Острые вирусные инфекции с поражением нижних дыха­тельных путей переносят 11-12 % детей первого года жизни, 6 % детей в возрасте от года до 2 лет и 3,5 % детей старше 2 лет [1, 2]. Среди младен­цев в возрасте до 12 месяцев, болею­щих острой респираторной вирусной инфекцией, бронхи и бронхиолы вовле­каются в воспалительный процесс в трети случаев, из них в трети случа­ев развивается бронхообструктивный синдром. Вирусные инфекции нижних дыхательных путей обусловливают 17 % госпитализаций в раннем возрасте [3]. Летальность при вирусных бронхиолитах и бронхитах не превышает 0,3—1,0 %, причем погибают дети с сопутствующи­ми заболеваниями, в частности недоно­шенные, страдающие бронхолегочной дисплазией или врожденными порока­ми сердца [4].

Острым бронхиолитом (ОБ) называет­ся распространенное воспаление мелких бронхов и бронхиол на фоне вирусной инфекции у ребенка раннего возраста, которое проявляется в виде синдрома бронхиальной обструкции с дыхатель­ной недостаточностью и гипоксемией, с такими аускультативными феноменами в легких, как диффузная крепитация и свистящие хрипы [5, 6]. Именно при­знаки выраженной дыхательной недо­статочности и преобладание в аускуль­тативной картине крепитации отличают бронхиолит от обструктивного бронхита [7]. При тяжелом течении бронхиолита у ребенка частота дыханий достигает 70 в минуту и более, может быть “стонущее” или “кряхтящее” дыхание с “раздува­нием” крыльев носа и сильными втяжениями уступчивых мест грудной клетки и подреберий, с эпизодами апноэ, что сопровождается цианозом, вялостью, снижением объема питания [8]. Природа ОБ в 90 % случаев вирусная, и чаще всего его этиологическим фактором выступа­ет респираторно-синцитиальный (РС) вирус [9].

Этиотропное лечение: состояние вопроса и перспективы

Эффективного этиотропного лече­ния ОБ пока не существует [10]. Использование ингаляционного рибавирина при РС-вирусном бронхиолите не оправданно, хотя отдельные исследователи сообщают об уменьше­нии длительности госпитализации и частоты повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома у пациен­тов, получающих рибавирин [11]. Для профилактики (но не для лечения) острого РС-вирусного бронхиолита у детей группы риска тяжелого течения РС-вирусной инфекции уже более 10 лет используется паливизумаб, являющийся препаратом моноклональных антител к F-белку РС-вируса [12]. Перспективным в лечении РС-вирусного бронхиолита представлялся другой препарат моно­клональных антител — мотавизумаб, обладающий более высоким сродством к F-белку РС-вируса. Однако лицензи­рование мотавизумаба временно при­остановлено, т. к. его применение на этапе клинических испытаний сопро­вождалось высокой частотой реакций гиперчувствительности [12].

К другим направлениям разработки противовирусных препаратов лечения вирусного бронхиолита относятся малые интерферирующие РНК, понижающие экспрессию вирусных РНК и, соот­ветственно, уменьшающие продукцию вирусного белка, а также препараты, ингибирующие РНК-полимеразу [12].

Целями терапии ОБ являются под­держание адекватного водного баланса, нормальной оксигенации и улучшение функции дыхания. В отсутствие дан­ных на бактериальную суперинфекцию антибиотики при бронхиолите назна­чать не следует [13].

Поддержание адекватного водного баланса при бронхиолите

У детей, страдающих бронхиолитом, нередко развивается дегидратация. Во-первых, это обусловлено уменьше­нием объема пищи и потребляемой жид­кости из-за вялости, одышки, затруд­нения носового дыхания. Во-вторых, дегидратация возникает вследствие дополнительных потерь жидкости, свя­занных с тахипноэ, лихорадкой, иногда рвотой на фоне кашля [14]. Для восста­новления водно-электролитного балан­са проводится пероральная регидрата­ция солевыми растворами [15]. Грудное вскармливание отменять не следует. Так как младенец с одышкой и зало­женностью носа быстро утомляется во время сосания, кормление должно быть частым и дробным. Для уменьшения одышки и снижения риска аспирации пищи рекомендуется полувертикальное положение ребенка во время кормле­ния, головной конец кроватки следует приподнять на 30—45 °. В тяжелых слу­чаях регидратация осуществляется через зонд или парентерально [15]. Поскольку РС-вирусная инфекция может приво­дить к синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона, а также ввиду риска развития отека легких объем внутривенных инфузий следует ограничивать и вводить 2/3 от рассчи­танной потребности в жидкости [15].

