Термин “легочная гипертензия” (ЛГ) объединяет группу заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов. Диагноз ЛГ устанавливается при уровне среднего давления в легочной артерии (СДЛА) в покое более 25 мм рт. ст.

Классификация и патогенез

В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2007) выделяют пять ее клинических классов [1].

Клиническая классификация ЛГ:

1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ):

1.1. Идиопатическая.

1.2. Семейная.

1.3. Ассоциированная с:

1.3.1. Системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ);

1.3.2. Врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты);

1.3.3. Портальной гипертензией;

1.3.4. ВИЧ-инфекцией;

1.3.5. Лекарственными и токсическими воздействиями;

1.3.6. Другими заболеваниями (поражения щитовидной железы, болезнь Гоше, обменные болезни, наследственная геморрагическая телеангиэктазия Рандю–Ослера, гемоглобинопатии, миелопролиферативные болезни, спленэктомия).

1.4. Ассоциированная со значительным поражением вен и капилляров:

1.4.1. Легочная веноокклюзионная болезнь;

1.4.2. Легочный капиллярный гемангиоматоз.

1.5. Персистирующая ЛАГ новорожденных.

2. ЛГ, ассоциированная с поражениями левых отделов сердца:

2.1. Нарушение наполнения левого желудочка.

2.2. Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки).

3. ЛГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или гипоксемией:

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких.

3.2. Интерстициальные заболевания легких.

3.3. Нарушения дыхания во время сна.

3.4. Альвеолярная гиповентиляция.

3.5. Высокогорная ЛГ.

3.6. Неонатальные поражения легких.

4. ЛГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний:

4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных ЛА.

4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистального русла ЛА.

4.3. Нетромботические легочные эмболии (опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела).

5. Смешанные формы: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, фиброзирующий медиастинит).

Патогенез ЛГ включает четыре основных патофизиологических феномена:

• спазм легочных сосудов;

• редукция легочного сосудистого русла;

• снижение эластичности легочных сосудов;

• облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток).

Основную роль в указанных процессах играет дисфункция или повреждение эндотелия, которые приводят к нарушению баланса между сосудосуживающими и сосудорасширяющими веществами. Высвобождение хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток во внутреннюю оболочку легочных артериол. Секреция медиаторов с сосудосуживающим действием способствует развитию тромбоза in situ. В результате повреждение эндотелия прогрессирует, что приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации сосудов.

Клиническая картина

Ниже представлены основные симптомы ЛГ, формирующие его клиническую картину:

Одышка инспираторного характера различной степени выраженности. Как правило, с течением болезни одышка прогрессивно нарастает. При этом приступы удушья обычно не наблюдаются [2].

Боли в грудной клетке, имеющие неопределенный характер: давящие, ноющие, колющие, сжимающие. Не имеют четкого начала, длятся от нескольких минут до суток, усиливаются при физических нагрузках, обычно не купируются приемом нитроглицерина. У некоторых пациентов отмечаются типичные приступы стенокардии: интенсивные приступообразные боли сжимающего характера, локализующиеся за грудиной, иногда иррадиирущие в левую лопатку и левую руку, что может имитировать ишемическую болезнь сердца и даже ошибочно диагностироваться как острый инфаркт миокарда.

Головокружения и обмороки (более чем у 50 % пациентов). Провоцируются физической нагрузкой. Появляется бледность, затем цианоз кожи лица, конечностей, возможно выключение сознания. Продолжительность обмороков – 2–5, иногда 20–25 минут.

Сердцебиения и нарушения сердечного ритма (на ЭКГ злокачественные нарушения ритма обычно не регистрируются, чаще отмечается синусовая тахикардия).

Кашель, наблюдающийся примерно у трети пациентов.

Кровохаркание, развивающееся приблизительно у 10 % пациентов. Обычно возникает однократно, но может продолжаться несколько дней.

Для оценки тяжести состояния пациентов с ЛГ используется функциональная классификация (ВОЗ), адаптированная для больных с ЛГ на основании классификации, предложенной для характеристики больных сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) [1, 3]:

I функциональный класс (ФК): обычная физическая активность не вызывает одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения.

