Введение
Диабетические макро- и микрососудистые осложнения представляют собой важнейшие хронические осложнения сахарного диабета 2 типа (СД2) [1]. Они характеризуются рядом общих особенностей патофизиологии и оказывают глубокое негативное воздействие на прогноз, повышают риск инвалидизации и смертность [2]. Несмотря на многочисленные проведенные исследования, ряд аспектов проблемы макро- и микрососудистых осложнений при СД2 требует продолжения исследований [3]. К таким недостаточно изученным вопросам можно отнести особенности сочетаний различных вариантов микрососудистых осложнений диабета между собой, их связи с демографическими параметрами больных, характером течения диабета, наличием макрососудистых его осложнений и их вариантами, взаимосвязи с уровнями различных биомаркеров, а также некоторые подходы к диагностике (включая возможности использования УЗИ периферических нервов) [3, 4]. Продолжение исследований в этих областях может способствовать повышению качества диагностики данных осложнений, в т.ч. на ранних этапах их развития.
Цель исследования: оценить особенности макро- и микрососудистых осложнений у больных СД2.
Методы
Обследованы 122 больных, 64 (52,5%) мужчины и 58 (47,5%) женщин в среднем возрасте 62,3±9,5 лет, с СД2 длительностью не менее 7 лет (анамнез СД2 составил в среднем 10,8±3,3 года). Контрольную группу составили 40 практически здоровых лиц, сравнимых с основной группой по полу и возрасту.
У всех больных оценивали жалобы и анамнез, выполняли объективное исследование, проводили общеклинические и биохимические лабораторные исследования. Определяли уровни гликированного гемоглобина (HbA1с), липидов крови, креатинина с подсчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ), мочевой кислоты, инсулина, цистатина С. Определяли суточную протеинурию и альбумин-креатининовое соотношение (АCR) мочи. Индексы базальной инсулинорезистентности и функции бета-клеток поджелудочной железы оценивали с помощью метода НОМА и подсчета индексов HOMA-IR и НОМА-В.
У всех больных оценивали неврологический статус с определением по общепринятым методикам состояния болевой, тактильной и вибрационной чувствительности. Степень интенсивности болевых ощущений, обусловленных диабетической полинейропатией (ДПН), оценивали с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) с распределением баллов от 0 (отсутствие боли) до 10 (максимальная ее тяжесть).
Всем больным в соответствии со стандартными рекомендациями выполняли электро-, эхокардиографию, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, 94 больным выполнили УЗИ брахиоцефальных артерий (БЦА), 89 больным – пробу с реактивной гиперемией.
Всем больным и лицам контрольной группы выполнили УЗИ малоберцовых нервов (МБН) с учетом высокой распространенности их поражений при ДПН и удобства их сонографической визуализации [5]. Определяли площадь поперечного сечения (ППС) нерва, нормальными значениями ППС МБН считали уровни ≤12 мм2, при величинах 12–14,9 мм2 констатировали незначительное увеличение ППС, при значениях 15–20 мм2 – умеренное увеличение ППС, при величинах >20 мм2 – выраженное увеличение ППС [6]. При анализе структуры нерва особое внимание обращали на выявление таких особенностей, как гипоэхогенность, гипоэхогенный ободок и обеднение фасцикуляции нерва [5, 6]. Оценивали одно- и двусторонний характер вовлечения МБН [5, 6]. Дополнительно определяли ультразвуковую структуру большеберцового нерва.
Статистическую обработку полученных данных выполняли в программе Microsoft Excel, 2007 с использованием параметрических и непараметрических методик, рекомендуемых для статистического анализа исследований в сфере медицины.
Результаты
Средняя давность СД2 от момента установления диагноза составила 10,8±3,3 года. Среди использовавшихся больными СД2 сахароснижающих препаратов были представлены метформин в 74 (60,7%) случаях, препараты сульфонилмочевины – в 41 (33,6%), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – в 20 (16,4%), препараты и аналоги инсулина – в 32 (26,2%). Средние уровни HbA1с составили 8,13±1,18%, при этом в 64 (52,4%) наблюдениях уровень HbA1с был более 8%.
