English
Введение
В 2013 г. исполняется 100 лет с момента присуждения Нобелевской премии по физиологии и медицине Шарлю Рише в знак признания его работ по анафилаксии. Вместе с Полом Портье он обнаружил феномен, получивший название анафилаксии. Суть открытого ими в 1902 г. явления заключалась в том, что повторное введение антисыворотки к токсину морского анемона подопытной собаке, ранее хорошо переносившей введение гораздо больших ее доз, привело вместо защиты к смерти животного “на кончике иглы”. Термин “анафилаксия”, который в переводе с греческого означает отсутствие защиты, беззащитность, быстро распространился в мире среди ученых разных стран.
С точки зрения клинициста и сегодня анафилаксия остается сложнейшей междисциплинарной проблемой, поскольку может встретиться в практике врача любой специальности; нет уточненной информации о ее истинной частоте; наступление события и тяжесть реакций трудно прогнозируются; в спасении больного решающую роль играет фактор времени. Для улучшения результатов лечения и снижения риска рецидивов у лиц с анамнезом анафилаксии на национальном и международном уровнях разрабатываются современные клинические руководства, на которые следует опираться в клинической практике [1–5].
Определение и классификация
Наиболее часто используемые определения анафилаксии представлены в национальных клинических рекомендациях и позиционных статьях EAACI и WAO: “Анафилаксия – это тяжелая жизнеугрожающая генерализованная или системная реакция гиперчувствительности” или “Анафилаксия – это тяжелая аллергическая реакция, которая характеризуется быстрым началом развития и может привести к смерти” [1–3, 6]. Несмотря на то что во всех формулировках подчеркиваются понятные всем клиницистам ключевые признаки анафилаксии – скорость и тяжесть процесса, не снимаются с повестки вопросы гиподиагностики анафилаксии, неправильной интерпретации клинических симптомов, лабораторных тестов.
Анафилаксия как наиболее тяжелая форма аллергических реакций (АР) относится к неотложным медицинским состояниям. Часто, но не всегда анафилаксия обусловлена аллергическими механизмами, обычно IgE-зависимыми. Кроме того, встречается аллергическая (иммунологическая) не-IgE-обусловленная анафилаксия, в формировании которой принимают участие IgG и иммунные комплексы (ИК). Неаллергические анафилактические реакции (ранее называемые анафилактоидными, или псевдоаллергическими) также возможны (чаще у взрослых).
В соответствии с современной номенклатурой АР Всемирная организация аллергологов (World Allergy Organisation – WAO) предлагает использовать термин “аллергическая анафилаксия” для описания иммуноопосредованных реакций с вовлечением IgE, IgG или ИК. Для реакций с участием неиммунологических механизмов используется термин “неаллергическая анафилаксия”. В ряде случаев причину активации тучных клеток (ТК; с повышением в моче уровней гистамина и сывороточной триптазы) не удается выявить, и тогда используется термин “идиопатическая анафилаксия” [7–9].
Принципы диагностики и оказания медицинской помощи пациентам с аллергической и неаллергической анафилаксией аналогичны [7, 10–13].
Эпидемиология
Распространенность анафилаксии, вызванной разными причинами, среди населения разных стран не известна. Имеющиеся данные следует интерпретировать с осторожностью в силу отсутствия унифицированного определения анафилаксии, гипо- и гипердиагностики, неправильного кодирования диагноза по МКБ-10. Так, при сравнении двух популяционных исследований, проведенных в США (Рочестер, штат Миннесота, 1990–2000; Сиэтл, штат Вашингтон, 1991–1997) ежегодная частота распространенности анафилаксии с поправкой на пол и возраст оценивалась соответственно как 49,8 и 10,5 случаев на 100 тыс. человеко-лет. В Рочестерском проекте наиболее высокие показатели распространенности анафилаксии были выявлены в возрастных группах 0–9 лет (75,1 на 100 тыс. человеко-лет) и 10–19 лет (65,2 на 100 тыс. человеко-лет) [14–16].
Авторы других публикаций отмечают, что анафилаксия не является редким диагнозом, частота ее встречаемости растет, особенно среди лиц молодого возраста (в первые два десятилетия жизни). До 15-летнего возраста несколько чаще анафилаксия развивается среди лиц мужского пола, после 15 лет – женского [7, 17].
О роли гиподиагностики и неправильного кодирования диагноза, влияющих на вариабельность показателей распространенности анафилаксии, косвенно свидетельствует удельный вес постановки этого диагноза в отделениях неотложной помощи. Из 12,4 млн обращений по поводу аллергии в 1993–2004 гг. только в 1 % случаев был выставлен диагноз анафилаксии, а от 21 до 57 % случаев пищевой аллергии или анафилаксии не получили соответствующих правильных кодов и рассматривались как “неизвестные аллергические реакции” [18, 19].
