Головная боль, связанная с избыточным приемом лекарственных средств (абузусная головная боль)


Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р.

Отдел неврологии и клинической нейрофизиологии НИЦ ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва
Головная боль (ГБ), связанная с избыточным приемом лекарственных средств (лекарственно-индуцированнная – ЛИГБ, абузусная ГБ) – хроническая ГБ, возникающая в течение 15 дней в месяц и чаще, которая развивается в результате чрезмерного приема любых обезболивающих препаратов и регрессирует после отмены этих средств. Распространенность ЛИГБ в популяции составляет 1–2 %. Ключевую роль в развитии ЛИГБ играет дефицит серотонинергических систем и центральная сенситизация. Рациональная фармакотерапия приступа ГБ, профилактическое лечение и терапия симптомов отмены эффективны при ЛИГБ более чем у 70 % пациентов.

Головная боль (ГБ), связанная с избыточным приемом лекарственных средств (ЛС), определяется как хроническая цефалгия, возникающая в течение 15 дней в месяц и чаще, которая развивается в результате чрезмерного приема любых обезболивающих препаратов и регрессирует после отмены этих ЛС. Другими терминами, определяющими эту форму ГБ, являются: “лекарственно-индуцированная головная боль – ЛИГБ”, “абузусная ГБ”, “рикошетная ГБ”. В Международной классификации ГБ выделяют несколько форм цефалгии, связанной с избыточным приемом обезболивающих ЛС, в зависимости от класса препарата, которым злоупотребляет пациент: простые анальгетики, комбинированные анальгетики, препараты эрготамина, триптаны, опиаты [2]. Пациенты с наиболее тяжелой ЛИГБ могут злоупотреблять приемом сразу нескольких классов препаратов для купирования приступа ГБ. ЛИГБ является формой вторичной ГБ и всегда развивается из другой формы первичной или реже вторичной цефалгии [6].

Согласно результатам европейских и североамериканских исследований, распространенность ЛИГБ в популяции составляет 1–2 % [12, 22, 25]. В исследовании, проведенном в Бразилии, распространенность ЛИГБ достигала 8 % [26]. В крупном Российском эпидемиологическом исследовании, включившем 2753 человека, распространенность ЛИГБ составила 6,43 % [2]. ЛИГБ отмечается у 10 % пациентов, обращающихся в специализированные центры ГБ, и является третьей по частоте встречаемости формой ГБ на приеме у врача общей практики.

В 1999 г. H.C. Diener и C.G. Dahlof провели мета-анализ 29 исследований, включивших 2612 человек, который показал, что первичной формой ГБ для 65 % пациентов с ЛИГБ является мигрень, для 27 % – ГБ напряжения (ГБН), для 8 % – сочетание мигрени и ГБН или другая форма цефалгий [16]. Женщины более подвержены развитию ЛИГБ. По данным крупного исследования, проведенного в популяции пациентов центра ГБ, первичной формой ГБ у пациентов с ЛИГБ в 87 % случаев является мигрень [9].

Первичная ГБ до развития ЛИГБ протекает, как правило, длительно – в среднем 20,4 года. Средняя продолжительность частого использования обезболивающих препаратов составляет 10,3 года, а средняя продолжительность хронической ГБ на момент обращения – 5,9 года [17].

В исследовании V. Limmroth и соавт. проводился анализ клинических проявлений различных форм ЛИГБ. Было показано, что среди пациентов с мигренью при злоупотреблении эрготами и анальгетиками феноменологически ГБ становится в бoльшей степени похожа на хроническую ГБН, а при злоупотреблении триптанами сохраняет “мигренозный” паттерн: остается односторонней, пульсирующей, с сопровождающими симптомами. Время, требующееся в среднем для развития ЛИГБ, наиболее короткое при злоупотреблении триптанами – 1,7 года, длительнее – при злоупотреблении эрготами (2,7 года) и анальгетиками (4,8 года) [23]. Кратность разовых доз, принимаемых в месяц, необходимая для развития абузуса, составляет 18 для триптанов, 37 для эрготов и 114 для анальгетиков.