Распределение факторов сердечно-сосудистого риска у лиц, вошедших в исследование, представлено в табл. 1. Больные СД2 по сравнению с лицами контрольной группы характеризовались высокой частотой встречаемости изучаемых факторов риска: среди больных диабетом статистически значимо выше оказалась доля лиц с АГ, ожирением, гипер- и дислипидемиями, гиперурикемией, гиподинамией, хроническим психосоциальным стрессом, СД2 либо АГ и/или ИБС в семейном анамнезе, а также курящих, все р<0,05. Хроническая болезнь почек (ХБП), представленная диабетической нефропатией (ДНП), отмечена в 40,2% наблюдений при СД2, она полностью отсутствовала среди лиц контрольной группы. У многих лиц с СД2 имелись разнообразные многокомпонентные сочетания нескольких факторов риска, что несомненно способствовало повышению общего уровня сосудистого риска.
На рис. 1 продемонстрирована частота встречаемости макрососудистых осложнений и коморбидных состояний среди 122 больных СД2. Представленные на этом рисунке нарушения определялись с достаточно высокой частотой, что вполне соответствует довольно длительному течению СД2 (не менее 7 лет).
У подавляющего большинства лиц с СД2 определялись те или иные микрососудистые осложнения диабета, часто представленные в различных сочетаниях (рис. 2). Среди 122 больных СД2 при давности диабета >7 лет по крайней мере один из вариантов микрососудистых осложнений имел место в 95 (77,9%) наблюдениях, лишь в 27 (22,1%) случаях такие осложнения при использовании стандартного клинико-лабораторного и инструментального исследования не были выявлены. ДНП была представлена у 49 (40,2%) больных, в т.ч. с хронической болезнью почек (ХБП) I стадии – у 11 (9,0%), ХБП II – у 12 (9,8%) и ХБП III стадии – у 26 (21,3%). Диабетическая ретинопатия отмечена в 58 (47,5%) наблюдениях, во всех случаях она была непролиферативной, в т.ч. начальной и умеренной стадий – в 39 (32,0%), выраженной и тяжелой стадий – в 19 (15,5%); в 45 (36,9%) случаях диабетический макулярный отек не был представлен, в остальных 13 (10,7%) он имелся, но был клинически незначимым.
Симптоматика ДПН присутствовала в 63 (51,6%) случаях, в т.ч. в 35 (28,7%) наблюдениях присутствовали проявления нейропатической боли. Клинические проявления синдрома диабетической стопы отмечены в 16 (13,1%) случаях, из них 10 (8,2%) характеризовались наличием поражений 1–2-й степеней по классификации Wagner, а 6 (4,9%) имели более тяжелые поражения стоп (3-й степень и выше по этой классификации). В подавляющем большинстве случаев различные микрососудистые осложнения диабета присутствовали в различных комбинациях, лишь в 39 (32,0%) случаях микрососудистые осложнения представлены как изолированные варианты.
У больных СД2 по сравнению с лицами контрольной группы достоверно более высокими оказались средние значения индекса массы тела, АД, глюкозы крови, HbA1с, индекса HOMA-IR, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина крови, а также ACR мочи; также у них достоверно более низкими были величины индекса НОМА-В и гемоглобина крови (табл. 2). Значимые особенности клинико-лабораторных параметров отмечены и в зависимости от наличия у больных диабетических микрососудистых осложнений. В частности, у лиц с ретинопатией и ДНП достоверно выше, чем среди больных СД2 в целом, были уровни АД, при ДНП были отчетливо ниже значения гемоглобина крови, а при ДПН – значимо ниже величины индекса HOMA-В.
Между группами обследованных имелись отчетливые различия в средних значениях большинства эхокардиографических параметров (табл. 3). Так, среди лиц с СД2 по сравнению с практически здоровыми лицами статистически значимо более высокими оказались средние значения конечно-диастолического размера ЛЖ, конечно-систолического размера ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ, времени замедления раннедиастолического кровотока, поперечного размера левого предсердия, а также размера корня аорты. Кроме того, у лиц с диабетом по сравнению с контрольной группой отчетливо ниже были уровни фракции выброса ЛЖ и отношения Е/А трансмитрального кровотока.
