния блуждающего нерва на сердце, а такое нарушение сердечного автоматизма может приводить к развитию острой сердечной патологии во время эпизода гипогликемии. В условиях нормогликемии подобные значимые изменения выявлены не были [28].

В унисон этой работе G.K. Adler и соавт. (2009), уточнив эффекты гиперинсулинемической гипогликемии на автономную регуляцию сердечной деятельности на здоровых добровольцах, обосновали следующие выводы. Чувствительность барорецепторов блуждающего нерва и ответ симпатической нервной системы на гипотензию истощаются предшествующей гипогликемией; при этом нарушается автоматизм сердечной деятельности, увеличивается базальная ЧСС и снижается ВСР. Все эти факторы могут вносить вклад в смертность больных СД, и это еще один взгляд на последствия гипогликемии [7].

Таким образом, вопрос о связи удлинения QTс и автономной невропатии остается открытым. В этом контексте есть основания постулировать идею S.E. Dagogo-Jack и соавт. (1993) о том, что сама инсулин-индуцированная гипогликемия служит основной причиной автономной дисфункции.
В качестве доказательств авторы описали изменение порога для ответа автономной нервной системы на гипогликемию при СД 1 типа [29]. Позже описанная закономерность была выявлена и среди пациентов с СД2 [30] В ответ на рецидивирующую гипогликемию выбрасывалось меньше катехоламинов, а ее симптомы появлялись при более низких концентрациях глюкозы плазмы. Авторы также обнаружили практически полное отсутствие выброса глюкагона в ответ на гипогликемию у пациентов с СД2 с дефицитом эндогенного инсулина. Кроме того, выяснилось, что у лиц с плохим гликемическим контролем порог глюкозы плазмы крови для появления симптомов манифестной гипогликемии и инициации физиологического ответа на нее мог находиться в пределах гипергликемии.

Среди других механизмов ассоциации гипогликемий и ССЗ привлекают внимание воспалительные маркеры: С-реактивный протеин, интерлeйкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и эндотелин-1. Было показано, что их содержание повышается при гипогликемии, потенцируя эндотелиальную дисфункцию, активацию тромбоцитов, мобилизацию лейкоцитов, нарушение фибринолиза, объясняя развитие гиперкоагуляции [3, 12]. Протромботический потенциал крови у больных СД обусловлен изменениями со стороны как тромбоцитарнососудистого, так и плазменно-
коагуляционного звеньев гемостаза.

В условиях экспериментальной инсулин-индуцированной гипогликемии на фоне СД 1 типа отмечено усиление тромбообразования в результате увеличения числа тромбоцитов и их агрегационной способности, образования тромбоцитароно-моноцитарных агрегатов и растворимого Р-селектина.
Одновременно зафиксировано повышение активности ряда факторов (VIII, Виллебранда, тканевого фактора) и снижение фибринолитической активности крови в результате увеличения активности ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Изменения большинства упомянутых факторов коррелируют не с уровнем инсулина крови, а со степенью гипогликемии, сопровождающейся увеличением секреции вазопрессина и адреналина.

Одним из факторов усиления агрегационной способности тромбоцитов является повышение чувствительности тромбоцитов к адреналину [31, 32]. Напротив, к числу одного из самых сильных стимуляторов активности PAI-1 наряду с провоспалительными цитокинами и свободными жирными
кислотами относится инсулин [1], к тому же способный снижать реактивность тромбоцитов путем ингибирования рецепторов P2Y12 [33]. При этом известно, что влияние инсулина на гемостаз зависит от уровня гликемии [34]. Повышение активности PAI-1, независимого предиктора сердечно-
сосудистых осложнений при СД, приводящего к снижению интенсивности фибринолиза на фоне гипогликемии, происходит также под влиянием кетоновых тел [35].

Кроме того, гипогликемия приводит к усилению экспрессии CD40–CD40L, тем самым способствуя прогрессированию и дестабилизации атеросклеротических изменений и тромбообразованию [34]. Во время гипогликемии также повышена ригидность сосудистой стенки, что вносит свой вклад в повышение риска кардиоваскулярных событий [3, 12]. Эти факторы дестабилизации атеротромботического процесса могут служить возможным объяснением результатов исследований ACCORD и VADT, особенно в сочетании с предшествующей ИБС, длительностью СД и наличием автономной кардиальной невропатии. Однако необходимо отметить, что большинство указанных механизмов было выявлено в краткосрочных обсервационных наблюдениях; их патогенетический вклад в риск ССЗ нуждается в уточнении в долгосрочных исследованиях [3].