В отделении неотложной помощи в Нью-Йорке код анафилаксии получили 62 случая, а еще 151 случай, соответствующий критериям анафилаксии и лечившийся адреналином, был зарегистрирован под кодом простой аллергической реакции. Для детей без кожных проявлений вероятность отнесения даже тяжелой реакции к анафилаксии была почти в 2 раза ниже, чем при наличии кожных симптомов (48 против 97 %; р < 0,001) [13].
Данные статистики свидетельствуют, что, несмотря на проблемы гиподиагностики, распространенность анафилаксии растет. В США частота пищевой аллергии у детей школьного возраста увеличилась с 3,3 % в 1997 г. до 3,9 % в 2007 г. [20], а в последних публикациях распространенность пищевой аллергии в детской популяции составляет 8 %, причем более трети – тяжелые реакции [21].
Смертность от анафилаксии считается редкой [22], однако это может быть связано с неполной клинической информацией. В Великобритании ежегодно регистрируется от 2 до 9 смертельных случаев анафилаксии от ужаления перепончатокрылыми [23].
На основе экстраполяции данных, полученных в популяционных исследованиях в США, подсчитано, что около 400–800 случаев смерти связано с анафилаксией на β-лактамы, 50 – ужалением/укусом насекомых, 150 смертей в год происходит из-за тяжелой АР, индуцированной пищей [24].
Этиология и пусковые факторы (триггеры) анафилаксии
Анафилаксия может быть вызвана огромным числом триггеров. Роль некоторых из них может определяться возрастом, этногеографическими особенностями, сопутствующими заболеваниями и т. п.
Во всех возрастных группах распространена анафилаксия от употребления пищевых продуктов (33 %), ядов насекомых при укусах и ужалениях (19 %), лекарственных препаратов (14 %). Реже встречается анафилаксия, обусловленная аллергенами кошек, латекса, синтетическими моющими средствами и т. д. Примерно у четверти пациентов речь идет об идиопатической анафилаксии [16].
Наиболее частыми триггерами у детей, подростков и лиц молодого возраста являются пищевые продукты (37–85 %). Для лиц среднего возраста и пожилых людей довольно распространенными триггерами являются лекарства и укусы/ужаления, в то время как у детей на долю укусов насекомых приходится от 5 до 13 %, а лекарственные препараты фигурируют у детей как причина анафилаксии в 5–12 % случаев [12].
Среди пищевых продуктов ведущее место во всех странах мира занимают арахис, лесные орехи, моллюски, рыба, молоко и яйца птицы. Для детей наиболее распространенными пищевыми аллергенами являются молочные продукты (19–29 %), арахис (9–36 %), орехи (9–19 %), яйца (5–22 %) [21]. В отдельных странах Европы частыми триггерами являются фрукты, такие как персик. На Ближнем Востоке распространенным триггером считается кунжут, в Азии (Таиланд, Китай, Вьетнам, Япония) к их числу относят такие продукты, как гречиха, нут, рис и суп из птичьих гнезд [25]. Помимо того что сами пищевые продукты являются аллергенами, существует проблема скрытых аллергенов/триггеров (суррогатные заменители продуктов, контактные аллергены с перекрестной реакцией на пищевые компоненты, пищевые добавки и др.). В качестве вновь изучаемых этногеографических пищевых триггеров следует упомянуть рыбный желатин, мясо тюленей и китов, употребляемые коренными северными народностями [7]. С 2005 г. изучается роль аллергена альфа-гал – олигосахарида из мяса млекопитающих, вызывающего развитие замедленной аллергии. Значимость этого аллергена в возникновении анафилаксии была впервые установлена среди онкологических пациентов, получавших моноклональные противораковые антитела (цетуксимаб). Такая анафилаксия признана основной причиной тяжелых АР на цетуксимаб и мясо (говядину, свинину, баранину) [26, 27].
Выраженную зависимость от географических, региональных особенностей имеют такие триггеры, как укусы/ужаление насекомыми. Анафилаксия, обусловленная ядами жалящих насекомых (осы, пчелы, шершни, шмели), актуальна для лиц, живущих в Европе, Северной Америке и Австралии. В других географических зонах возможно развитие анафилаксии от слюны при укусах нежалящих насекомых (мухи и комары, целующийся клоп) [28]. Укусы муравьев рассматриваются как типичные триггеры анафилаксии в Северной Америке и Австралии [29]. К лекарствам как триггерам анафилаксии относят β-лактамные антибиотики и другие противовирусные, противогрибковые и антибактериальные средства, аспирин, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты, фолиевая кислота, моноклональные антитела, лечебные аллергены для аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ), реже – вакцины для профилактики инфекционных заболеваний [30–32]. Анафилактический шок может быть также вызван химиотерапевтическими средствами (карбоплатин и доксорубицин), миорелаксантами и другими лекарственными препаратами, используемыми при оперативных вмешательствах, анестезии [33–35].