Структурно-функциональные особенности, выявленные у лиц с СД2 при УЗИ БЦА (табл. 4), включая более высокие по сравнению со здоровыми средние величины толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА), скоростных показателей кровотока в ОСА, а также индексов резистивности и пульсативного, укладываются в картину изменений стенки крупных сосудов у лиц с длительно протекающим СД2 при его частом сочетании с АГ, а также ассоциированными сердечно-сосудистыми, сосудисто-мозговыми и периферическими сосудистыми нарушениями. Проба с реактивной гиперемией позволила выявить эндотелиальную дисфункцию у 68 (76,0%) из 89 больных СД2, что также согласуется с длительным анамнезом диабета, неудовлетворительным контролем гликемии, высокой частотой диагностики утолщения КИМ ОСА у данной категории больных.
Клинические проявления дистальной симметричной ДПН имели место у 63 (51,6%) больных СД2. По данным неврологических осмотров, они характеризовались наличием в дистальных отделах нижних конечностей дизестезий в 29 (23,8%) наблюдениях, болевых ощущений различного характера и выраженности – в 52 (42,6%), в т.ч. нейропатической боли – в 35 (28,7%), гипералгезии – в 16 (13,1%), аллодинии – в 11 (9,0%), парестезиями и ощущением онемения – в 27 (22,1%), снижением вибрационной чувствительности – в 46 (37,7%), снижением тактильной чувствительности – в 36 (29,5%), снижением болевой чувствительности – в 32 (26,2%), снижением ахилловых рефлексов – в 42 (34,4%), развитием синдрома «беспокойные ноги» – в 30 (24,6%) случаях. Клинические проявления компрессии МБН, включившие слабость разгибателей стопы с ее свисанием при ходьбе, сенсорные расстройства переднелатеральной области голени и стопы, а также болезненные парестезии и болевой синдром, имели место в 27 (42,9%) случаях. Выраженность болевых ощущений составляла <5 баллов по шкале ВАШ в 24 (19,7%), ≥5 баллов – в 28 (23,0%) случаях.
Среди обследованных лиц с СД2 нормальные сонографические характеристики МБН были отмечены лишь в 24 (19,7%) случаях, во всех этих наблюдениях отсутствовали и клинические проявления ДПН. Изменения при УЗИ МБН имели место у 98 (80,3%) больных СД2, причем 35 (28,7%) из них клинических проявлений ДПН не имели, у 28 (23,0%) эти проявления присутствовали, но не включали нейропатической боли, а еще у 35 (28,7%) нейропатическая боль в структуре симптоматики ДПН присутствовала.
При УЗИ МБН нормальные значения его ППС отмечены у 24 (19,7%) больных СД2, увеличение ППС различной степени выраженности присутствовало у 98 (80,3%). При этом увеличение ППС нерва характеризовалось как умеренное у 53 (43,4%) и как выраженное у 21 (17,2%) больного. Эхогенность МБП была нормальной в 71 (58,2%) случае, наличие гипоэхогенного ободка отмечено в 19 (15,6%), гипоэхогенность структуры нерва определялась в 32 (26,2%) случаях. Фасцикуляция МБН была сохранной в 67 (54,9%) и обедненной в 55 (45,1%) наблюдениях. Двусторонний характер поражения МБП зарагистрирован у 79 (64,8%) больных. Сочетание поражения МБН и большеберцового нерва, по данным УЗИ, отмечено в 34 (27,9%) случаях. Ни у одного из здоровых лиц при УЗИ МБН не было отмечено увеличения его ППС до уровня 12 мм2 и более, также ни у одного из них не регистрировались такие особенности, как гипоэхогенность структуры нерва, его гипоэхогенный ободок и обеднение фасцикуляции. Дополнительный анализ позволил выявить отчетливую связь между наличием ДПН, особенностями ее клинической картины и такими ультразвуковыми изменениями МБН, как увеличение его ППС, нарушение эхогенности и обеднение фасцикуляции (рис. 3).