Большинство экспертов разделяют точку зрения, будто пациенты, страдающие мигренью и ГБН, имеют гораздо больший риск развития ЛИГБ по сравнению с пациентами, принимающими обезболивающие ЛС в связи с другими причинами. Было показано, что у пациентов, принимающих большое количество анальгетиков для лечения артрита, приступы ГБ не учащаются [6]. В крупном проспективном исследовании изучался риск развития хронической ГБ у пациентов с эпизодическими ГБ и болями в спине [31]. В исследование вошли 32 тыс. пациентов, которые наблюдались в течение 11 лет. Для пациентов, принимавших обезболивающие ЛС ежедневно, был выше риск развития хронической мигрени или хронификации другой формы ГБ, при этом риск хронификации боли в шее был существенно ниже.

Было показано, что в течение года у 3 % пациентов с эпизодическими формами ГБ происходит трансформация в хроническую форму [30]. В другом исследовании [20] выявлено, что риск трансформации из эпизодической мигрени в хроническую в течение года составляет 14 %. У пациентов, принимающих обезболивающие ЛС чаще чем 5 раз в месяц, риск хронификации повышается в 20 раз. Риск хронификации еще выше у пациентов, злоупотребляющих ЛС нескольких классов. Так, в крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в США и включившем более 8000 пациентов, показано, что риск развития хронической мигрени повышается лишь при злоупотреблении комбинированными анальгетиками, содержащими опиаты и барбитураты [10]. Согласно результатам другого исследования [30], злоупотребление кофеин-содержащими анальгетиками также увеличивает риск развития хронической мигрени.

Прочие факторы риска хронификации могут быть разделены на немодифицируемые, модифицируемые и вероятные. К немодифицируемым факторам риска относятся более зрелый возраст, женский пол, европеоидная раса, низкий социоэкономический статус, низкий уровень образования и наследственная предрасположенность, в т. ч. семейный анамнез эмоционально-аффективных расстройств и аддикций. Модифицируемыми факторами риска являются частые приступы ГБ, ожирение, употребление большого количества кофеина или прерывание приема кофеина, нарушения сна (храп, апноэ во сне, инсомния, гиперсомния), стрессовые жизненные события, эмоционально-аффективные нарушения (депрессия, тревожное расстройство), стратегии поведения.

Проведенные в последние годы экспериментальные исследования лекарственного абузуса на экспериментальных моделях позволили во многом понять патофизиологию ЛИГБ. В первую очередь это касается серотонинергической системы. Было показано, что хроническое употребление триптанов подавляет чувствительность серотониновых рецепторов в тригименальном ганглии, а также снижает синтез серотонина в дорсальном ядре шва ствола мозга [27]. Хроническое введение ненаркотических анальгетиков крысам приводило к значимому снижению активности 5-НТ2а серотониновых рецепторов и повышению активности транспортера серотонина в центральной нервной системе [17]. Дизрегуляция активности проболевых 5-НТ2а серотониновых рецепторов тромбоцитов была обнаружена и у пациентов с ЛИГБ [17]. Более того, у пациентов с ЛИГБ независимо от класса злоупотребляемого ЛС отмечается усиление обратного захвата серотонина [7]. Дефицит серотонинергических систем у пациентов с ЛИГБ может быть усилен наличием генетических полиморфизмов гена белка-переносчика серотонина, обнаруженных J.W. Park и соавт. [24]. У пациентов с ЛИГБ отмечается дефицит и других противоболевых систем: C. Rossi и соавт. показали снижение двух основных эндоканабиноидов – анандамида и 2-ацилглицерола в тромбоцитах пациентов с ЛИГБ [28].

Результаты приведенных исследований позволили сделать предположение, что ключевую роль в развитии хронической ГБ и ЛИГБ играет центральная сенситизация. У пациентов с хронической ежедневной ГБ снижены болевые пороги, а также чаще, чем среди пациентов с эпизодической ГБ (мигренью или ГБН), отмечается феномен аллодинии, который является коррелятом центральной сенситизации [13]. Указанные клинические особенности пациентов с ЛИГБ, позволяющие говорить о развитии центральной сенситизации, подтверждаются при помощи электрофизиологических методик [3]. Так, у пациентов с хронической ГБН, злоупотребляющих анальгетиками, обнаружено увеличение амплитуды лазерных вызванных потенциалов [15].