К причинам, провоцирующим неиммунологическую анафилаксию, относят физические упражнения, воздействие холодного воздуха или воды, теплового излучения, этанола и некоторых лекарств, таких как гистаминолибераторы, радио-контрастные диагностические средства и т. п. Неиммунологическую анафилаксию индуцируют биогенные амины, присутствующие в пищевых продуктах (гистамин, тирамин, путресцин, кадаверин, спермидин, катехоламины). Пептоны, растительные лектины, грибковые контаминанты могут индуцировать развитие анафилаксии путем неспецифического высвобождения из ТК клеток медиаторов воспаления [36].
Факторы риска анафилаксии
Возраст
Младенческий, ранний возраст может быть причиной плохого распознавания анафилаксии, поскольку дети не в состоянии описать свои симптомы, а многие клинические признаки анафилаксии могут встречаться и у здоровых детей (например, покраснение кожи и осиплость голоса после крика и плача, срыгивание и отрыжка, жидкий стул после еды). У подростков риск развития пищевой анафилаксии повышается из-за нежелания выполнять элиминационную диету с исключением “любимых” продуктов [37, 38].
Детородный возраст женщин не рассматривается как опасный для развития анафилаксии возрастной интервал, однако во время беременности и при родах возрастает вероятность применения высокоаллергенных β-лактамных антибиотиков (для профилактики β-стрептококковой инфекции у младенцев и лечения других бактериальных инфекций) [39].
Лица пожилого возраста подвергаются повышенному риску смертельной анафилаксии из-за сопутствующей патологии, особенно хронических заболеваний респираторной и сердечно-сосудистой систем, использования в повседневной терапии широкого спектра лекарственных препаратов (в т. ч. β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ).
Сопутствующая патология
Предиктором более тяжелого течения анафилаксии являются атопия, сочетание аллергического ринита и экземы, особенно наличие астмы (почти все фатальные случаи анафилаксии зарегистрированы у детей с астмой, особенно при пищевой аллергии). Атопия рассматривается как фактор риска анафилаксии, индуцируемой пищей, физическими упражнениями, латексом.
Как фактор риска анафилаксии рассматриваются сердечно-сосудистые заболевания [40–42]. Роль сердечно-сосудистой системы при анафилаксии определяется тем, что именно от кардиоваскулярной функции зависят тяжесть проявлений большинства клинических симптомов и потенциальный прогноз летальности. Сердце рассматривается как мишень и источник многих химических медиаторов, высвобождающихся при АР. В человеческом сердце в изобилии присутствуют ТК, которые могут активироваться под воздействием различных стимулов, включая аллергены, факторы комплемента, общие анестетики и миорелаксанты. Химические медиаторы, высвобождаемые из ТК в сердце, существенно влияют на функции левого желудочка, сердечный ритм и тонус коронарных артерий. Гистамин, цистеиновые лейкотриены и фактор активации тромбоцитов оказывают отрицательное инотропное действие и вызывают депрессию миокарда, что вносит значительный вклад в патогенез анафилактического шока. Кроме того, ТК высвобождают химазы и ренин, локально активирующие ангиотензиновую систему, что в дальнейшем вызывает сужение сосудов артериол. Количество и плотность ТК в сердце увеличиваются у пациентов с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией [43]. С повышенным риском развития тяжелой, угрожающей жизни или фатальной анафилаксии связаны также мастоцитоз, пролиферативные процессы, недостаточность надпочечников [44].
Вид аллергена и предшествующая лекарственная терапия
Яды перепончатокрылых чаще, чем другие аллергены, индуцируют развитие фатальной анафилаксии [29]. Фатальные анафилактические реакции могут возникать от определенных пищевых продуктов. Сочетание пищевой аллергии с астмой усугубляет тяжесть анафилаксии [45, 46].
Как факторы риска тяжелой анафилаксии рассматриваются принимаемые лекарства: седативные, нейролептики, β-адреноблокаторы, этанол, ингибиторы АПФ, рекреационное использование психоактивных веществ, не связанное с медицинскими показаниями. Нейролептики, H1-антигистаминные препараты (АГП) первого поколения и β-адреноблокаторы потенциально могут рассматриваться как конкурентные препараты, препятствующие лечению анафилаксии [47].
Как дополнительный фактор риска следует рассматривать предшествующие анафилактические реакции, тяжесть которых может в последующем нарастать. У некоторых пациентов тяжелая или фатальная анафилаксия может быть связана с дефектами в деградации медиаторов. Например, при анафилаксии, вызванной ужалением перепончатокрылыми, выявлена выраженная ассоциация с увеличенным базисным уровнем триптазы в сыворотке [48].
Действие многих факторов, способных влиять на эпизоды анафилаксии, не подвергалось систематическому изучению, однако физическая нагрузка, воздействие экстремальных температур или влажности, эмоциональный стресс и многое другое рассматриваются как кофакторы, способные утяжелять анафилаксию [1, 2, 49].