Обсуждение
В исследовании приняли участие 122 больных с анамнезом СД2 не менее 7 лет. Полученные данные позволяют характеризовать лиц, вошедших в исследование, как больных с достаточно длительным течением диабета, неудовлетворительным контролем гликемии, принимающих в целом достаточный спектр сахароснижающих средств, но либо в недостаточной дозировке, либо нерегулярно в совокупности с относительно невысокой приверженностью к рекомендациям по изменению образа жизни. Как и ожидалось, среди данной категории больных у многих были представлены различные факторы сердечно-сосудистого риска, включая АГ, гипер- и дислипидемии, курение, гиподинамию, гиперурикемию; часто также имелись хронический психосоциальный стресс и СД2 в семейном анамнезе. Во многих наблюдениях отмечались разнообразные многокомпонентные сочетания нескольких из рассмотренных факторов, что несомненно способствовало повышению их общего уровня сосудистого риска [3, 7].
Вошедшие в работу больные характеризовались наличием широкого спектра осложнений диабета, которые часто выявлялись в различных комбинациях. Представленные данные касались лиц, у которых наличие диабетических микроангиопатий было констатировано при использовании рутинных клинико-лабораторных и инструментальных методов. При применении более чувствительных методов диагностики доли лиц с этими осложнениями оказывались значительно более высокими. Так, при оценке структурных особенностей МБН, по данным УЗИ, изменения, свидетельствующие о наличии ДПН, были отмечены у 80,3% больных.
А при определении уровней цистатина С (который рассматривается как маркер нефропатии [8]), его концентрации >1,0 мг/л определялись у 78,0% лиц. Эти данные могут свидетельствовать о том, что среди больных СД2 при его достаточно большой давности микрососудистые осложнения присутствуют у подавляющего большинства больных (у части из них – на начальных, доклинических, этапах). Полученные результаты о высокой распространенности макро- и микрососудистых осложнений диабета и их частых сочетаниях в целом соответствуют приводимым другими исследователями, однако доли лиц с такими осложнениями, а также степень их выраженности в данной работе оказались несколько выше уровней, приведенных в других сообщениях [9–11].
Установленные у наблюдавшихся больных СД2 эхокардиографические особенности соответствуют ожидаемым с учетом наличия у многих из них АГ, хронической ИБС, ХСН, а также ассоциированных с ними гипертрофии и дилатации ЛЖ, нарушений его систолической и диастолической функции [2, 12]. Следует подчеркнуть, что данные особенности характеризуют развитие у этой категории больных процесса структурно-функционального преобразования (ремоделирования) камер сердца, в основе которого лежит комбинация диабетической и ишемической кардиомиопатии [12]. Все эти нарушения в свою очередь могут играть немаловажную роль в формировании и микрососудистых осложнений диабета [1, 11].
В настоящей работе нашли подтверждение данные о высокой распространенности сочетания ДНП как с другими микрососудистыми осложнениями диабета, так и с его макрососудистыми осложнениями и с коморбидными диабет-ассоциированными состояниями [1, 13]. Клинико-лабораторная характеристика больных ДНП соответствовала ее классическому описанию [2, 10, 13]. Проведенный анализ позволил установить ряд различий клинико-лабораторных и инструментальных особенностей больных в зависимости от наличия и выраженности ДНП. Так, с нарастанием выраженности ДНП оказались ассоциированы возраст больных, уровни АД, давность диабета, значения гликемии и инсулинорезистентности, урикемии, структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистого ремоделирования. При увеличении стадии ХБП возрастали доли лиц, имевших другие микрососудистые осложнения диабета, включая ретинопатию и ДПН. Выявленные взаимосвязи дают возможность констатировать определенное единство патофизиологических механизмов, вовлеченных при диабете в формирование и прогрессирование его различных хронических осложнений, включая гипергликемию, инсулинорезистентность, накопление конечных продуктов гликирования, дислипидемии, АГ, гиперурикемию.