Обеспечение нормальной оксигенации при бронхиолите

Дополнительный кислород назнача­ют при снижении оксигенации крови, которая мониторируется по уровню насыщения гемоглобина кислородом (SpO₂) [16]. Следует помнить, что поро­говые значения SpO₂ зависят от клини­ческих показателей состояния ребенка. Для решения вопроса о необходимости оксигенотерапии важно оценить нали­чие и выраженность одышки. Исходно здоровому ребенку без одышки, лихо­радки и с нормальным аппетитом реко­мендуется дополнительно назначать кислород при падении SpO₂ менее 90 %. Поскольку при ацидозе и лихорад­ке сродство гемоглобина к кислороду уменьшается, для достижения тех же значений SpO₂требуется значительно большее парциальное давление кисло­рода в альвеолах и артериальной крови. Поэтому в этих случаях оксигенотерапию нужно начинать уже при SpO₂≤94 % [5].

Улучшение функции дыхания при бронхиолите

В зарубежных клиниках для облег­чения прохождения газовой смеси по суженным дыхательным путям исполь­зуется гелиокс, который представ­ляет собой смесь гелия и кислорода. Облегчение дыхания достигается благо­даря тому, что плотность гелия ниже, чем воздуха. Использование гелиокса улучшает клинические показатели тяжести болезни, но не влияет на часто­ту интубации трахеи и искусственной вентиляции легких [17].

Респираторная поддержка включает метод непрерывного положительного давления в дыхательных путях (CPAP — continuous positive airway pressure) для предотвращения динамического спаде­ния дыхательных путей и улучшения газообмена. Метод CPAP незаменим при тяжелой дыхательной недоста­точности, когда требуется повышение фракции кислорода во вдыхаемом воз­духе 50 %, а также для детей с апноэ. В редких случаях требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция лег­ких (ИВЛ). Иногда при ИВЛ вводят сурфактант [15]. Для улучшения вен­тиляции задне-нижних отделов легких рекомендуется положение ребенка на животе, что применяют в условиях кру­глосуточного стационара [15].

С целью облегчения носового дыха­ния проводится санация носоглотки солевыми растворами и электроаспира­тором. Эффект местных сосудосужива­ющих средств для детей первых месяцев жизни не доказан [5]. Паровые инга­ляции при бронхиолите неэффектив­ны [18]. Убедительных данных в пользу эффективности дренажного массажа грудной клетки при бронхиолите также нет [19].

Бронхолитическая терапия при бронхиолите

Механизм бронхиальной обструкции при бронхиолите связан с отеком сли­зистой оболочки бронхов и бронхиол, скоплением слизистого секрета и кле­точного дебриса в просвете респира­торного тракта, в меньшей степени — с бронхоспазмом. Маленький калибр бронхов и бронхиол делает детей осо­бенно уязвимыми в отношении разви­тия бронхиальной обструкции, ведь отек слизистой оболочки мелких воздухонос­ных путей у ребенка всего лишь на 1 мм вызывает повышение сопротивления воздушному потоку более чем на 50 %. Клапанный механизм бронхиальной обструкции ведет к задержке воздуха в легких. В тех сегментах легких, где обструкция бронхиол или бронхов пол­ная, образуются ателектазы [20].

При бронхиолите используют три класса ингаляционных бронхолитических препаратов — β₂-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид) и α-, β-адреномиметики (эпинефрин); β₂-адреномиметики временно улучшают самочувствие детей, страдаю­щих бронхиолитом, расширяя бронхи и бронхиолы и таким образом уменьшая одышку и кашель [5, 21]. Применение этих препаратов не сокращает длитель­ность болезни и при амбулаторном приеме не уменьшает частоту госпи­тализации, но существенно улучшает качество жизни пациентов [21]. В связи с этим отказываться от их применения не следует, несмотря на противоречи­вость информации об их эффективно­сти: необходимо помнить, что критерии эффективности в разных исследованиях различные. Стартовым бронхолитиком обычно является сальбутамол, который является высокоселективным агони­стомβ₂-адренорецепторов и применя­ется в дозе 0,15 мг/кг 3—4 раза в сутки (в возрасте до года — не более 1,25 мг на ингаляцию) [21].