Механизмы развития анафилаксии
Патогенез анафилаксии достаточно сложен, поскольку в процесс вовлекаются разнообразные клетки, которые активируются при участии иммунологических и неиммунологических стимулов.
Аллергическая IgE-зависимая анафилаксия чаще всего индуцируется такими аллергенами, как пищевые продукты, лекарственные препараты, яды перепончатокрылых насекомых, латекс и др. [1–3], которые при повторном контакте в сенсибилизированном организме приводят к “сшиванию” рядом расположенных молекул IgE. Основными клетками-мишенями для фиксации IgE являются ТК и базофилы, имеющие на своей поверхности высокоаффинные рецепторы для этого класса иммуноглобулинов.
Аллергическая не-IgE-опосредованная анафилаксия может развиваться с участием ИК (IgG, реже – IgA, IgM + антиген), под действием которых происходит активация комплемента и свертывающей системы крови. По такому механизму развивается анафилаксия у пациентов, принимающих противоопухолевые препараты, контаминированный сульфатированным хондроитина сульфатом нефракционированный гепарин [50–52].
Неиммунологическая анафилаксия обусловлена триггерами (физическая нагрузка, холодный воздух, некоторые лекарства), способными запускать активацию клеток без участия антител или ИК [36, 53, 54].
Идиопатическая анафилаксия диагностируется, когда не удается выявить триггер, несмотря на подробный анамнез, результаты кожных проб, измерение уровня сывороточного IgE к возможным аллергенам, провокационные тесты [55, 56].
При активации ТК и базофилов высвобождается более 100 химических медиаторов анафилаксии, в первую очередь предсуществующие и находящиеся в гранулах гистамин, триптаза, карбоксипептидаза А3, химаза и протеогликаны. Вследствие активации фосфолипазы А2, циклооксигеназы и липоксигеназы появляются продукты метаболизма арахидоновой кислоты, в т. ч. простагландины и лейкотриены, синтезируется фактор активации тромбоцитов. Кроме того, синтезируются и высвобождаются цитокины и хемокины, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и недавно описанный регуляторный ИЛ-33 из семейства ИЛ-1 [57]. При IgG-опосредованной анафилаксии важная роль отводится базофилам и их медиаторам [52, 58].
Существенное значение в патогенезе анафилаксии имеют рецепторы, сопряженные с G-белками (G-protein-coupled receptors — GPCRs), с которыми связаны процессы передачи внеклеточных сигналов через клеточную мембрану путем специфического распознавания и связывания разнообразных по химической структуре лигандов, включая фотоны (световые стимулы), ионы, нейротрансмиттеры и пептиды. Эти рецепторы вовлекаются в регуляцию, выполнение важных физиологических и патофизиологических процессов. Важность генетических основ регуляции сигнальных процессов хорошо изучена на модели анафилаксии у мышей, возможно, что и для развития анафилаксии у человека генетическая регуляция сигнального пути активации ТК имеет решающее значение [1, 2, 7].
В последние годы достигнут определенный прогресс в изучении роли каналообразующих белков, обеспечивающих специфический транспорт Ca2+ через плазматическую мембрану и мембраны некоторых органелл. Молекулярная и функциональная идентификация таких каналов в различных типах клеток, в т. ч. ТК, дает новую информацию об их роли в патогенезе анафилаксии [59, 60].
Диагноз анафилаксии
Диагноз анафилаксии базируется на данных анамнеза; времени, прошедшем от начала экспозиции причинного фактора до развития симптомов. Американские клинические руководства предлагают использовать “правило двойки”, подразумевая, что все события анафилаксии, внезапные и угрожающие жизни, развертываются в течение короткого времени – от 2 минут до 2 часов после контакта с аллергеном [1–3, 7, 8], а сама реакция, как правило, развертывается в двух и более системах организма.
Врач должен собрать подробную информацию обо всех событиях, происшедших в течение предшествующего появлению симптомов часа, и оценить все риски (например, физические упражнения, употребление лекарственных препаратов, воздействие холода, эмоциональный стресс и т. д.). Ключом к диагностике анафилаксии являются внезапное начало, мультисистемные характерные симптомы, их быстрое прогрессирование. В начале эпизода бывает трудно предсказать конечную степень тяжести реакции. Смертельный исход может наступить в течение нескольких минут. Клинический сценарий развития анафилаксии имеет индивидуальный характер: даже у одного пациента повторяющиеся эпизоды анафилаксии могут различаться.
Несмотря на имеющиеся сложности, главные клинические критерии анафилаксии в настоящее время хорошо описаны и валидизированы [61–63].
Анафилаксия весьма вероятна, если имеется любой из следующих трех ее критериев [1, 2, 7]:
1. Острое начало болезни (от нескольких минут до нескольких часов) с вовлечением кожи, слизистой оболочки или того и другого (например, генерализованная волдырная сыпь, зуд, генерализованная эритема, покраснение, отек губ, языка, язычка) и по крайней мере одно из следующих проявлений:
• дыхательные расстройства (одышка, свистящие хрипы, бронхоспазм, кашель, стридор, гипоксемия, падение пиковой скорости выдоха);
• сердечно-сосудистые расстройства (внезапное падение артериального давления – АД, коллапс или дисфункция органов-мишеней, например непроизвольное мочеиспускание).
