Введение
Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) – редкое наследственное заболевание из группы цилиопатий, в основе которого лежит дефект ультраструктуры ресничек эпителия респираторного тракта и аналогичных им структур, приводящий к нарушению их двигательной функции [1]. Аномальное функционирование ресничек, расположенных в других органах и системах, может приводить к формированию таких крайне редких проявлений, как пигментная ретинопатия, билиарный цирроз печени, внутренняя гидроцефалия, поликистоз почек и др. Как правило, ПЦД характеризуется поражением всех отделов респираторного тракта, что приводит к развитию хронического воспалительного процесса [2]. В 50% случаев ПЦД у пациентов наблюдается обратное расположение внутренних органов (situs inversus), которое может проявляться различными вариантами гетеротаксии [3, 4]. Дефекты работы реснитчатого эпителия приводят к задержке слизи и бактерий в дыхательных путях, что вызывает респираторный дистресс в младенчестве, хронический кашель с нарушением отделения мокроты. Во многих случаях исходом ПЦД являются рецидивирующие пневмонии с последующей деструкцией легочной паренхимы и формированием бронхоэктазов [5]. Одним из условно-патогенных микроорганизмов, которые присоединяются к хроническому легочному воспалению у лиц с первичной цилиарной дискинезией, является синегнойная палочка [6]. При этом культивация микроорганизмов возможна из секрета носовых пазух и дыхательных путей. ПЦД наследуются преимущественно аутосомно-рецессивным путем [7].
Несмотря характерную клиническую картину, ПЦД остается патологией, недостаточно известной широкому кругу педиатров, особенно это относится к ПЦД без обратного расположения внутренних органов. В последние годы международным научным сообществом специалистов по респираторной медицине было выпущено несколько основополагающих согласительных документов, направленных на повышение осведомленности педиатров об этой патологии, где представлены основные критерии диагностики, принципы терапии и наблюдения данных пациентов [8].
Особый интерес вызывает наличие ПЦД у однояйцевых близнецов, что позволяет выделять и дифференцировать характерные фено- и генотипические особенности данной патологии.
В процессе подготовки настоящей работы нами была обнаружена единственная статья за последние 25 лет с описанием данного варианта ПЦД: Peadar G. Noone, Deeksha Bali, Johnny L. Carson, Aruna Sannuti, Clay L. Gipson, Lawrence E. Ostrowski, Philip A. Bromberg, Richard C. Boucher, Michael R. Knowles/ «Discordant organ laterality in monozygotic twins with primary ciliary dyskinesia».
В ней описывается клинический случай ПЦД у двух женщин – монозиготных близнецов (подтвержденный ДНК анализом), когда у одной из них был диагностирован situs solitus (нормальное положение всех внутренних органов), у другой – situs inversus totalis (обратное расположение органов) [9].
Анализ литературных источников показал, что ряд авторов не исключают возможность формирования среди близких родственников сходных друг с другом вариантов заболевания – как с обратным расположением внутренних органов (синдром Картагенера), так и без него [10]. Установлено, что даже в одной семье у сибсов (родные братья и сестры) могут быть совершенно разные анатомические и гистологические формы, а также клинические проявления ПЦД [11].
Актуальность проблемы
Первичная цилиарная дискинезия – это достаточно редкое генетически детерминированное заболевание, его частота, по различным данным, составляет от 1:10 000 до 1:30 000 детей, родившихся живыми [12]. В популяциях, где распространены близкородственные браки, частота заболевания может быть значительно выше [13]. Значительный разброс частоты встречаемости обусловлен как различиями в критериях постановки диагноза, так и популяционными особенностями, а также не исключена проблема гиподиагностики, связанная со сложностями верификации данного заболевания [14]. Это подтверждается тем, что диагноз ПЦД в ряде случаев ставится тогда, когда в организме уже произошли необратимые изменения. Так, в настоящий момент известно, что у более чем 13% пациентов с уже сформированными бронхоэктазами выявляется ПЦД. Верификация диагноза ПЦД у детей часто происходит несвоевременно также в связи с тем, что во многих случаях заболевание протекает под маской частых инфекций верхних и нижних дыхательных путей, свойственных данной возрастной группе [15, 16]. По некоторым данным, среди детей с частыми воспалительными заболеваниями респираторного тракта число больных ПЦД превышает 5,5% [17]. У некоторых пациентов заболевание не всегда своевременно диагностируется, даже несмотря на яркую клиническую картину, что приводит к быстрому снижению легочной функции и развитию различных осложнений [18]. Установление диагноза ПЦД без обратного расположения внутренних органов в странах Европы и России происходит в основном в возрасте от 5 до 7,5 лет, а при наличии situs inversus диагноз ставится в среднем на 2 года раньше. В связи с этим важно акцентировать внимание педиатров на особенностях течения ПЦД, ее характерных симптомах и современных возможностях диагностики данного заболевания [19].