Антихолинергические препара­ты (ипратропия бромид) показали эффективность лишь для отдельных больных [22, 23]. Действие ипратропия бромида основывается на блокаде М-холинорецепторов трахеобронхиаль­ного дерева, за счет чего он расширяет преимущественно крупные и средние бронхи и снижает секрецию бронхи­альной слизи [24]. Согласно анализу с позиций доказательной медицины, осо­бых преимуществ использования ком­бинированных препаратов (например, комбинация фенотерол + ипратропий) не выявлено, хотя в нашей стране чаще используются именно комбинирован­ные средства [25].

Бронхолитическая терапия должна проводиться под тщательным контро­лем врача. Ответ на бронходилататоры возникает не у всех детей. В отсутствие эффекта после применения несколь­ких доз бронхолитика продолжать его использование нецелесообразно [5]. Также необходимо учитывать возмож­ные побочные эффекты при примене­нии бронхолитиков, чаще это гипер­возбудимость, тремор, нарушение сна. Нередко эти негативные реакции могут появиться не сразу, а на 3—4-й день лечения. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам бронхолитиков [5].

Ингаляционный эпинефрин (Адре­налин) теоретически имеет преиму­щества перед β₂-адреномиметиками и антихолинергическими препара­тами в связи с его дополнительным α-адреномиметическим действием, что ведет к снижению секреции слизи и уменьшению отека слизистой обо­лочки дыхательных путей — основного механизма бронхиальной обструкции при бронхиолите [26]. Преимущество Адреналина перед сальбутамолом и пла­цебо для детей с бронхиолитом под­тверждено в клинических исследовани­ях [26]. При амбулаторном применении эпинефрин существенно снижает риск госпитализации, хотя не влияет на дли­тельность пребывания пациента в ста­ционаре [26].

Глюкокортикостероиды при бронхиолите

Убедительных данных в пользу тера­пии ингаляционными или системны­ми глюкокортикостероидами (ГКС) при бронхиолите не получено. ГКС не уменьшают длительность госпитализа­ции и не дают значимого клиническо­го улучшения состояния пациентов с бронхиолитом [27]. Исключение состав­ляют результаты Schuh и соавт., которые продемонстрировали эффективность высоких доз перорального дексаметазона (1 мг/кг), применяемого в ранние сроки болезни детьми, страдающими среднетяжелым или тяжелым бронхиолитом [28].

В ряде исследований изучалась ком­бинация бронхолитических препаратов и ГКС — ингаляционных или системных [29]. Самая крупная работа была про­ведена в Канадском отделении неот­ложной помощи, где использовали ком­бинацию ингаляционного Адреналина и пероральный дексаметазон в течение 6 дней, в результате чего к 7-му дню лечения риск госпитализации был на 9,3 % ниже среди детей, получавших исследуемую комбинацию препаратов [30]. Ингаляционные ГКС могут быть полезными при применении совмест­но с бронхолитическими препаратами в случае повторных эпизодов бронхо- обструктивного синдрома, атопической предрасположенности у ребенка и подо­зрении на бронхиальную астму [29].

Гипертонический раствор при бронхиолите

Интерес представляет использование гипертонического раствора натрия хло­рида в ингаляционной терапии бронхиолитов у детей [31]. Впервые об исполь­зовании гипертонического раствора в лечении вирусного бронхиолита у госпи­тализированных детей было сообщено в 2003 г. [32]. До этого он использо­вался пациентами с муковисцидозом и мукоцилиарной дисфункцией [33, 34]. Механизм действия гипертонического солевого раствора связан с уменьшением отека слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов и бронхиол за счет абсорбции жидкости по осмотическо­му градиенту, что ведет к увеличению просвета дыхательных путей [32]. Кроме того, гипертонический раствор гидра­тирует слой слизи в дыхательных путях, что снижает вязкость и улучшает рео­логические свойства слизистого секрета [35]. Гипертонический солевой раствор стимулирует движение ресничек за счет высвобождения простагландина Е₂ [36]. Также он может провоцировать кашель и отделение мокроты, что способствует уменьшению бронхиальной обструкции.