2. Два или больше признаков из нижеследующих, развивающихся вскоре после экспозиции вероятного аллергена (от минут до нескольких часов):
• вовлечение кожи или слизистой оболочки (например, генерализованные волдыри, зуд, покраснение, отек губ, языка, язычка);
• дыхательные расстройства (см. выше);
• сердечно-сосудистые расстройства (см. выше);
• внезапные персистирующие гастроинтестинальные симптомы (например, спастическая абдоминальная боль, рвота).
3. Падение АД, которое развивается вскоре после экспозиции вероятного аллергена (от нескольких минут до нескольких часов):
• у взрослых систолическое АД < 90 мм рт. ст. или его снижение более чем на 30 % от индивидуального значения;
• у детей от месяца до года систолическое АД < 70 мм рт. ст.; 1–10 лет < 70 + (возраст × 2) мм рт. ст.; 11–17 лет < 90 мм рт. ст. или снижение более чем на 30 %. Скорость развития симптомов зависит от триггерного воздействия: при IgE- зависимой анафилаксии – обычно в течение 2 часов, при приеме пищевых продуктов – в течение 30 минут, при введении лекарств и ужалении насекомых – менее 30 минут. Чем быстрее начало, тем более серьезны реакция и прогноз.
Симптомы анафилаксии
Изменения со стороны кожи и слизистых оболочек выявляются более чем у 80–90 % пациентов. Это эритема, зуд, крапивница, ангиоотек, кореподобная сыпь, покраснение конъюнктивы, слезотечение и т. д. Симптомы со стороны кожи, слизистой оболочки рта и горла отмечаются пациентом в первую очередь, особенно характерны они для анафилаксии у детей.
Респираторные симптомы (зуд в носу, заложенность носа, ринорея, чихание, дисфония, охриплость, стридор, сухой прерывистый кашель, одышка, свистящие хрипы/бронхоспазм, цианоз) наблюдаются при анафилаксии в 40–70 % случаев.
Гастроинтестинальные симптомы встречаются среди 30–45 % больных. К их числу относятся боль в животе, тошнота, рвота (тягучей слизью), диарея, дисфагия. Сердечно-сосудистые симптомы (боль в груди, тахикардия, брадикардия [реже], другие аритмии, сердцебиение, гипотония, шок, остановка сердца) отмечаются у 10–45 % пациентов.
Симптомы со стороны ЦНС (тревожность, раздражительность, пульсирующая головная боль, спутанность сознания и др.) встречаются в 10–15 % случаев.
Особо настораживающие симптомы анафилаксии:
• бронхоспазм, свистящее дыхание;
• нарушение проходимости верхних дыхательных путей вследствие ангиоотека гортани (стридор, дисфония, афония или респираторный дистресс);
• гипотония, часто сопровождающаяся изменением сознания, чувством страха или потерей сознания;
• гастроинтестинальные симптомы (острая боль в животе из-за спазмов кишечника, ассоциированная с рвотой и диареей;
• признаки острого инфаркта миокарда, аритмии.
Данные лабораторных исследований
В связи с вовлечением в патологический процесс разных органов и систем нет какого-либо лабораторного показателя, который бы обеспечивал 100 %-ную чувствительность и специфичность диагноза анафилаксии. В первые часы после АР у пациентов могут повышаться уровни гистамина и сывороточной триптазы. Триптаза не является специфическим маркером анафилаксии, ее уровень может также использоваться для оценки системного мастоцитоза. Пик уровня триптазы наблюдается через 60–90 минут после возникновения симптомов анафилаксии и остается повышенным до 3 часов; высокая концентрация гистамина наблюдается в течение часа.
Повышение сывороточного уровня триптазы часто подтверждает клинический диагноз анафилаксии при укусах/ ужалении насекомых или при инъекциях лекарственных препаратов, у пациентов с внезапно развившейся гипотонией.
Определение других потенциальных маркеров анафилаксии в сыворотке крови (фактора активации тромбоцитов, карбоксипептидазы и др.) пока находится в стадии изучения [1, 43, 65].
Дифференциальный диагноз
Клинически сходные с анафилаксией симптомы могут наблюдаться при таких часто встречающихся ситуациях, как острая генерализованная крапивница, бронхиальная астма, обморочные состояния после болезненных инъекций, нервно-психического напряжения, паническая атака или аспирация инородного тела (особенно в педиатрии) [1, 52, 63].