С внедрением методов функциональной нейровизуализации у пациентов с ЛИГБ показано обратимое после отмены обезболивающего ЛС снижение метаболизма в зонах головного мозга, составляющих “болевую матрицу”. Однако гипометаболические изменения сохранялись в орбитофрональной коре, даже несмотря на отмену “виновного” препарата, при этом изменения были более выражены у пациентов, принимавших комбинацию ЛС [19]. Результаты данного исследования позволили по-новому взглянуть на психологический компонент чрезмерного приема обезболивающих ЛС. Известным фактом является то, что пациенты с ГБ зачастую принимают анальгетики даже в отсутствие ГБ – профилактически, особенно перед важным мероприятием, когда развитие приступа крайне нежелательно. Другой фактор, заставляющий пациентов принимать обезболивающий препарат снова и снова, – это ГБ отмены. Клинически она проявляется значительным усилением цефалгии при пропуске приема очередной дозы анальгетика, в частности развитие ГБ в утреннее время. Пациенты продолжают принимать анальгетики, несмотря на отсутствие их эффекта. Более того, пациенты с ЛИГБ зачастую злоупотребляют препаратами других классов, например противоотечными или слабительными. Выявить злоупотребление анальгетиками, транквилизаторами и другими ЛС позволяет ведение дневника ГБ.

Любое активное вещество, входящее в состав ЛС для снятия ГБ, может вызвать лекарственный абузус. Наибольшим потенциалом в отношении развития лекарственной зависимости обладают барбитурат- и опиат-(кодеин)-содержащие комбинированные анальгетики. Описаны характерные признаки абузуса и симптомы отмены при чрезмерном использовании кофеинсодержащих ЛС и препаратов эрготамина. Даже при чрезмерном использовании простых анальгетиков, таких как парацетамол, может развиться ЛИГБ. У 90 % пациентов выявить “виновное” вещество не представляется возможным, т. к. принимается комбинация ЛС.

Головные боли с частотой более 10 дней в месяц требуют дифференциального диагноза с ЛИГБ. Сбор анамнеза у пациентов с ЛИГБ должен включать выяснение типа ГБ в дебюте заболевания (вероятная мигрень, вероятная ГБН, другой тип цефалгии), процесса трансформации эпизодической ГБ в хроническую. Как уже упоминалось, наиболее распространенной причиной развития лекарственного абузуса является частая эпизодическая мигрень. Трансформация эпизодической мигрени в хроническую включает не только увеличение дней с ГБ, но и трансформацию самой цефалгии: ГБ становится двусторонней, может быть менее интенсивной, отмечается меньшее количество и выраженность сопровождающих симптомов (тошнота, рвота, свето- и звукобоязнь, усиление при физической нагрузке), реже отмечается пульсирующий характер боли. Таким образом, по своим клиническим характеристикам хроническая мигрень напоминает ГБН в большей степени, чем эпизодическую мигрень. При этом 80 % пациентов с хронической мигренью злоупотребляют анальгетиками.

Важен также анализ паттерна приема обезболивающих ЛС: в дебюте пациенты, как правило, принимают простые или комбинированные анальгетики, не содержащие кодеин или опиаты. В дальнейшем – с прогрессированием заболевания – эффективность этих средств падает, пациенты начинают использовать кодеин- и/или барбитуратсодержащие ЛС. Эффективность этих средств также со временем падает. Многие пациенты прибегают к использованию инъекционных форм комбинированных анальгетиков. На этом этапе большинство пациентов с мигренью активно обращаются за помощью к врачам, получают информацию о триптанах и эрготаминсодержащих ЛС, которые в первое время оказываются эффективными. Если на данном этапе не назначено профилактическое лечение, направленное на снижение частоты приступов ГБ, скоро пациенты начинают принимать чрезмерное количество триптанов, формируя у себя еще один тип лекарственного абузуса. Важно также выявить факторы, повлиявшие на учащение приступов ГБ, и следовательно, кратность приема обезболивающих ЛС. Следует подробно расспросить пациента о стрессовых событиях, фоне настроения, тревожности, качестве сна. Необходимо помнить, что ГБ может поменять свой паттерн и в силу органических причин. Следовательно, при обнаружении “сигналов опасности” (наличии очаговой неврологической симптоматики, признаков системного заболевания, онкологического заболевания в т. ч. и в анамнезе, симптомов гипертензионной ГБ) необходимо провести нейровизуализацию.