Эффективность применения гипер­тонического раствора при бронхиолите подтверждена в ряде клинических исследований. Ингаляции 3 %-ного рас­твора натрия хлорида сокращают дли­тельность пребывания ребенка в ста­ционаре и улучшают клинические пока­затели тяжести болезни [36]. Солевой раствор в концентрации 3 % безопасен. При использовании более концентри­рованных растворов натрия хлорида, в частности 7 %-ного, повышается риск бронхоспазма и парадоксального пода­вления двигательной активности рес­нитчатого эпителия [37]. Более того, даже 3 %-ный солевой раствор обычно используют в сочетании с бронхолитическими препаратами, что предотвра­щает потенциальное развитие бронхо­спазма. Схемы небулайзерной терапии гипертоническим раствором обычно предполагают разовый объем ингаля­ции 2—3 мл (вместо физиологического раствора при использовании в сочета­нии с бронхолитическим препаратом с частотой 3—4 раза. При использова­нии без бронхолитического препарата ингаляции гипертоническим раство­ром можно проводить каждые 2 часа [36]. Гипертонический раствор оди­наково эффективен при применении с помощью компрессорного и ультра­звукового небулайзера [38].

Другие препараты при бронхиолите

Согласно рекомендациям, осно­ванным на доказательной медицине, ДНКаза [39] и монтелукаст [40] не долж­ны использоваться при бронхиолите.

Сравнительный анализ эффективности различных схем ингаляционной терапии детей с бронхиолитом: собственные данные

Несмотря на то что проблема ОБ для детей не нова, лечение этого состояния по-прежнему вызывает споры исследо­вателей в научных сферах и сомнения врачей у постели больного. Разногласия в решении повседневных клинических задач, касающихся выбора оптимально­го метода лечения детей с ОБ, явились стимулом для исследовательской работы, которая была проведена в отделении диа­гностики и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН в 2009—2011 гг.

Мы хотим представить опыт исполь­зования двух бронхолитических препа­ратов при бронхиолите — сальбутамола и комбинации фенотерола с ипратропия бромидом, а также продемонстрировать преимущества замены физиологическо­го раствора на гипертонический солевой раствор в сочетании с бронхолитическим препаратом.

Материал и методы

В исследование были включены 52 ребенка в возрасте до 12 месяцев, госпитализированных по поводу ОБ не позднее 72 часов от появления бронхообструктивного синдрома. Критериями исключения являлись хронические болезни легких и сердца, диагности­рованная бронхиальная астма, а также крайне тяжелое состояние ребенка, тре­бующее перевода пациента в реанимаци­онное отделение.

Для оценки степени дыхательных нарушений использовались такие показатели, как частота дыхательных движений (ЧД), насыщение гемо­глобина кислородом (SpO₂) и шкала респираторных нарушений (RDAI - Respiratory Distress Assessment Instrument), показывающая степень бронхиальной обструкции (табл. 1).

Таблица 1. Шкала респираторных нарушений (RDAI).

Путем рандомизации пациенты были разделены на три группы (рис. 1), которые в дальнейшем получали раз­личную ингаляционную терапию 3 раза в день с 8-часовыми интервалами.

Рисунок 1. Распределение детей по группам терапии.

Пациентам проводили аспирацию слизистого отделяемого из носа, при наличии показаний - кислородотерапию и внутривенную регидратацию. При необходимости проводили допол­нительные ингаляции бронхолитиком или вводили системные ГКС, причем такие случаи обязательно фиксировали. Динамические показатели состояния ребенка оценивали при поступлении, через 60 минут после ингаляции, далее ежедневно утром до и через 60 минут после ингаляции. Дополнительными критериями эффективности терапии являлись продолжительность оксигенотерапии и длительность госпитали­зации. За “длительность госпитализа­ции” был принят промежуток времени от поступления в стационар до того момента, когда ребенок удовлетворял следующим критериям: нормальный аппетит, оценка по шкале респиратор­ных нарушений менее 4 баллов, SpO₂ ≥95 % при дыхании комнатным возду­хом, сохраняющаяся на таком уровне не менее 4 часов. Также оценивали небла­гоприятные эффекты, которые могли быть связанными с проводимой терапи­ей: тахикардию, тремор, гипервозбуди­мость, нарушение сна, усиление кашля, бледность, артериальную гипертензию и рвоту.

Результаты исследования

Во всех группах терапии состояние детей постепенно улучшалось (с тече­нием времени). Однако именно в III группе терапии (фенотерол + ипратро­пия бромид + 3 %-ный раствор натрия хлорида) выявлены статистически зна­чимые преимущества в виде улучшения дыхания у детей на фоне ингаляций. В этой группе больше детей достиг­ли ЧД ≤45 в минуту, SpO₂ ≥ 93 % и оценки по RDAI ≤ 6 баллов (рис. 2, 3, 4). Различий в динамике состояния детей первой и второй групп терапии не выявлено.

Рисунок 2. Сравнительная эффективность различных схем ингаляционной терапии при бронхиолите: уменьшение тахипноэ.

Рисунок 3. Сравнительная эффективность различных схем ингаляционной терапии при бронхиолите: купирование гипоксемии и, соответственно, потребности в оксигенотерапии.

Рисунок 4.Сравнительная эффективность различных схем ингаляционной терапии при бронхиолите: купирование бронхообстрктивного синдрома.

При анализе частоты оксигенотерапии, антибактериальной терапии, введе­ния системных ГКС и необходимости в дополнительных ингаляциях статистиче­ски значимых различий между исследуе­мыми группами не получено (табл. 2).

Таблица 2. Частота потребности в применении оксигенотерапии, антибактериальной терапии, системных ГКС и дополнительных ингаляций в исследуемых группах пациентов.

Длительность госпитализации в группе III была в среднем на 15 часов (15 %) короче, чем в других группах. Наблюдалась тенденция к меньшей длительности оксигенотерапии в груп­пе III, однако статистической значимо­сти это различие не достигло (табл. 3). Побочные эффекты в виде возбудимо­сти, нарушений сна, тремора возникали с сопоставимой частотой на фоне инга­ляционной терапии сальбутамолом и комбинацией фенотерола с ипратропия бромидом (табл. 3).

Таблица 3. Длительность потребности в оксигенотерапии, сроки госпитализации и частота неблагоприятных эффектов ингаляционной терапии в исследуемых группах пациентов.

Результаты, полученные в ходе наше­го исследования, демонстрируют пре­имущества комбинации фенотерол + ипратропия бромид + 3 %-ный раствор натрия хлорида. Эта схема терапии более эффективна, чем сальбутамол или фенотерол + ипратропия бромид, разведен­ные физиологическим раствором.

Преимущества бронхолитического препарата в комбинации с гипертони­ческим раствором для детей с бронхиолитом можно объяснить патофизио­логическими особенностями бронхиолита, поскольку основным механизмом обструкции дыхательных путей при этой болезни является повреждение дыха­тельных путей с отеком стенки бронхов и бронхиол и выделением слизистого секрета в просвет респираторного трак­та. Гипертонический раствор уменьша­ет отек дыхательных путей и улучшает мукоцилиарный клиренс.

Таким образом, ОБ вносит суще­ственный вклад в заболеваемость детей первого года жизни и в связи с раз­витием дыхательной недостаточности часто требует стационарного лечения. Эффективного этиотропного лечения бронхиолита до сих пор не существует. В связи с этим актуальным является поиск метода лечения, который позво­лил бы сократить длительность болезни, сроки госпитализации и облегчить сим­птомы у болеющих детей. В этом отно­шении очень перспективной является ингаляционная терапия комбинацией бронхолического препарата и 3 %-ного раствора натрия хлорида, хорошо заре­комендовавшей себя в нескольких зарубежных исследованиях, в отделе­нии диагностики и восстановительно­го лечения Научного центра здоровья детей РАМН. Эта терапия эффектив­нее облегчает симптомы бронхообструктивного синдрома и значимо уменьшает длительность госпитал­изации.