Среди наблюдавшихся в работе больных СД2 часто была представлена и диабетическая ретинопатия. С течением времени диабетическая ретинопатия развивается практически у каждого больного диабетом, она является закономерным результатом прогрессирования связанных с СД нарушений в микроциркуляторном русле сетчатки, приводит к значительному снижению и потере зрительных функций [14]. Эксперты отмечают, что начальные этапы развития диабетической ретинопатии присутствуют практически у всех больных СД2 [14, 15]. Наличие этого микрососудистого осложнения констатировано в 47,5% наблюдавшихся в настоящей работе больных СД2, во всех случаях диабетическая ретинопатия у этих больных характеризовалась как непролиферативная. С нарастанием стадии диабетической ретинопатии демонстрировали связь такие факторы, как возраст, АД, значения гликемии, индексы HOMA-IR и НОМА-В, уровни мочевой кислоты, триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности, ACR. Также с наличием и стадией диабетической ретинопатии были ассоциированы как сердечно-сосудистые осложнения диабета, включая АГ и перенесенный инфаркт миокарда, так и особенности сосудистого ремоделирования. В целом полученные результаты свидетельствуют о высокой распространенности диабетической ретинопатии в популяции лиц с СД2, имеющих достаточно длительный анамнез диабета и неудовлетворительный контроль гликемии [15]. Находят подтверждение предположения о наличии тесных связей диабетической ретинопатии с другими микро- и макрососудистыми осложнениями диабета, а также о возможном единстве ряда механизмов патофизио-логии этих нарушений, включая важную универсальную роль возраста, АГ, гипергликемии, инсулинорезистентности, глюкозотоксичности, гиперурикемии, гиперлипидемии (особенно гипертриглицеридемии [14]), нарушения баланса ангиогенных факторов роста [2, 10, 15].
Высокой распространенностью в обследованной популяции отличалось и такое осложнение СД2, как ДПН. Распространенность ДПН среди лиц с СД2 достигает 50–80% в зависимости от подходов к ее диагностике, при этом в одних исследованиях прослеживается повышение этой цифры с увеличением длительности диабета, в то время как в других сообщениях такая связь не просматривается [16]. Обсуждается проблема сочетания ДПН и других микрососудистых диабетических осложнений, данные литературных источников в определенной степени противоречивы – от подтверждения тесной ассоциации между этими состояниями до мнения о высоких долях лиц, у которых изолированно присутствует какое-либо из этих осложнений [16, 17]. Несмотря на активное изучение, механизмы развития ДПН во многом дискутабельны [17]. Среди повреждающих факторов большое значение придается гипергликемии [2, 10]. Определенную роль играет присущая СД2 гипер- и дислипидемия, которая может приводить к активации перекисного окисления липидов, усилению оксидативного стресса, демиелинизации и деструкции аксонов, повреждении vasa nervorum, ишемизации нервов [2, 10, 17]. Негативную роль также могут играть эпизоды гипогликемии, кетоацидоза, гиперосмолярности и лактатацидоза, способствующие развитию нарушений функции и структуры сенсомоторных и вегетативных нервных проводников [2, 10, 16, 18]. Модулирующие эффекты на течение ДПН оказывают наследственные факторы, возраст, сопутствующие болезни, вредные привычки, неблагоприятные социальные и иные факторы [2, 18]. У 30–50% больных ДПН возникает нейропатическая боль, реже может возникать аллодиния и парестезии [16, 18]. Нейропатическая боль является наименее изученным звеном патогенеза ДПН. Она чаще встречается у женщин, ее появление обычно ассоциируется с тяжелым течением ДПН [16, 18]. В основе нейропатической боли лежит гипервозбудимость сенсорных нейронов [16, 18]. При диабете наблюдаются нарушения в нисходящей системе модуляции боли (проведения болевых импульсов), что на фоне избыточной синаптической активности в заднем роге спинного мозга сопровождается усиленным потоком болевых импульсов в центральную нервную систему, приводит к возникновению центральной сенситизации с образованием локусов (очагов) анормальной электрической активности [16, 18].