Основным принципом ведения пациентов с ЛИГБ является полная отмена злоупотребляемого препарата. Клинические наблюдения и данные исследований свидетельствуют о том, что пока “виновный” препарат не будет отменен, не будет отмечаться эффекта как от медикаментозной, так и от немедикаментозной терапии [18]. Прекращение приема анальгетиков пациентами с ЛИГБ может сопровождаться синдромом отмены, который длится от 2 до 10 дней. Для пациентов, злоупотребляющих только триптанами, период отмены короче. Синдром отмены проявляется значительным усилением ГБ, тошнотой и даже рвотой, повышением артериального давления, тахикардией, нарушением сна, беспокойством, тревожностью и раздражительностью. Для пациентов, злоупотребляющих барбитуратсодержащими комбинированными анальгетиками, период отмены в редких случаях может сопровождаться развитием эпилептических приступов и галлюцинаций.

Отмену анальгетика можно проводить одномоментно или постепенно снижать дозу. Оптимальной является одномоментная отмена, однако у четверти пациентов не удается одномоментно отменить абузусный препарат. Пациенты, которым необходима постепенная отмена, как правило, злоупотребляют комбинированными анальгетиками, имеют более высокую частоту приступов ГБ и принимают большее число доз анальгетиков в сутки [5].

Существуют различные программы для отмены ЛС в амбулаторных и стационарных условиях. Недавно проведенное исследование не показало преимуществ отмены препарата в амбулаторных или стационарных условиях, следовательно, в первую очередь необходимо рекомендовать пациенту отменить ЛС в амбулаторных условиях [14]. Более того, в исследовании P. Rossi и соавт. [29] сравнивали три группы пациентов с ЛИГБ. Пациентам первой группы рекомендовали отмену только абузусного ЛС и стандартную профилактическую терапию, пациентам второй группы – отказ от абузусного препарата и назначали амбулаторную программу детоксикации (преднизолон + стандартная профилактическая терапия), пациентам третьей группы также рекомендовали прекратить прием абузусного ЛС и провести детоксикацию в стационаре (преднизолон + регидратация + противорвотные средства + стандартная профилактическая терапия). Доля пациентов, которым удалось отменить абузусный препарат, между группами не различалась – 77,5, 71,7 и 76,9 % соответственно.

Рекомендации по терапии периода отмены варьируются в значительной степени. Они включают регидратацию, применение анальгетиков, транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, вальпроатов, внутривенное введение дигидроэрготамина, кислорода и электрическую стимуляцию. Эффективность внутривенного введения вальпроатов было показано в крупном открытом исследовании [21]. Однако двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [11] не подтвердило эти данные. Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказано превосходство инъекционного суматриптана, но ГБ возвращалась в течение 12 часов [18]. Лечение ГБ напроксеном оказалось эффективным в другом открытом исследовании.

В двух контролируемых исследованиях было показано, что превентивное лечение хронической мигрени не будет эффективным до тех пор, пока не будет отменен абузусный препарат. Однако в исследовании C. Diener и соавт. прием топирамата пациентами с ЛИГБ позволил снизить частоту приступов настолько, что пациент прекратил злоупотребление анальгетиками. В большинстве руководств существует рекомендация начинать профилактическое лечение топираматом вместе с детоксикацией или до ее начала [1, 17].

Отмена абузусного препарата в условиях стационара проводится в следующих случаях:

• при злоупотреблении ЛС, содержащими транквилизаторы, барбитураты, опиаты;

• при неудачной попытке отмены препарата в амбулаторных условиях;

• при сопутствующих тревоге и депрессии.