Следует принимать во внимание следующие отличия перечисленных состояний от анафилаксии:
• для острого приступа астмы нетипичны крапивница, ангиоотек, боли в животе, гипотония;
• для панических атак нетипичны крапивница, ангиоотек, свистящее дыхание, гипотония;
• для обмороков характерно появление бледности и потливости, отсутствие крапивницы, эритемы, респираторных и гастроинтестинальных симптомов. При синдроме оральной аллергии (oral allergy syndrome), вызванном перекрестными реакциями между пыльцой и пищевыми продуктами, наблюдаются симптомы, напоминающие анафилаксию, но протекающие легче (зуд, покалывание и ангионевротический отек губ, языка, неба, горла и ушей после потребления сырых, не подвергнутых тепловой обработке фруктов и овощей).
Может потребоваться дифференциальная диагностика с т. н. синдромом ресторана после употребления пищи, содержащей усилитель вкуса глутамат натрия (головная боль, миалгия, эозинофилия) или сульфиты, провоцирующие бронхоспаз, или гистаминовым отравлением рыбой (некоторые рыбы семейства скумбриевых – тунец, макрель, скумбрия, хр нящиеся при повышенной температуре, накапливают гистамин, который образуется из мышечного гистидина) [1, 7].
Повышение уровня эндогенного гистамина, которое встречается при системном мастоцитозе, базофильной лейкемии, эхинококкозе, может мимикрировать симптомы анафилаксии. Требуют дифференциальной диагностики и синдромы с “приливами” (перименопаузальные, карциноидные, вегетативная эпилепсия, тиреоидная медуллярная карцинома) [66]. Совокупность клинических и анамнестических данных позволяет отличать анафилактический шок от других патогенетических форм шока (гиповолемический, кардиогенный, септический и др.). Тщательный анализ клинических проявлений и их взаимосвязи с экспозицией аллергена или триггера позволяет дифференцировать анафилаксию и от таких состояний, как неаллергический ангиоотек (например, индуцированный приемом ингибиторов АПФ), уртикарный васкулит, прогестероновая анафилаксия, феохромоцитома, синдром красного человека, синдром повышенной капиллярной проницаемости, эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт и т. д. [1–3, 16, 63, 67, 68].
Медицинская помощь при анафилаксии
При оказании помощи больным анафилаксией важны системный унифицированный подход к тактике ведения всех пациентов по протоколу лечения, доступность лекарств и оборудования, фактор времени, умение любого врача оказать помощь независимо от триггеров анафилаксии, регулярный тренинг медперсонала, больного и его окружения по оказанию неотложной терапии.
Клинические рекомендации (международные и национальные) базируются на систематических обзорах документов и опубликованных данных по текущим терапевтическим вмешательствам, анализе клинического опыта, мнений экспертов и консенсусов, изучении клинико-эпидемиологических данных, показателей смертности, а также экспериментальных данных. Пока нет оснований говорить о появлении новых лекарственных препаратов лечения острых эпизодов анафилаксии. Однако все эксперты сходятся во мнении, что доказательная база для безотлагательной инъекции адреналина превосходит базы данных для использования при анафилаксии других лекарственных средств. Адреналин – единственное лекарство, повсеместно доступное для лечения анафилаксии, хотя его использование не решает проблемы ее долговременного контроля [1–5, 8, 37, 69].
Медицинская помощь при анафилаксии включает два компонента:
- лечение остро возникших эпизодов;
- выполнение мероприятий, направленных на предотвращение повторных анафилактических реакций.
Лечение острых эпизодов
Необходимо быстро оценить состояние воздухоносных путей, дыхание, кровообращение, сознание.
При лечении острых эпизодов скорость оказания помощи имеет критическое значение [1–3]. Препарат выбора – адреналин, все остальные средства входят в состав вспомогательной терапии. Для введения адреналина оптимально использование аутоинжекторов [1, 2, 70]. К сожалению, в России они не зарегистрированы, поэтому пациенты должны иметь шприц и ампульный раствор адреналина [3, 33, 34].
Врач должен рекомендовать адреналин:
• пациентам с анафилаксией, манифестирующей респираторными и кардиоваскулярными симптомами;
• пациентам с астмой, постоянно получ ющим противоастматическую терапию, с эпизодами анафилаксии в анамнезе;
• индивидуально – пациентам с анафилаксией, проявляющейся гастроинтестинальными симптомами;
• пациентам с идиопатической анафилаксией и при анафилаксии, вызванной физической нагрузкой. Относительные показания к выписыванию адреналина:
• реакция на следовые количества какого-либо пищевого продукта;
• любая АР на арахис или орехи в анамнезе;
• предположительное наличие в анамнезе анафилаксии в случае проживания пациента в отдаленном от больницы районе;
• пищевая аллергия у подростков. Противопоказаний к назначению адреналина для лечения анафилаксии практически нет. Необходима определенная осторожность при его назначении лицам с тахиаритмией, кардиомиопатией и при пищевой анафилаксии. Сами пациенты, а также родители детей с анафилаксией должны использовать адреналин в соответствии с предписанием врача [1–3, 33, 34].