Таким образом, несмотря на то что результаты крупных рандомизированных исследований свидетельствуют о связи неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий именно с гипогликемией, до настоящего времени нет четкого представления и однозначного мнения о
механизмах развития данных осложнений на фоне гипогликемии. Она служит главным барьером в достижении оптимального гликемического контроля, ослабляет гормональные и автономные
ответы на последующие эпизоды гипогликемии. Нераспознанная гипогликемия может провоцировать возникновение жизнеугрожающих аритмий и внезапной кардиальной смерти. Эти факты позволили S. Zoungas и соавт.(2010) интерпретировать гипогликемию как маркер уязвимости [6], что, на наш взгляд, уточняет концепцию К. Hess и соавт. (2012) [1].

Подобная ситуация диктует необходимость выработки совместной тактики лечения эндокринологов и кардиологов на основе доказательной медицины. Строгий контроль гликемии показан больным сразу после постановки диагноза СД и пациентам с небольшой длительностью заболевания, что снижает долгосрочный риск возникновения ССЗ. Для пациентов с длительным отсутствием оптимального гликемического контроля и диагностированными ССЗ агрессивное снижение гипергликемии, как показано, не улучшает прогноз макроангиопатий. Более того, подобная стратегия потенциально опасна. Поэтому терапевтические цели должны быть индивидуализированы с учетом потенциального
влияния ряда аспектов на сердечно-сосудистый прогноз, таких как гипогликемии и автономная кардиальная невропатия [2, 12]. Известные факторы риска развития гипогликемии включают физическую нагрузку, алкоголь, более старший возраст, почечную дисфункцию, инфекции, низкий калораж пищи и проблемы психического здоровья, включая слабоумие, депрессию и психические заболевания. В исследовании ADVANCE когнитивная дисфункция увеличивала риск гипогликемии в 2,1 раза [3].

Среди вариантов сахароснижающей терапии наиболее опасны в плане гипогликемий инсулинотерапия и пероральные секретагоги, особенно глибенкламид. В связи с практическим отсутствием гипогликемических состояний пристальное внимание привлекают сахароснижающие препараты с инкретиновым эффектом, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). C.F. Deacon и соавт. (2012) в мета-анализе показали крайне низкий риск гипогликемий, практически не отличающийся от плацебо, на фоне терапии инкретиновыми препаратами [36]. Этот по сути классэффект обусловлен их глюкозозависимым действием, причем на секрецию как инсулина, так и глюкагона. Именно глюкозозависимый контроль секреции глюкагона с помощью аналогов ГПП-1, а также иДПП-4 профилактирует возникновение гипогликемических состояний при достижении целевых уровней гликемии за счет глюкозозависимой секреции инсулина.

При этом важно, что у пожилых пациентов с СД2 риск гипогликемий не возрастает на фоне терапии иДПП-4. M.A. Nauck и соавт. (2007) сообщили о значительно меньшем числе случаев симптоматических гипогликемий при добавлении ситаглиптина к метформину по сравнению с комбинацией метформина с сульфонилмочевиной у пациентов в возрасте < 65 и ≥ 65 лет [37]. Так, у пациентов в возрасте моложе
65 лет число эпизодов гипогликемий было в 11 раз меньше и в 28 раз меньше – в возрасте 65 лет и старше.

Появление в диабетологическом арсенале препаратов с инкретиновым механизмом действия обосновывает иной взгляд на проблему ургентных ситуаций для больных СД2 помимо сравнения сердечно-сосудистого риска на фоне инсулинотерапии и традиционной сахароснижающей терапии. Особое значение имеет обоснование тактики ведения пациентов в палате интенсивной терапии с
впервые выявленными нарушениями углеводного обмена в плане их влияния на течение острого инфаркта миокарда [38]. Обнадеживает пилотное сообщение об использовании с этой целью ситаглиптина. В плацебоконтролируемом 12-недельном исследовании пациентов (n = 71) с острым
коронарным синдромом и впервые диагностированными нарушениями углеводного обмена, СД2 и нару
шенной толерантностью к глюкозе (BEGAMI study) было показано значимое улучшение глюкозного метаболизма на фоне лечения ситаглиптином (р = 0,003) при хорошей его переносимости [39].

Что касается ЭКГ-изменений (удлинение QTc, снижение интервала RR и умеренная депрессия ST), вызванных выбросом катехоламинов в ответ на гипогликемию, то они могут быть профилактированы либо устранены β-адреноблокаторами. Те же препараты вместе с калием устраняют нарушения реполяризации вследствие гипокалиемии, которая может возникать на фоне гиперинсулинемии
и повышенной секреции катехоламинов. Параметры субклинического сосудистого воспаления, как и эндотелиальной дисфункции, а также нарушений коагуляции крови, могут быть устранены α- или β-адреноблокаторами [3].