В 40–50% случаев у пациентов наблюдается обратное расположение брюшных органов (situs viscerum inversus) или изолированная декстрокардия в сочетании с поражением бронхолегочной системы, которая получила название «синдром Картагенера». Его распространенность составляет 1:30 000 – 1:60 000 [20]. У людей с ПЦД было выявлено более 40 различных генетических мутаций, влияющих на развитие ресничек; схема наследования в настоящее время недостаточно изучена. Мальчики и девочки с примерно равной частотой рождаются с ПЦД. Этим заболеванием страдают все расовые и этнические группы [21, 22].
Клинический случай
Ниже приводим описание клинического случая первичной цилиарной дискинезии с синдромом Картагенера у детей из монохориальной диамниотической двойни.
В первые часы жизни состояние девочек расценивалось как тяжелое в связи с наличием респираторного дистресс-синдрома (РДС) и дыхательной недостаточности. С момента рождения пациентки находились в отделении реанимации новорожденных (ОРН) Перинатального центра (ПЦ) Республиканской клинической больницы (РКБ) Казани.
Пациентка С.
Диагноз: первичная цилиарная недостаточность? Синдром Картагенера. Фиброателектаз верхней доли правого легкого. БЭН, умеренной степени. Недоношенность – 30 недель. ООО.
Пациентка З.
Диагноз: первичная цилиарная дискинезия? Фиброателектаз верхней доли правого легкого. ДМПП, вторичный. БЭН, умеренной степени. Недоношенность – 30 недель.
Данные рентгенографии ОГК представлены на рис. 1.
УЗИ гепатолиенальной системы показало следующее:
Пациентка С.: печень расположенная слева, мелкозернистой структуры, гомогенная, эхогенность паренхимы в норме. Желчный пузырь 24×5 мм вытянутой формы, перегиб в области тела, эхогенность стенки нормальная. Поджелудочная железа без особенностей, не увеличена. Явления метеоризма. Селезенка расположена справа, 24,5×13 мм, не увеличена.
Пациентка З.: печень расположена справа, мелкозернистой структуры, гомогенная, эхогенность паренхимы в норме. Желчный пузырь сокращен. Поджелудочная железа прикрыта кишечником. Селезенка 32×17 мм, не увеличена. Структура однородная. Контуры четкие, ровные.
Описывая данный клинический случай, хотелось обратить особое внимание на маршрутизацию пациентов.
На 11-е сутки на фоне относительной стабилизации общего состояния близнецы были переведены из ОРН ПЦ РКБ в отделение патологии новорожденных (ОПН) ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ со следующими диагнозами. Пациент С.: респираторный дистресс-синдром, ДН 3-й степени. ВПР: транспозиция внутренних органов. Недоношенность – 30 недель 6 дней. ОНМТ. Неонатальная желтуха. ООО. Пациент З.: респираторный дистресс-синдром, ДН 3-й ст.
Недоношенность – 30 недель 6 дней. ОНМТ. Неонатальная желтуха. ДМПП.
Обе пациентки за время пребывания в ОПН получали схожее лечение: ИВЛ, затем переведены на nCPAP, получали сурфактант, фототерапию, ингаляции топическими стероидами, антибактериальную терапию (ампициллина сульбактам, амикацин), викасол, флукорус, парентеральное питание, кофеин.
На фоне проведенной терапии состояние пациентки С. без отрицательной динамики, сохранялись проявления ДН. Ребенок удерживал SaO2 96–98% при дотации кислорода методом кислородной палатки. Однако на 10-й день госпитализации состояние ребенка ухудшилось, повысилась температура до 37,8ºС, произошло снижение SaO2 до 93% на фоне дотации кислорода, нарастание ДН, в связи с чем девочка была вновь переведена в ОРН. Состояние ребенка за время наблюдения в ОРН оценивалось как очень тяжелое и было обусловлено ДН (участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, дыхание ослабленное, обилие крепитирующих хрипов по всем полям), интоксикацией (подъемы температуры до 37,7ºС), респираторным синдромом (влажный кашель), анемическим синдромом. На фоне проводимой симптоматической и патогенетической терапии общее состояние ребенка значительно улучшилось, в связи с чем девочка была переведена на дальнейший этап лечения в педиатрическое отделение. Таким образом, описанные выше изменения состояния ребенка демонстрируют нестабильность витальных функций в раннем детском возрасте при данной патологии.
У пациентки З. наблюдалась схожая динамика клинических симптомов, маршрутизация и проводимая терапия. При этом отмечено, что со стороны органов дыхания не наблюдалось такой выраженной патологической симптоматики, как у пациентки С. Данный факт позволяет утверждать, что ПЦД протекает более тяжело у пациентов с транспозицией внутренних органов.
Общее время нахождения в стационаре у обеих пациенток превысило 3 месяца. Состояние девочек при выписке оценивалось как стабильное. Рекомендовано наблюдение участкового педиатра и пульмонолога по месту жительства, а также «узких» специалистов – в декретированные сроки.
Этапы диагностического поиска в описанном клиническом случае включали комплекс клинических, лабораторных, инструментальных и генетических методов исследования. Основой для постановки диагноза явились результаты лучевых методов диагностики (рентгенография и КТ), выявившие ателектазы и транспозицию органов, что потребовало в дальнейшем генетической верификации.
Обсуждение
В настоящее время известны следующие ассоциации между пораженным геном и дефектом в структуре цилий: нарушение структуры тяжелых цепей динеиновой ручки – DNAH5, DNA11, DNA12, DNAL1, TXNDC3, CCDC114, ODAD2; дефекты внешней и внутренней ручек – LRRC50/DNAAF1, КТU/DNAAF2, DNAAF3, CCDC103, HEATR2, LRRC6, ZMYND10, DYX1C1; аномалии центральной пары микротрубочек – RSPH4A, RSPH9, RSPH1; дефекты радиальных спиц – CCDC39, CCDC40; нормальные реснички с тонкими ультраструктурными аномалиями – DNAH11, HYD1N, CCDC164, CCDC65 [23].
В нашем случае результаты генетического исследования подтвердили у близнецов диагноз ПЦД. Найдена мутация гена DNAH5, определяющая нарушение структуры тяжелых цепей динеиновой ручки (см. таблицу).
Динеиновые ручки обеспечивают скольжение микротрубочек за счет гидролиза молекул АТФ, что в свою очередь приводит к изгибу ресничек, тем самым обеспечивая их движение [24].
Дефекты динеиновых ручек выражаются в их полном или частичном отсутствии или укорочении, что так или иначе приводит к нарушениям структуры ресничек и к их аномальному движению. Результатом становится нарушение процесса очищения и санации респираторного тракта, носовой полости, пазух носа и среднего уха, а у взрослых пациентов снижается фертильность [25]. Кроме того, существуют реснички, расположенные на эмбриональном узле, которые обеспечивают поворот внутренних органов в период внутриутробного развития. Их дефект и определяет транспозицию органов [26].
У наших пациенток данный генетический дефект определил не только обратное расположение органов, но и характерную клиническую картину с момента рождения детей (СДР, ателектазы и др.). К сожалению, негативные проявления ПЦД отмечены нами и за время катамнестического наблюдения за пациентками. За двухлетний период у каждой из них зарегистрировано не менее 10 эпизодов респираторных инфекций и заболеваний ЛОР-органов различной степени тяжести: назофарингиты, отиты, бронхиты с обструктивным синдромом. Для купирования обструкции и дыхательной недостаточности пациентки неоднократно направлялись в стационар (пульмонологическое отделение ДРКБ МЗ РТ). Терапия основных симптомов рекуррентных респираторных инфекций требовала неоднократного назначения антибиотиков, муколитиков, бронходилататоров, использования физиотерапии, массажа и др. Стоит при этом отметить, что родители пациенток соблюдали и соблюдают строгий охранительный режим с ограничением контактов с другими детьми. Амбулаторное ведение данных пациенток потребовало комплексного подхода с участием педиатра, пульмонолога, генетика, клинического фармаколога, физиотерапевта и других специалистов.
Уникальность и интрига данного клинического случая заключается еще и в том, что пациентки являются монозиготными идентичными близнецами, которые всегда одного пола и обычно обладают очень большим портретным сходством. При этом известно, что примерно 25% близнецов – «зеркальные», что может выражаться внешне или в расположении внутренних органов (например, сердце у одного из близнецов может оказаться справа), часто один из таких близнецов левша, другой – правша. Доказано, что чем позже разделяется зигота, тем больше шансов у детей приобрести «зеркальность». В нашем случае до получения результатов генетического анализа была надежда, что транспозиция органов – это результат «зеркальности» близнецов, а не синдром Картагенера, а ателектазы и РДС – признаки незрелости. Однако уже динамика клинических симптомов показала, что респираторные расстройства носят волнообразный и торпидный к проводимой терапии характер, что стало аргументом в пользу диагноза ПЦД. Необходимо также отметить, что однояйцевые близнецы могут генетически отличаться друг от друга и иметь разную клиническую картину патологических состояний.
В нашем случае оказалось, что у ребенка с транспозицией органов заболевание с момента рождения протекало более тяжело.
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует относительную простоту постановки диагноза «первичная цилиарная дискинезия» в связи с наличием у детей с момента рождения ателектазов, СДР и транспозиции органов. Однако верификация ПЦД крайне затруднена, особенно в тех случаях, когда нет характерных симптомов заболевания в неонатальном периоде, а патологические симптомы в дальнейшем имеют стертый характер. Прогноз течения первичной цилиарной дискинезии зависит от множества факторов, включая время постановки диагноза, степень поражения ресничек и наличие осложнений. У некоторых пациентов с ПЦД уже в детском возрасте могут развиваться серьезные проблемы со здоровьем, включая рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов; проблемы со зрением, трудности с обучением и др. Однако при своевременной диагностике и правильном лечении можно достаточно эффективно контролировать отдельные симптомы и улучшать качество жизни пациента. Важно отметить, что каждый случай ПЦД уникален и прогноз может значительно различаться у разных детей. Некоторые пациенты с ПЦД достаточно хорошо адаптируются, в то время как другим может требоваться постоянное медицинское наблюдение и поддержка.
Еще раз хочется отметить, что определяющими прогноз заболевания факторами являются своевременное установление диагноза и адекватная терапия, что требует осведомленности о данной патологии не только врачей-педиатров, но и оториноларингологов, андрологов, гинекологов и др. Также прогноз зависит от объема и характера поражения легких и, как правило, при адекватном систематическом лечении и регулярном проведении реабилитационных мероприятий он относительно благоприятный.
К сожалению, «золотого» стандарта диагностики ПЦД в настоящее время не существует. Акцентировать внимание врачей важно на симптомах ПЦД, характерных для периода новорожденности: РДС, затруднения носового дыхания, ателектазы, развитие пневмопатий с затяжным течением. У детей старших возрастных групп исключать диагноз необходимо в случае повторных эпизодов инфекций ЛОР-органов (экссудативные отиты и риносинуситы), хронического кашля, рецидивирующих бронхитов и пневмоний или их прогредиентного течения, развития бронхоэктазов. Необходимо помнить и о дифференциальной диагностике ПЦД, в рамках которой необходимо обследование на наличие иммунодефицитных состояний, муковисцидоза, врожденных пороков развития бронхолегочной системы, дефицита альфа-1 антитрипсина, цилиопатий, которые могут быть связаны с другими синдромами (Сениора-Лукена, Альстрема и др.). Своевременное выявление детей с подозрением на ПЦД позволит дообследовать пациентов, а в случае подтверждения диагноза – провести полный комплекс лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий, что позволит улучшить прогноз заболевания и качество жизни ребенка.