Предпочтительным является внутримышечное (в/м) введение адреналина в область переднелатеральной поверхности бедра. В/м введение обеспечивает высокую и быструю биодоступность препарата (в мышцах адреналин вызывает расширение сосудов, пик концентрации достигается через 10 минут), лучший профиль безопасности и более продолжительный эффект по сравнению с внутривенным (в/в) введением. В/м адреналин вводят в разведении 1 : 1000 (1 мг/мл, 0,01 мл/кг, максимальная разовая доза – 0,5 мг для взрослых, 0,3 мг для детей). Возможны повторные инъекции каждые 5–15 минут. После инъекции адреналина больным нельзя сразу садиться или вставать, т. к. это может приводить к синдрому пустой нижней полой вены / пустого желудочка и внезапной смерти.
В/в введение показано пациентам с тяжелой анафилаксией, не ответившим на в/м инъекцию, или при сердечно-сосудистом коллапсе (доза 0,1 мкг/ кг/мин). Инфузия проводится на фоне мониторинга сердечной деятельности (помнить о возможности развития гипертензивного криза или желудочковой аритмии).
Ингаляционный путь неэффективен для воздействия на системные проявления анафилаксии, но может оказаться полезным при отеке слизистой оболочки полости рта и ангиоотеке верхних дыхательных путей при распылении через небулайзер.
При невозможности осуществить в/в инфузию используется введение адреналина под язык или внутрикостное (в/к) введение специальным шприцем. Показания к в/к введению основываются на потребности в неотложном сосудистом доступе в ситуациях, когда попытки в/в введения были безуспешными в течение 90 секунд, или после 3 попыток, а задержка с обеспечением необходимого лечения подвергает опасности жизнь пациента. Традиционно местами для в/к инфузии у детей являются проксимальный или дистальный отдел большеберцовой кости или дистальный отдел бедренной кости. У взрослых – это грудина или большеберцовая кость.
К дополнительным средствам терапии анафилаксии относят [1–3, 5–7, 71–73]:
• кислород (через маску) со скоростью подачи 6–8 л/мин;
• введение коллоидных и кристаллоидных растворов для восстановления объема циркулирующей крови;
• глюкокортикостероиды (ГКС; не рассматриваются как препараты первой линии лечения анафилаксии); для в/в введения могут использоваться гидрокортизон или метилпреднизолона ацетат;
• ингаляционные β2-адреноагонисты, вводимые с помощью спейсера или через небулайзер, могут быть полезными как дополнительная терапия бронхоспазма, связанного с анафилаксией;
• Н1- и Н2-блокаторы могут оказаться полезными при легких проявлениях аллергических реакций после экспозиции аллергена;
• глюкагон обязательно вводится пациентам, получающим β-адреноблокаторы (1–5 мл болюсно, затем титруется);
• омализумаб – гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела (находится в стадии изучения, имеются данные об эффективности при пищевой аллергии).
Алгоритм оказания помощи при анафилаксии в большинстве клинических рекомендаций выглядит следующим образом:
1. Немедленное вмешательство [1–3, 5, 7, 34, 70] в соответствии с инструкцией по распознаванию и лечению анафилаксии:
• оценка проходимости воздухоносных путей, дыхания, кровообращения и сознания, при возможности пригласить помощников из числа медперсонала или отделения неотложной терапии;
• назначение адреналина (см. выше), большинству пациентов достаточно 1 или 2 доз.
2. Возможные последующие меры в зависимости от ответа на адреналин:
• уложить пациента в положение с опущенным головным концом;
• контроль за дыханием (может возникнуть необходимость в интубировании или трахеотомии);
• подача кислорода (6–8 л/мин) через лицевую маску или орофарингеальный доступ через мундштук;
• обеспечение венозного доступа (через иглу или катетер с широким отверстием канюли);
• в/в ведение изотонического раствора хлорида натрия для восстановления объема циркулирующей крови (1–2 литра быстро, 5–10 мл/кг в первые 5–10 минут у взрослых и 10 мл/кг у детей);
• по показаниям – кардиопульмональная реанимация с компрессией грудной клетки;
• регулярный контроль за состоянием пациента (АД, частота сердечных сокращений, респираторный статус, оксигенация) в течение не менее 4 часов (при тяжелой или затяжной анафилаксии – до нескольких дней).
3. Последующие вмешательства после инъекции адреналина в соответствии с клиническими показаниями:
• при необходимости дополнительная инфузия 0,1 %-ного раствора адреналина (0,1–0,2 мг); введение H1- и H2-АГП (если систолическое АД не ниже 90 мм рт. ст.);
• ингаляция β2-адреноагониста (например, сальбутамола) через небулайзер в случае развития бронхоспазма, резистентного к адреналину;
• введение системных ГКС;
• рассмотреть целесообразность введения вазопрессоров (например, дофамина);
• рассмотреть целесообразность введения глюкагона пациентам, принимающим β-адреноблокаторы;
• рассмотреть целесообразность введе-ия атропина при симптоматической брадикардии;
• решить вопрос о транспортировке в лечебное учреждение;
• при кардиопульмональных нарушениях могут потребоваться дополнительные неотложные мероприятия (высокие дозы адреналина, реанимационное пособие).