II ФК: отмечается некоторое снижение физической активности; пациенты в покое ощущают себя комфортно, однако обычная физическая нагрузка сопровождается одышкой, слабостью, болью в грудной клетке, головокружением.

III ФК: физическая активность заметно ограничена; даже небольшая физическая нагрузка вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.

IV ФК: пациенты не способны переносить любую физическую нагрузку без появления указанных симптомов; одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возрастает при минимальной физической активности.

Диагностика и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ЛГ устанавливается при СДЛА более 25 мм рт. ст. в покое; диагноз ЛАГ – при СДЛА более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке и нормальном уровне давления заклинивания в ЛА (8–12 мм рт. ст.) [1, 3].

Стратегия диагностики ЛГ предполагает проведение комплексного обследования с целью установления диагноза, клинического класса и типа, а также оценки функционального и гемодинамического статуса пациентов.

Целесообразно выделить следующие этапы диагностического и дифференциально-диагностического процесса [1]:

I. Подозрение на наличие ЛГ:

• клинические симптомы;

• физикальное обследование;

• процедуры скрининга;

• случайные находки.

II. Верификация диагноза ЛГ:

• ЭКГ;

• рентгенография органов грудной клетки;

• трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ);

• катетеризация правых отделов сердца с проведением острых фармакологических тестов.

III. Установление клинического класса ЛГ:

• функциональные легочные тесты;

• анализ газового состава артериальной крови;

• вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких;

• компьютерная томография;

• ангиопульмонография.

IV. Оценка ЛГ:

• тип-анализы крови (общий: определение количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрита; биохимический: оценка функции почек, печени, содержания белка; иммунологический: выявление антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта; коагулограмма, тест на ВИЧ, ультразвуковое исследование внутренних органов);

• функциональная способность больных – тест 6-минутной ходьбы (тест 6-МХ), кардиопульмональный тест (пиковое потребление кислорода, анаэробный порог).

Дифференциальную диагностику ЛАГ чаще всего проводят с:

• ЛГ вследствие приобретенных пороков сердца (митральный стеноз);

• ЛГ при поражении левых отделов сердца;

• ЛГ вследствие врожденных пороков сердца (системно-легочные шунты);

• ЛГ на фоне хронической тромбоэмболии легочной артерии;

• ЛГ при хронических заболеваниях легких.

Лечение

Основной целью медикаментозной терапии ЛГ является снижение заболеваемости и смертности больных.

К задачам терапии относятся:

• уменьшение клинической симптоматики;

• повышение толерантности к нагрузкам (дистанция в тесте 6-МХ более 380 м);

• ФК (ВОЗ) до II;

• улучшение качества жизни;

• улучшение гемодинамических параметров:

• сердечный индекс более 2,4 л/мин/м²;

• давление в правом предсердии менее 10 мм рт. ст.;

• снижение общего легочного сосудистого сопротивления более чем на 30 %;

• увеличение времени до развития клинического ухудшения.

Для решения этих задач назначается стандартная терапия ЛГ, включающая антикоагулянты и антиагреганты, антагонисты кальция, кислородотерапию, при развитии явлений недостаточности кровообращения – сердечные гликозиды и диуретики.

В то же время за последние годы появились лекарственные средства, воздействующие на патогенетические механизмы развития ЛАР – простагландины (ПГ), антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5).

Стандартная терапия

Для предотвращения эмболии легочных сосудов и/или развития тромбоза in situ при ЛГ используются антикоагулянты непрямого действия [1, 3], в частности варфарин 2,5–5,0 мг внутрь после вечернего приема пищи. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально под контролем международного нормализованного отношения (МНО). Все пациенты с идиопатической ЛАГ, ЛАГ на фоне СЗСТ или приема аноректиков должны пожизненно принимать варфарин, поддерживая МНО на уровне 1,5–2,5. При ЛГ на фоне хронической тромбоэмболии легочной артерии целевыми уровнями МНО являются 2,5–3,0.