В течение последних лет в качестве весьма информативного и относительно доступного инструментального метода диагностики ДПН завоевывает признание УЗИ периферических нервов [19–22]. В ряде сообщений показано, что данные УЗИ МБН позволяют выявлять ранние доклинические этапы становления ДПН, что обеспечивает возможность своевременно корректировать терапевтическую тактику и повышать эффективность лечения ДПН [19, 20].
В широкой отечественной клинической практике этот метод оценки больных СД2 пока распространения не получил [19, 22]. Существует ряд нерешенных аспектов проблемы УЗИ периферических нервов у обсуждаемой категории больных.
Так, не достаточно данных о взаимосвязи ультразвуковых особенностей нервов с отдельными клиническими проявлениями ДПН: одни исследователи сообщают о преимущественной ассоциации нейропатической боли с гипоэхогенностью нервных стволов, другие указывают на ее связь с увеличением ППС нерва и обеднением его фасцикуляции [19, 21, 22]. Нет единства во взглядах на зависимость ультразвуковых изменений нервов от клинико-лабораторных характеристик СД2 [19, 22].
В настоящем исследовании клинические проявления ДПН определены у 51,6% от общего количества наблюдавшихся больных диабетом, что соответствует данным, приведенным другими исследователями. Среди лиц с симптоматикой ДПН болевые ощущения разной степени выраженности отмечены более чем в 2/5 случаев, нейропатическая боль – более чем в 1/4 наблюдений, парестезии и онемение – почти в 1/4, снижение вибрационной, тактильной и болевой чувствительности – по 1/3–1/4 случаев для каждого нарушения, снижение ахилловых рефлексов – в 1/3, развитие синдрома «беспокойные ноги» – в 1/4 наблюдений. Клинические особенности ДПН в данной работе могут рассматриваться как вполне ожидаемые для входившей в нее категории больных, отягощенных длительным анамнезом диабета, неудовлетворительным контролем гликемии и многообразными иными диабетическими осложнениями.
Обращает на себя внимание, что среди обследованных больных СД2 нормальные сонографические характеристики МБН были отмечены лишь в 19,7% случаев; в остальных наблюдениях имелись различные изменения, включая увеличение ППС нерва, снижение его эхогенности и обеднение фасцикуляции. Клинические особенности ДПН и сонографические характеристики МБН демонстрировали тесную связь между собой, а также связь с возрастом больных, давностью диабета, значениями гликемии, инсулинорезистентностью, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, гиперурикемией, наличием АГ и макрососудистых осложнений СД2, а также с уровнями провоспалительных цитокинов. Эти результаты также свидетельствуют о многофакторности патогенеза микрососудистых осложнений ДПН и о важности в их развитии всего комплекса ассоциированных с диабетом повреждающих механизмов – как метаболических, так и гемодинамических, провоспалительных, протромботических и иных. Возможно более раннее выявление ДПН еще на начальных этапах ее развития (здесь могут быть полезными рассмотренные выше возможности УЗИ нервов) может быть весьма важным для своевременного начала применения адекватных профилактических и лечебных мер, нацеленных на различные компоненты полиморфного патогенеза этого диабетического микрососудистого осложнения.
Заключение
Использованные клинико-лабораторные и инструментальные методы позволяют на современном уровне оценивать особенности ассоциированных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, исследовать их связи между собой и с характером течения СД2. Установленные в настоящей работе тесные связи сонографических характеристик МБН с клиническими особенности ДПН позволяют рассматривать УЗИ МБН в качестве одного из возможных доступных и информативных методов диагностики (в т.ч. на ранних, бессимптомном или малосимптомном, этапах) ДПН при СД2.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования – А.Э. Багрий. Сбор и обработка материала – А.В. Стефаненко. Статистическая обработка данных – Я.С. Сабельникова. Написание текста – Е.С. Михайличенко. Редактирование – Е.Р. Стефаненко.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Стефаненко А.В. на соискание ученой степени канд. мед. наук: «Особенности течения и лечебная тактика у больных с диабетическими микроангиопатиями».