Доврачебная помощь при остро возникшей анафилаксии
Использование β2-адреноагонистов, АГП и ГКС внутрь дискутируется, т. к. может отсрочить жизнеспасательную инъекцию адреналина. Однако существует согласованная точка зрения по поводу того, что быстродействующие АГП должны быть назначены ребенку с острой АР независимо от прогноза ее тяжести. Оптимально применение этих препаратов в виде сиропы (легкий прием, быстрое поглощение и всасывание) [5, 34].
Стратегии по предотвращению повторных эпизодов анафилаксии:
• при ужалении насекомыми – АСИТ ядами;
• при проведении АСИТ (в т. ч. сублингвально) другими аллергенами – наблюдение за больным не менее 30 минут, не проводить АСИТ пациентам с плохо контролируемой астмой;
• при лекарственной анафилаксии – исключение соответствующих лекарственных препаратов и сходных компонентов;
• при гиперчувствительности к рентгено-контрастным препаратам – фармакологическая премедикация по протоколу (АГП и системные ГКС);
• при аллергии к латексу исключить использование соответствующих изделий (важно при проведении стоматологических и хирургических вмешательств), исключить латексно-фруктовые перекрестные реакции;
• для профилактики пищевой аллергии требовать от производителей четкую маркировку компонентов, входящих в пищевые продукты, обратить внимание лиц с пищевой анафилаксией на то, что питание вне дома может нести определенную опасность;
• при анафилаксии, индуцируемой физической нагрузкой, не потреблять ассоциированные с анафилаксией продукты за 4 часа до физической нагрузки, исключить продукты с перекрестной реактивностью, не заниматься спортом в одиночку;
• при идиопатической анафилаксии с частыми эпизодами – в течение 2–3 месяцев системные ГКС и неседативные Н1-АГП, по возможности определение базального уровня триптазы для исключения системного вялотекущего бессимптомного мастоцитоза.
Рекомендации по предотвращению анафилаксии у лиц группы риска включают:
• предписание по использованию адреналина;
• наличие ярких маркеров информации о триггерах и аллергенах в медицинской документации;
• обучение пациента, родителей и окружения (инструкции по исключению аллергена и распознаванию симптомов анафилаксии, контроль за наличием набора для оказания неотложной помощи и индивидуального плана действий при развитии анафилаксии. Индивидуальные письменные планы должны содержать идентификационные данные (браслет, паспорт аллергика, медицинская карта и т. п.), контактные телефоны, перечень опасных аллергенов. Копии планов должны быть у родственников, а если ребенок учится в школе – у администрации и медперсонала школы. В истории болезни должно быть четкое обоснование диагноза с указанием проведенной дифференциальной диагностики, указаны возможные факторы риска повторных эпизодов анафилаксии [38, 63, 74–76].
Иммуномодуляция и формирование толерантности
Изучается возможность формирования долговременной толерантности к пищевым продуктам при использовании подкожной, пероральной и сублингвальной АСИТ пищевыми аллергенами. Проведены первые рандомизированные контролируемые клинические исследования по эффективности и безопасности АСИТ аллергенами арахиса [77].
Опасность нежелательных явлений при АСИТ ядами перепончатокрылых может быть уменьшена путем премедикации (адреналин, ГКС, Н1-АГП, моноклональные анти-IgE-антитела).
Заключение
Анафилаксия – тяжелая жизнеугрожающая реакция, основным механизмом развития которой является высвобождение медиаторов из ТК и базофилов с участием или без участия иммунологических механизмов. Антитела, опосредующие анафилаксию, преимущественно относятся к изотипу IgE. Частые триггеры анафилаксии – пища, лекарства, латекс, ужаления насекомых, но возможна идиопатическая анафилаксия. Симптомы могут развиваться в первые минуты после контакта с аллергеном или провоцирующим агентом, реже могут быть отсроченными, двуфазными или затяжными. Лечение начинается с элиминации аллергена или триггера; первая линия фармакотерапии – инъекция адреналина. Другие методы лечения анафилаксии традиционно включают H1-, H2-АГП и ГКС, хотя в литературе нет доказательных данных об их эффективности в лечении анафилаксии.
Показателями высокого риска серьезной анафилактической реакции являются их наличие в анамнезе и сосуществующая постоянная астма. Оценка факторов риска анафилаксии имеет решающее значение для лиц, проживающих в удаленных районах, а также для подростков. Важнейшее значение в профилактике анафилаксии имеют образовательные программы (обучение пациентов и их родителей), подготовка индивидуальных планов действий при развитии реакций.