Для той же цели подкожно применяются препараты низкомолекулярного гепарина: надропарин кальция 5700 МЕ (0,6 мл) или 85 МЕ/кг 2 раза в сутки или эноксапарин натрия 1 мг/кг 2 раза в сутки в первый месяц лечения. В качестве поддерживающей терапии подкожно применяют надропарин кальция 2850 МЕ (0,3 мл) 1–2 раза в сутки или эноксапарин натрия 40 мг 1 раз в сутки.

Кроме того, при ЛАГ показаны дезагреганты, в частности ацетилсалициловая кислота внутрь 100 мг/сут.

Кислородотерапия рекомендуется больным ЛГ на фоне хронической обструктивной болезни легких, у которых необходимо достижение парциального давления О2 в артериальной крови менее 8 кПа на протяжении не менее 15 часов в сутки. Длительная постоянная кислородотерапия показана больным ЛГ с парциальным давлением О2 в артериальной крови менее 8 кПа (60 мм рт. ст.).

Также стандартная терапия включает сердечные гликозиды (дигоксин 0,125 мг 2 раза в сутки) и диуретики внутрь:

• этакриновая кислота 50–100 мг внутрь 1 раз в сутки;

• фуросемид 20–120 мг 1 раз в сутки;

• торасемид 5–20 мг 1 раз в сутки;

• спиронолактон 25–150 мг 2 раза в cутки.

Во всех случаях назначения диуретиков необходимо контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек.

Специфическая терапия ЛАГ

Антагонисты кальция

Критериями потенциальной эффективности терапии антагонистами кальция у больных ЛАГ является положительная фармакологическая проба с вазодилататорами (оксид азота, ПГЕ1): снижение СДЛА более чем на 10 мм рт. ст. до уровня менее 40 мм рт. ст. при повышении или неизменной величине сердечного выброса (см. таблицу). Показаниями к назначению антагонистов кальция являются сердечный индекс более 2,1 л/мин/м², насыщение венозной крови кислородом более 63 %, давление в правом предсердии менее 10 мм рт. ст.

Таблица.

Дозу препаратов подбирают начиная с минимальной, с учетом уровня ДЛА и показателей гемодинамики. При декомпенсации правого желудочка препаратом выбора является амлодипин.

Антагонисты кальция абсолютно противопоказаны:

• при сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2;

• при насыщении кислородом крови в легочной артерии менее 63 %;

• при давлении в правом предсердии более 10 мм рт. ст.

Простагландины

За рубежом применяются стабильные аналоги ПГI2 (простациклин) с мощным вазодилатирующим действием на сосуды малого круга кровообращения, вызывающие антиагрегационный и антипролиферативный эффекты. В нашей стране используется только ПГЕ1.

Введение препарата начинают с дозы 5–10 нг/кг/мин, которую постепенно увеличивают до 30 нг/кг/мин внутривенно капельно (курсами по 2–3 недели). Возможно сочетание с антагонистами кальция. ПГE1 и ПГI2 показаны при ЛАГ III и IV ФК (ВОЗ), при сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2, насыщении кислородом венозной крови менее 63 %, давлении в правом предсердии более 10 мм рт. ст. Кроме того, ПГ можно назначать перед трансплантацией легких в случае неэффективности традиционного лечения [3].

Антагонисты рецепторов эндотелина

Этот класс лекарственных препаратов реализует свое действие посредством блокады действия эндотелина-1 – пептида эндотелиального происхождения с мощными вазоконстрикторными и митогенными свойствами в отношении гладкомышечных клеток за счет связывания с двумя типами рецепторов – типа А, локализующимися на гладкомышечных клетках, и типа В, локализующимися на эндотелиальных и гладкомышечных клетках (неселективные АРЭ), или исключительно рецепторами типа А – селективные АРЭ (амбризентан) [4]. В нашей стране зарегистрирован единственный препарат этой группы – неселективный АРЭ бозентан.

В настоящее время эффективность бозентана показана больным с идиопатической ЛГ, ЛГ на фоне СЗСТ, при синдроме Эйзенменгера в 5 рандомизированных исследованиях: пилотное исследование 351, BREATHE-1 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist Therapy), BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY (Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients) [3].