В стационаре отмена анальгетиков проводится одномоментно. При возникновении рвоты особенно важно проводить регидратацию, применять противорвотные средства (метоклопрамид, домперидон). При возникновении ГБ отмены возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств (напроксен 500 мг 2 раза в сутки). Если возникают приступы ГБ, напоминающие мигрень, возможно использование препаратов эрготамин или дигидроэрготамин, при условии отсутствия злоупотребления ими. Эффективным средством профилактики ГБ отмены является преднизолон (100 мг в первый день, а затем снижение дозы по 20 мг в сутки). Пациентам с высоким уровнем тревоги назначают анксиолитики, но не дольше 7–10 дней.

При лечении пациентов с ЛИГБ чрезвычайно важно использовать немедикаментозные методы лечения, прежде всего психотерапию. Информирование пациента о причине его ГБ, отсутствии органической патологии головного мозга, а также рекомендации по профилактике и купированию приступов цефалгии являются частью когнитивно-поведенческой терапии, которую может проводить лечащий врач. Пациентам также могут быть рекомендованы релаксационные методики. Амбулаторным пациентам необходимо рекомендовать избегать приема барбитурат- и опиатсодержащих анальгетитков, принимать простые анальгетики или триптаны не чаще 10–12 раз в месяц.

После отмены абузусного ЛС необходимо продолжать профилактическое лечение по меньшей мере 6 месяцев. В качестве препарата первой линии для профилактической терапии пациентам с ЛИГБ рекомендуется топирамат [17]. Такие симптомы отмены, как беспокойство, тахикардия и тремор, позволяют уменьшить β-адреноблокаторы. Для пациентов, у которых ЛИГБ возникла на фоне ГБН, препаратами выбора являются трициклические антидепрессанты.

Лечение ЛИГБ оценивается как эффективное, если у пациента число дней с ГБ уменьшилось более чем наполовину. Эффективность рациональной терапии ЛИГБ составляет 72 % в течение последующих 1–6 месяцев наблюдения [17]. В нескольких исследованиях период наблюдения составил 9–35 месяцев после отмены абузусного препарата, эффективность при этом составила 60–73 % [17]. В более длительных наблюдениях (4–6 лет) было отмечено, что у 40–60 % пациентов происходит возврат ЛИГБ. Предикторы возврата оценить сложно, но наиболее значимыми являются форма первичной ГБ, из которой возникла ЛИГБ (у пациентов с ГБН риск возврата выше), и длительность бесконтрольного приема средств для купирования ГБ.

Таким образом, ЛИГБ является сложной медицинской и неврологической проблемой, которая требует длительного динамического наблюдения за пациентом, подбора рациональной фармакотерапии для купирования приступов ГБ, их профилактики и лечения симптомов отмены.


Литература


1. Айзенберг И.В, Кацарава З. Хроническая абузусная головная боль // Боль 2005. Т. 1. № 6. C. 57–65.


2. Куцимелов И.В. Клинико-эпидемиологический анализ первичных головных болей взрослого городского населения. Дисс. канд. мед. наук. 2005.


3. Матхаликов Р.А. Функциональное состояние тригеминальной системы при цервикогенных головных болях. Дисс. канд. мед. наук. М., 2006.


4. Международная классификация головных болей 2-е издание (полная русскоязычная версия). 2006. 380 с.


5. Сергеев А.В., Мещерина М.И., Табеева Г.Р. Головная боль, связанная с избыточным приемом анальгетиков: клинико-психологический и нейрофизиологический анализ, особенности периода отмены // Эпилепсия 2011. № 3. C. 21–8


6. Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень. М., 2010. 624 с.


7. Ayzenberg I, Obermann M, Leineweber K, et al. Increased activity of serotonin uptake in platelets in medication overuse headache following regular intake of analgesics and triptans. J HeadachePain 2008;9:109–12.


8. Bahra A, Walsh M, Menon S, et al. Does chronic daily headache arise de novo in association with regular analgesic use? Headache 2003; 43:179–90.


9. Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD, et al. Transformed migraine and medication overuse in a tertiary headache centre-clinical characteristics and treatment outcomes. Cephalalgia2004;24:483–89.


10. Bigal ME, Serrano D, Buse D et al. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal populationbased study. Headache 2008;48:1157–68.


11. Boe MG, Mygland A, Salvesen R. Prednisolone does not reduce withdrawal headache: a randomized, doubleblind study. Neurology2007;69:26–31.


12. Castillo J, Munoz P, Guitera V, et al. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999;39:190–96.


13. Chou CH, Fuh JL, Wu JC, Wang SJ. Comparison of self-reported cutaneous allodynia and brushing allodynia during migraine attacks. Cephalalgia2010;30:682–85.


14. Creac’h C, Frappe P, Cancade M, et al. In-patient versus out-patient withdrawal programmes for medication overuse headache: a 2-year randomized trial. Cephalalgia 2011;31:1189–98.


15. de Tommaso M, Libro G, Guido M, et al. Heat pain thresholds and cerebral event-related potentials following painful CO2 laser stimulation in chronic tension-type headache. Pain2003;104:1111–19.


16. Diener HC, Dahlof CG. Headache associated with chronic use of substances. In: J Olesen, P Tfelt-Hansen, KM Welch (Eds.), The Headaches. 2nd edn. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999:871–78.


17. Diener HC, Katsarava Z, Limmroth V. Headache attributed to a substance or its withdrawal. Handb Clin Neurol 2010;97:79–83.


18. Diener HC, Haab J, Peters C, et al. Subcutaneous sumatriptan in the treatment of headache during withdrawal from drug-induced headache. Headache 1990;31:205–9.


19. Fumal A, Laureys S, Di Clemente L, et al. Orbitofrontal cortex involvement in chronic analgesic-overuse headache evolving from episodic migraine. Brain 2006;129:543–50.


20. Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T, et al. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology 2004;62:788–90.


21. Krymchantowski AV, Barbosa JS. Prednisone as initial treatment of analgesic-induced daily headache. Cephalalgia 2000;20:107–13.


22. Lanteri-Minet M, Auray JP, El Hasnaoui A, et al. Prevalence and description of chronic daily headache in the general population in France. Pain 2003;102:143–49.


23. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. Neurology2002;59:1011–14.


24. Park JW, Kim JS, Kim YI, et al. Serotonergic activity contributes to analgesic overuse in chronic tension-type headache. Headache2005;45;1229–35.


25. Prencipe M, Casini AR, Ferretti C, et al. Prevalence of headache in an elderly population: attack frequency, disability, and use of medication. JNeurol Neurosury Psychiatry 2001;70:377–81.


26. Queiroz LP, Peres MF, Kowacs F, et al. Chronic daily headache in Brazil: a nationwide population-based study. Cephalalgia 2008;28:1264–69.


27. Reuter U, Salomone S, Ickstein GW, et al. Effects of chronic sumatriptan and zolmitriptan treatment on 5-HT receptor expression and function in rats. Cephalalgia 2004;24:398–407.


28. Rossi C, Pini LA, Cupini ML, et al. Endocannabinoids in platelets of chronic migraine patients and medication overuse headache patients: relation with serotonin levels. Eur J Clin Pharmacol2008;64:1–8.


29. Rossi P, Di Lorenzo C, Faroni J, et al. Advice alone vs. structured detoxification programmes for medication overuse headache: a prospective, randomized, open-label trial in transformed migraine patients with low medical needs. Cephalalgia 2006;26:1097–105.


30. Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, et al. Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study. Pain 2003;106:81–9.


31. Zwart JA, Dyb G, Hagen K, et al. Analgesic use: a predictor of chronic pain and medication overuse headache: the Head-HUNT Study. Neurology2003;61:160–64.


Об авторах / Для корреспонденции


Азимова Юлия Эдвардовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела неврологии и клинической нейрофизиологии НИЦ ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ. e-mail: azimova.j@mail.ru;
Табеева Гюзяль Рафкатовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом неврологии и клинической нейрофизиологии НИЦ ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, президент Российского общества изучения головной боли. e-mail: taabeev@mars.rags.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа