Обоснование
Системные неседативные антигистаминные препараты второго поколения (АГП-2п) являются препаратами первой линии терапии у пациентов любого возраста с аллергическим ринитом (АР) [1]. За последние десятилетия фармацевтический рынок АГП-2п в РФ стремительно расширился за счет появления многочисленных генериков и нескольких новых оригинальных препаратов, имеющих дополнительные клинико-фармакологические преимущества [2–3]. При этом в действующих международных и отечественных клинических рекомендациях отражается обобщенная позиция по всем АГП-2п: рекомендуется их назначение всем пациентам с АР с целью уменьшения зуда в полости носа, чихания, ринореи, заложенности носа [4]. В основу данной экспертной точки зрения положены результаты систематических обзоров и мета-анализов, позволяющих делать вывод о сопоставимой эффективности и безопасности в ряду АГП-2п [5–8]. Однако большинство исследований, подтверждающих отсутствие различий между АГП-2п, проведены в общей популяции пациентов с АР без учета полиморбидности и/или фенотипа заболевания [9].
С учетом высокой распространенности АР в общей (24%) и педиатрической (11,7%) популяциях [10] этот диагноз часто является не единственным заболеванием у пациента [11]. Взаимное влияние АР и сопутствующих ему заболеваний находит отражение в современной концепции полиморбидного АР [12]. Подход «одни дыхательные пути – одно заболевание» был принят более 20 лет назад и отражает взаимосвязь БА и АР в международном согласительном документе ARIA [13].
В настоящее время накоплен большой объем новых научных данных о наличии у пациентов с АР различий в генетике [14], спектре и возрасте сенсибилизации [15], иммунопатогенезе, эффективности эпидермальных барьеров, видовом разнообразии микробиома [16], что позволяет выделять более широкий ряд фенотипов данного заболевания с перспективой поиска для них наиболее эффективных профилактических, диагностических и терапевтических стратегий [17]. Результаты таких исследований могут приводить к значимому пересмотру существующих алгоритмов ведения пациентов и повысить уровень персонификации фармакотерапии АР.
При АР в детском возрасте наиболее частыми полиморбидными состояниями являются рецидивирующее носовое кровотечение – 46,5%, аллергический конъюнктивит – 46,3%, атопический дерматит (АтД) – 40,7%, БА – 22,5%, рецидивирующие респираторные инфекции – 21,3%, хронический риносинусит – 20,5%, гипертрофия аденоидов – 19,7% гипертрофия миндалин – 12,5% [18]. Таким образом, у детей превалирует аллергическая полиморбидность (сочетание АР с БА и/или АтД).
У пациентов с данным фенотипом проводимая фармакотерапия АР должна не только купировать клинические симптомы заболевания, но и обеспечивать подавление единого для всех этих заболеваний хронического персистирующего воспаления [19]. Для некоторых АГП-2п в исследованиях in vivo и in vitro были установлены дополнительные (к противоаллергическим) противовоспалительные эффекты [20]. Ряд клинических исследований [21,22] показал высокую эффективность при АР биластина и рупатадина, которые недавно появились в отечественной клинической практике. Особенность механизма действия биластина связана с высокой специфической аффинностью препарата к периферическим Н1-рецепторам при очень низкой аффинности к другим (мускариновым М3-рецепторам, α1-адренорецепторам, β2-адренорецепторам и Н2- и Н3-гистаминовым) рецепторам. Также биластин ингибирует высвобождение гистамина, интерлейкина-4 (ИЛ-4) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) из тучных клеток и гранулоцитов, что указывает на наличие противовоспалительной активности у препарата [23].
Рупатадин зарегистрирован в РФ как АГП-2п, обладающий высоким сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, блокирующий их избирательно и длительно. При этом в многочисленных исследованиях продемонстрирован дополнительный механизм действия данного препарата, который реализуется посредством блокады ФАТ-рецепторов [24–25]. Продукция ФАТ (фактор активации тромбоцитов), а также гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты, цитокинов является одним из важнейших последствий активации тучных клеток. ФАТ, взаимодействуя с ФАТ-рецептором независимо от иммуноглобулина Е (IgE), способствует развитию нового витка клеточной активации, связанного с продукцией циклооксигеназы и липоксигеназы. Эти ключевые ферменты каскада арахидоновой кислоты в свою очередь вызывают образование простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов и увеличение пула клеток воспаления. Блокада рецепторов ФАТ приводит к снижению синтеза метаболитов арахидоновой кислоты, миграции клеток в очаг воспаления и достоверному снижению синтеза ключевых цитокинов воспаления (ФНО-α, ИЛ-3, -4, -5, -6, -8 и др.), что как препятствует хронизации аллергического воспаления, так и снижает остроту уже развившегося хронического процесса. Таким образом, можно отметить противовоспалительное действие и у рупатадина [26].
Известно, что эффективность лечения сезонного АР с персистирующим течением зависит от своевременности начала терапии. Так, раннее предсезонное применение АГП-2п при отсутствии или начальных клинических проявлениях может способствовать сохранению (или более быстрому достижению) контроля АР, поддержанию необходимого уровня качества жизни пациентов и препятствовать ухудшению течения сопутствующей БА [27]. Сокращение числа и длительности обострений АР может препятствовать расширению спектра сенсибилизации и прогрессированию полиморбидности [28]. При этом не удается найти исследований, в которых проводилось бы прямое сравнение АГП-2п в отношении их эффективности при ранней инициации терапии сезонного АР с персистирующим течением как у взрослых, так и у детей. На сегодняшний день остается открытым вопрос о наличии преимуществ у новых АГП-2п по сравнению с ранее используемыми препаратами данной группы.
Цель исследования: сравнить клиническую эффективность монотерапии системными АГП-2п (рупатадин, биластин и цетиризин) персистирующего сезонного АР средней степени тяжести у детей.
Методы
В исследование были включены 95 пациентов: 51 мальчик и 44 девочки (средняя масса тела –53,3±11,1 кг; средний рост – 164±9 см).
Критерии включения в исследование:
- Возраст старше 12 лет.
- Наличие в анамнезе подтвержденного сезонного АР средней степени тяжести, возникающего в сезон пыления на протяжении минимум 24 месяцев до момента включения в исследование.
- Возникновение персистирующих симптомов ринита >4 недель в году и >4 дней в неделю в анамнезе.
- Установленная сенсибилизация к пыльцевым аллергенам.
- Продолжительность симптомов АР на момент включения в исследование не более 48 часов.
- Оценка тяжести течения ринита по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)<5 баллов.
- Наличие носовых симптомов АР (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание): сумма баллов по шкале r-TNSS (reflective Total Nasal Symptoms Score) не более 4: при этом не более 1 балла при оценке за каждый из симптомов;
Критерии невключения в исследование:
- Наличие симптомов персистирующего АР в течение всего года.
- Наличие курса аллергенспецифической иммунотерапии в течение последнего года.
- Терапия омализумабом в течение последнего года.
- Использование интраназальных и системных глюкокортикостероидов (ГКС), системных и топических АГП, антилейкотриеновых препаратов в течение месяца перед началом исследования.
- Отсутствие контроля сопутствующей БА в течение 12 месяцев до включения в исследование.
- Клинически значимое нарушение носового дыхания вследствие анатомических аномалий носа.
- Симптомы острого синусита на момент включения в исследование, а также указание на наличие частых обострений хронического синусита.
- Наличие инфекций дыхательных путей за две недели до и/или на момент включения в исследование.
- Наличие гиперчувствительности к любому из компонентов изучаемых препаратов.
- Возможность любой поездки за пределы области постоянного проживания в период проведения исследования.
Критерии исключения из исследования:
- Возникновение обострения сопутствующей БА.
- Необходимость увеличения объема терапии АР.
- Желание пациента отказаться от дальнейшего участия в исследовании.
Методом стратификационной рандомизации (основные страты: пол, сопутствующая БА) все пациенты были разделены на 3 группы: группа 1 (n=32): рупатадин 10 мг (Рупафин, J.UIACH & CIA, S.F., Испания) по 1 таблетке 1 раз в сутки; группа 2 (n=32): биластин 20 мг (Никсар, Берлин-Хеми, Италия) по 1 таблетке 1 раз в сутки; (n=31): цетиризин 10 мг (Зиртек, UCB FARCHIM, S.A., Швейцария) по 1 таблетке 1 раз в сутки. При выраженной заложенности носа по требованию (не более 2 раз в сутки) пациенты использовали оксиметазолина гидрохлорид (Називин, Merck Selbstmedikation GmbH, Германия) по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход продолжительностью не более 3 дней.
В ходе визитов определялась целесообразность продолжения монотерапии АГП или изменения объема терапии, согласно ступенчатому подходу терапии (ARIA-2020). Критерии эффективности лечения оценивали исходно, а также на 3-й, 7, 14, 21 и 28-й дни плановой терапии или при ухудшении течения АР, которое потребовало внепланового визита. Оценка эффективности лечения включала влияние заболевания на самочувствие по ВАШ, оценку выраженности симптомов АР по шкале оценки назальных симптомов АР (0 – отсутствие симптомов, 1 – легкие симптомы, эпизодически появляющиеся, 2 – симптомы средней силы, 3 – выраженные проявления, отмечающиеся большую часть дня), число дней монотерапии АГП в каждой группе, частоту незапланированных визитов в связи с ухудшением состояния, частоту случаев увеличения объема терапии (STEP-UP).
Оценка влияния заболевания на самочувствие по ВАШ проводилась ежедневно вечером до приема лекарственных препаратов. Пациент на горизонтальной градуированной линии длиной 10 см отмечал вертикальной чертой оценку влияния болезни на самочувствие, выраженную в баллах от 0 до 100, где 0 – это отсутствие жалоб и симптомов, 100 – максимально выраженные проявления болезни. Выраженность симптомов АР пациент оценивал ежедневно вечером до приема АГП, при этом симптомы учитывались за период с вечера предыдущего дня до вечера текущего дня. Выраженность назальных (зуд, чихание, заложенность носа, водянистые выделения из носа) симптомов пациент отмечал в дневнике самоконтроля, которые оценивались в баллах с использованием шкалы симптомов: 0 – отсутствие симптомов, 1 – легкие симптомы, эпизодически появляющиеся, 2 – симптомы средней силы, 3 – выраженные проявления, отмечающиеся большую часть дня. На основании анализа дневника самоконтроля пациента рассчитывался суммарный балл симптомов. Продолжительность контролируемого течения АР представляла собой число дней на фоне монотерапии АГП без потребности увеличения объема терапии.
Показаниями к STEP-UP-терапии служили оценка ВАШ>5/10, наличие носовых симптомов АР (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание): сумма баллов по шкале r-TNSS не менее 6: при этом заложенность носа не менее 2 баллов, а также не менее 2 баллов при оценке за один из трех оставшихся симптомов. При необходимости увеличения объема терапии пациенты прекращали прием АГП, получали интраназальные ГКС и выбывали из исследования. При отсутствии контроля симптомов АР и в случае возникновения нежелательных побочных эффектов пациент имел право осуществлять незапланированный визит. При исключении пациента из исследования последний полученный результат по шкалам ВАШ и r-TNSS учитывался до конца проведения исследования.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов непараметрической статистики, реализованной в программе StatTech v. 4.0.7 (ООО «Статтех», Россия). Сравнение процентных долей выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводили с помощью критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий). Статистически значимыми считали значение p<0,05.
Результаты
Исходно все исследуемые группы были сопоставимыми по числу пациентов, полу, возрасту, массе тела, оценке влияния заболевания на самочувствие по ВАШ и числу пациентов с сопутствующей БА (см. таблицу).
В ходе исследования у всех пациентов с сопутствующей БА потери контроля симптомов БА не наблюдалось, а базисная терапия не пересматривалась.
На момент завершения исследования у 9 (29%), 10 (31,2%) и 12 (37,5%) пациентов 1–3-й групп соответственно не отмечалось потребности в увеличении объема терапии АР. Достоверных различий в отношении продолжительности течения АР на фоне монотерапии АГП между группами выявлено не было.
Пересмотр терапии STEP-UP отмечен у 22/ (70,9%); 22/ (68,7%) и 20 (62,5%) в 1–3-й группах соответственно. Динамика сохранения монотерапии АР без потребности терапии STEP-UP в ходе исследования представлена на рис. 1.
Во всех группах наблюдалась отрицательная динамика результатов оценки по ВАШ и r-TNSS (рис. 2, 3). Статистически значимых различий оценки клинического течения АР по ВАШ и r-TNSS на протяжении исследования между группами получено не было.
Статистически значимые различия получены только в подгруппах пациентов, имевших сопутствовавшую БА.
При сравнении оценки выраженности симптомов по шкале ВАШ в 1-й, 3, 7, 14, 21 и 28-й дни в зависимости от АГП установлены статистически значимые различия между пациентами, получавшими рупатадин и цетиризин на 21-й день: рупатадин – 3,25 (3,10–6,68) балла, цетиризин – 7,50 (4,20–8,05) балла (p=0,038) и на 28-й день: рупатадин – 3,15 (2,55–6,68) балла, цетиризин – 7,50 (4,60–8,05) балла (p=0,034) (рис. 4).
При этом среди пациентов с сопутствовавшей БА при сравнении оценки выраженности симптомов АР по шкале оценки назальных симптомов АР (r-TNSS) в 1-й, 3, 7, 14, 21 и 28-й дни в зависимости от АГП статистически значимых различий установлено не было (рис. 5).
При оценке динамики сохранения монотерапии АР без потребности терапии STEP-UP в ходе исследования отмечаены статистически значимые различия на 7-й день исследования. Пациенты, получавшие рупатадин и цетиризин, сохраняли монотерапию АГП в 100% случаев в обеих группах (10/10 и 11/11 соответственно). Терапия биластином сохраняется среди 58,3% (7/12) пациентов (p=0,006) (рис. 6).
Побочные эффекты в ходе исследования отсутствовали.
Обсуждение
По результатам ряда ранее опубликованных систематических обзоров и сетевых мета-анализов, посвященных сравнению эффективности различных АГП-2п при АР, можно сделать вывод об их сопоставимой эффективности и безопасности [5–8]. Однако появление новых АГП-2п каждый раз вновь актуализирует вопрос об их клинических преимуществах по сравнению с зарегистрированными ранее. Первый мета-анализ по оценке эффективности и безопасности биластина при лечении АР показал, что биластин не уступает другим АГП-2п по эффективности и превосходит некоторые препараты (фексофенадин, левоцетиризин и цетиризин) по профилю безопасности (минимальный седативный эффект) [29]. Результаты сетевого мета-анализа 2022 г. (с включением исследований по рупатадину) показали, что рупатадин в дозах 20 и 10 мг был наиболее эффективным для улучшения общих симптомов, заложенности носа, ринореи и глазных симптомов у пациентов с АР среди всех сравниваемых АГП-2п. Сравнения биластина с рупатадином в мета-анализах не проводилось.
В нашем исследовании препараты цетиризин, биластин и рупатадин показали равную эффективность в ходе всего исследования при использовании для купирования начальных симптомов сезонного персистирующего АР у подростков в группах без учета полиморбидности.
При анализе в подгруппах пациен-тов с полиморбидным АР (АР+БА) более эффективным, по нашим данным, оказался рупатадин, позволявший пациентам дольше сохранять монотерапию АГП без потребности терапии STEP-UP. Преимущества рупатадина можно объяснить тем, что он одновременно ингибирует эффекты гистамина и ФАТ при АР. Блокируя хемотаксическое воздействие ФАТ на воспалительные клетки, рупатадин препятствует накоплению эозинофилов в тканях носа и бронхах, тем самым вмешиваясь в патогенез полиморбидного АР.
В исследовании N. Lemonnier et al. выявлены генетические предпосылки, лежавшие в основе различий в механизмах патогенеза изолированного и полиморбидного АР. Идентифицированы гены, специ-фичные для моноварианта (селективной формы) ринита, связанные с сигнальными путями TLR и ИЛ-17. Полиморбидность ассоциировалась с генами передачи сигналов Т2-воспаления: ИЛ-5 (эозинофилы) и ИЛ-33 (полисенсибилизация и эозинофилия). С установленной патогенетической гетерогенностью можно связать выявленные в нашем исследовании преимущества терапии рупатадином, направленной не только на блокирование действия гистамина, но и на снижение выработки провоспалительных медиаторов арахидоновой кислоты.
Отсутствие дополнительных противовоспалительных механизмов у биластина (несмотря на более высокую аффинность в отношении Н1-гистаминовых рецепторов по сравнению с другими АГП-2п) объясняет отсутствие значимых клинических преимуществ этого препарата у пациентов в условиях сложного патогенеза полиморбидного АР.
На основании полученных нами результатов можно предположить, что препарат рупатадин, способный блокировать сразу несколько значимых медиаторов аллергического воспаления, будет обладать преимуществами в качестве стартовой терапии при появлении первых симптомов сезонного персистирующего АР у подростков с сопутствующей БА (полтиморбидный АР) по сравнению с цетиризином и биластином.
Ограничения исследования
Проведенное нами исследование является пилотным. Полученные выводы о различии эффективности АГП при АР выявлены при внутригрупповом анализе пациентов с сопутствующей БА и ограничены небольшим размером выборки. Для подтверждения выявленной закономерности необходимы дальнейшие исследования с целенаправленным дизайном и участием большего числа пациентов.
Заключение
Большинство ранее проведенных исследований подтверждают сопоставимую эффективность АГП. Однако полученные результаты оценивались в ходе исследований на общей популяции пациентов с АР без учета наличия других заболеваний и особенностей фенотипа АР. В течение всего нашего исследования у цетиризина, биластина и рупатадина разницы в эффективности их антигистаминного действия выявлено не было. При этом у полиморбидных пациентов (АР+БА) отмечено преимущество в дополнительном механизме действия рупатадина. Оно связано с блокированием ФАТ-рецепторов, что приводит к снижению синтеза метаболитов арахидоновой кислоты и ключевых цитокинов воспаления (ФНО-α, ИЛ-3, -4, -5, -6, ИЛ-8 и др.). Полученные результаты подтверждают необходимость дальнейшего проведения исследований с участием большего числа пациентов с целью поиска возможной эффективной персонифицированной комбинации препаратов для каждого эндотипа АР.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационного исследования: «Фармакоэпидемиологический мониторинг и клиническая эффективность антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита у детей».