На основании результатов последних двух рандомизированных исследований, в которые включали только больных ЛАГ II ФК или синдромом Эйзенменгера, препарат в настоящее время рекомендован указанным категориям пациентов и при ЛАГ на фоне врожденных системно-легочных шунтов.

Для детей доза бозентана титруется в зависимости от массы тела. В открытом неконтролируемом исследовании детей с ЛАГ в возрасте 4–17 лет (BREATHE-3) улучшение гемодинамических параметров наблюдалось к 12-й неделе лечения бозентаном в виде монотерапии или в комбинации с эпопростенолом.

Повышение уровня трансаминаз на фоне применения бозентана отмечается примерно у 10% больных, исчезает после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом действия бозентана на уровень печеночных ферментов является дозозависимая конкуренция с желчными солями, что приводит к их задержке в организме с цитотоксическим эффектом на гепатоциты. Рекомендуется ежемесячный контроль над уровнем трансаминаз в крови на фоне терапии бозентаном. Возможны снижение уровня гемоглобина вследствие гемодилюции и нарушение сперматогенеза.

Бозентан назначается внутрь по 62,5 мг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель терапии, далее по 125 мг 2 раза в сутки под контролем клинического состояния больных ЛАГ, а также лабораторных данных (печеночные ферменты, уровень гемоглобина, отрицательный тест на беременность).

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

Оксид азота – мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Больным назначаются 2–3-недельные курсы ингаляций оксида азота 20–40 ppm по 5–6 часов в сутки курсами по 2–3 недели.

Из числа ИФДЭ-5 в нашей стране для лечения больных ЛАГ недавно зарегистрирован силденафила цитрат. Это мощный селективный ИФДЭ-55, который, предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка [5].

В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при идиопатической ЛГ, ЛГ, ассоциированной с СЗСТ, врожденных пороках сердца, тромбоэмболии ЛА в разовых дозах 25–75 мг 2–3 раза в сутки, вызывая улучшение гемодинамики и повышение толерантности к физическим нагрузкам.

В рандомизированном исследовании SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) у 278 больных ЛАГ, получавших силденафила цитрат в дозах 20, 40 и 80 мг 3 раза в сутки, отмечено улучшение клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Одобренная доза препарата составляет 20 мг 3 раза в сутки. Однако стабильный лечебный эффект отмечен только при применении дозы 80 мг 3 раза в сутки. Таким образом, в клинической практике часто требуется повышение дозы силденафила до 40–80 мг 3 раза в сутки. В исследовании PACES (Pulmonary Arterial hypertension Combination study of Epoprostenol and Sildenafil) изучалась эффективность силденафила цитрата в сочетании с внутривенным эпопростенолом [3].

Оценка эффективности лечения

Через 3–4 месяца от начала медикаментозной терапии необходимо оценить динамику состояния больных ЛАГ (клиническая симптоматика, толерантность к физическим нагрузкам – по тесту 6-МХ). При отрицательной динамике функционального статуса или отсутствии изменений необходимо проведение трансторакальной ЭхоКГ и катетеризации правых отделов сердца. Вопрос о комбинированной специфической терапии больных ЛАГ должен обсуждаться при следующих параметрах:

• сердечный индекс менее 2,4 л мин/м²;

• давление в правом предсердии более 10 мм рт. ст.;

• СДЛА более 30–40 мм рт. ст.;

• снижение общего легочного сосудистого сопротивления менее чем на 30 %.

Современные медикаментозные подходы с использованием препаратов специфической терапии (АРЭ, ИФДЭ-5, ПГ) и их комбинаций открывают новые перспективы эффективного лечения больных ЛАГ, улучшают их прогноз. Данные мета-анализа 23 рандомизированных исследований, выполненных до октября 2008 г., показали, что применение специфической терапии больными ЛАГ снижает смертность и потребность в госпитализации на 43 и 61 % по сравнению с плацебо при среднем периоде лечения 14,3 недели [6]. Для каждого класса препаратов специфической терапии доказана эффективность с точки зрения долгосрочного прогноза больных.