Определение

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – это потенциально обратимое нарушение функций головного мозга, возникающее в результате острой или хронической печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

В результате нарушения печеночного клиренса или периферического метаболизма у больных циррозом печени (ЦП) повышается уровень аммиака, нейротрансмиттеров и их предшественников, которые действуют на головной мозг (Ш. Шерлок) [17].

Вопросы патогенеза

Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования энцефалопатии, механизм ее развития остается спорным и противоречивым.

Это связано со значительными трудностями исследования нейромедиаторов у больных ПЭ, которые обусловлены следующими факторами:

• сложностью доступа к тканям мозга;
• лабильностью факторов, например NH3;
• сложностью нейромедиаторных систем;
• проблематичностью применения моделей на животных;
• значительным спектром заболеваний, характерных для человека;
• трудностью интерпретации сведений о лигандах, которые зависят от высвобождения, метаболизма (ферментов), выведения/обратного захвата, связывания с рецепторами.

Наиболее распространены три теории развития ПЭ: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров и теория нарушения обмена γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) [13, 14, 17, 27, 20].

Ведущая роль в настоящее время отводится нарушениям гомеостаза астроцитов, и доказанной считается гипотеза “глии”. При портосистемном шунтировании в системном кровотоке больного циркулируют азотистые токсины, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Специфический токсин не установлен, в качестве кандидатов из числа эндогенных нейротоксинов признаются аммиак, роль которого наиболее доказана, а также меркаптаны, фенолы, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), субстанции, подобные ГАМК и бензодиазепинам [13, 17, 21, 26, 27]. Основным объектом воздействия токсинов является астроглия, а ведущим механизмом – индуцированная токсинами дисфункция астроцитов, в которых нарушается экспрессия ключевых белков и ферментов, функция периферических бензодиазепиновых рецепторов, синтез некоторых нейрональных протеинов [17, 20, 23, 27].

Анализ литературных данных показывает, что в настоящее время отсутствует единственный фактор патогенеза ПЭ [13, 15, 17]. Существует множество доказательств многофакторного генеза развития ПЭ. Доказаны прямое взаимодействие повышенного уровня аммиака и комплекса ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов, индуцированная аммиаком повышенная чувствительность периферических бензодиазепиновых рецепторов [17, 19, 20, 24, 27]. Возрастание концентрации аммиака способствует продукции нейростероидов с ингибиторными свойствами, которые имеют отношение к усилению ГАМКнейротрансмиссии [24].

Многие факторы, в т. ч. аммиак, бензодиазепины и другие нейротрансмиттеры, аминокислоты, КЖК, цитокины оказывают влияние на астроциты, дисфункция которых в конечном счете и рассматривается в качестве реализующего фактора ПЭ [13, 17].

Клиническая картина

При ПЭ поражаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина представляет собой комплекс различных синдромов, формируется из психических и неврологических расстройств [13–15, 17, 23].

В изменении психики больных ПЭ выделяют следующие нарушения:

• расстройства сознания (расстройство сна: сонливость, инверсию нормального ритма сна и бодрствования), уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, заторможенность, апатию и др.;
• изменение личности (ребячливость, раздражительность, потерю интереса к семье, эйфорию и др.);
• расстройства интеллекта (от легкого расстройства организации до спутанности сознания; нарушения оптико-пространственной деятельности);
• расстройства речи (замедленная, невнятная, монотонный голос и др.).

Неврологическими признаками ПЭ являются хлопающий тремор, повышение глубоких сухожильных рефлексов, повышение мышечного тонуса.

Нервно-психические нарушения у части больных ЦП могут отмечаться в течение нескольких месяцев или лет, не приводя к возникновению комы [18, 27]. Однако постепенно прогрессирует деградация личности, возникают нервно-мышечные нарушения, соответствующие гепатоцеребральной дегенерации, рецидивируют психические расстройства с нарушениями сознания (делириозные, сумеречные, сопорозные и параноидно-галлюцинаторные), увеличивается деградация личности. Наблюдаются снижение интеллекта, тремор с атаксией, нистагмом, ригидностью, усиление при эмоциональном возбуждении аномальных движений хореоатетоидного типа. Возникает нарушение равновесия, появляются эпилептические припадки, спастическая параплегия [13, 17, 23].

Диагностика

Диагностика ПЭ, особенно на ранних стадиях, является актуальной проблемой практической медицины. Это объясняется отсутствием специфичных для ПЭ клинических симптомов и распространенностью субклинической (латентной) ПЭ, что затрудняет раннюю диагностику и отсрочивает своевременное начало адекватного лечения. Диагностика ПЭ основывается прежде всего на оценке клинической картины, результатов психометрического тестирования, дополнительных лабораторных и инструментальных исследований [5, 11, 13, 15–17].

В клинической картине ПЭ выделяют пять стадий. Главный критерий определения стадии ПЭ – состояние сознания больного [17]. Однако следует учитывать, что для ПЭ нет ни одной патогномоничной особенности; диагностическое значение имеет комбинация клинических симптомов. Кроме того, на основании оценки клинических симптомов невозможно диагностировать латентную стадию ПЭ.

Для объективизации психоневрологических изменений при ПЭ, особенно для верификации латентной стадии, применяют различные психометрические тесты. Чувствительность их в выявлении субклинической стадии ПЭ составляет 70–80 %. Наибольшее распространение получили две группы тестов: первая – тесты на быстроту познавательной деятельности (тест связи чисел, тест число– символ), и вторая – тесты на точность тонкой моторики (тест линий, тест обведения пунктирных фигур). Однако доказано, что время выполнения теста увеличивается с возрастом и уменьшается с годами формального образования. Кроме того, отсутствует унифицированность в оценке тестовых процедур: европейские и отечественные данные зачастую разнятся, отмечается низкая воспроизводимость тестов и тенденция к обучаемости.

Следует также учитывать, что психометрические тесты применяют в различных областях медицины (неврологии, урологии и др.), они не являются строго специфичными для ПЭ и отражают энцефалопатию иного генеза, в частности дисциркуляторную. Дополнительные лабораторные и инструментальные методы диагностики имеют различную чувствительность и специфичность в отношении ПЭ и различную трудоемкость.

Среди них выделяют:

1. Определение уровня аммиака в крови: повышение аммиака в крови натощак отмечается у 80–90 % пациентов с ПЭ. Однако уровень аммиака плохо коррелирует со стадией ПЭ. При этом венозный уровень аммиака может быть ложно увеличен при мышечной деятельности и почечной недостаточности, что снижает специфичность данного исследования в отношении ПЭ.
2. Исследование спинномозговой жидкости: повышение концентрации глутамина в спинномозговой жидкости более специфично для ПЭ и лучше коррелирует со стадией энцефалопатии, чем аммиак крови, но люмбальная пункция может давать осложнения, требует дополнительного подключения специалистов и не может быть использованной для оценки ПЭ в динамике.
3. Электроэнцефалография (ЭЭГ): при ПЭ на ЭЭГ выявляются билатерально-синхронное уменьшение частоты (замедление) и повышение амплитуды нормального α-ритма с частотой 8–13 в секунду до δ-ритма с частотой менее 4 в секунду. Важно знать, что изменения на ЭЭГ неспецифичны и могут также наблюдаться при таких состояниях, как уремия, гиперкапния, дефицит витамина В12 или гипогликемия. Чувствительность данного метода в выявлении различных стадий ПЭ невысока; в частности, для латентной стадии она составляет около 30 %.
4. Метод вызванных потенциалов головного мозга занимает небольшое место в определении субклинической энцефалопатии и представляет в большей степени научный интерес. Его чувствительность изменяется от одного исследования к другому, составляя в среднем 80 %.
5. Магнитно-резонансная спектроскопия является особенно чувствительным методом в выявлении и оценке степени тяжести ПЭ. Чувствительность его приближается к 100 %. Однако значительная стоимость и сложность исследования не позволяют использовать его не только для мониторинга, но и для первичной диагностики ПЭ.

Мы разработали способ диагностики и дифференциальной диагностики ПЭ, основанный на изучении КЖК в сыворотке крови [9], являющихся метаболитами толстокишечной микрофлоры, которые рассматриваются в качестве кандидатов, токсически воздействующих на астроглию.

Разработанный способ характеризуется высокой разрешающей способностью, низкой себестоимостью исследования, быстрым получением ответа, что позволяет отнести его к чувствительным (85 %) и специфичным (84 %) методам диагностики ПЭ, в т. ч. и на ранней стадии, и по отношению к энцефалопатии другого генеза (дисциркуляторной), а также использовать его как тест-контроль эффективности проводимого лечения [1, 6, 8]. Однако малая доступность метода ограничивает возможность его использования среди широкого контингента пациентов с заболеваниями печени.

Дифференциальная диагностика

Отсутствие специфической клинической симптоматики и результатов дополнительных методов исследования может вызывать значительные трудности в дифференциальной диагностике ПЭ, если заболевание печени ранее протекало латентно. Однако дифференциальную диагностику ПЭ необходимо проводить прежде всего с заболеваниями, осложнившимися синдромом энцефалопатии. В число соматических причин энцефалопатии входят сепсис, лекарственная интоксикация, алкогольная абстиненция, дефицит тиамина, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, гипоксия, церебральный атеросклероз, гипертоническая болезнь, черепно-мозговые травмы и др. [13, 14, 17].

Принципы лечебной коррекции

С учетом патогенетических механизмов развития ПЭ принципы лечения ПЭ включают следующие мероприятия и препараты [3, 12–17, 22, 25]:

1. Уменьшение выработки и поступления эндонейротоксинов из кишечника (невсасывающиеся антибиотики; лактулоза).
2. Снижение степени портальной гипертензии (антагонисты альдостерона, β-адреноблокаторы, вазопрессин, октреотид и его аналоги – Сандостатин и др.).
3. Улучшение метаболизма печеночной клетки (гепатопротекторы).
4. Стимулирование обезвреживания аммиака в печени и мышцах (L-орнитин, L-аспартат).
5. Связывание эндогенных нейротоксинов в крови (бензоат натрия, фенилацетат).
6. Дезинтоксикационную инфузионную терапию.

Возможно применение препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов прямым (бромокриптин, флумаземил) или непрямым (аминокислоты с разветвленной цепью) путем. Однако в настоящее время в клинической практике эти методы применяются мало.

Согласно основной концепции развития ПЭ (гипотеза глии), особо значимую роль приобретают мероприятия, направленные на снижение выработки эндогенных нейротоксинов бактериальной флорой кишечника. С этой целью используются две основные группы препаратов: невсасывающиеся антибиотики и препараты лактулозы. Ранее применявшиеся для уменьшения образования аммиака в кишечнике аминогликозиды (неомицин и паромомицин) из-за их нефрои ототоксического действий сейчас практически не используются. В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широко применяют рифаксимин (1200 мг/сут в течение 1–2 недель), ванкомицин, ципрофлоксацин (500 мг/сут) и метронидазол (800 мг/сут). В литературе имеются сведения о том, что эффективность антибиотиков сходна с таковой лактулозы, однако имеется существенный недостаток – ограничение сроков применения и более высокая стоимость, что делает невозможным их использование для длительной профилактики ПЭ [14, 17, 25, 26].

В связи с необходимостью перманентного лечения больных ПЭ наиболее предпочтительными являются препараты лактулозы, в частности Дюфалак. Лактулоза (4-O-β-Dгалактопиранозил-D-фруктоза) представляет собой невсасывающийся и непереваривающийся в тонкой кишке синтетический дисахарид [2]. В относительно неизмененной форме попадает в толстую кишку, где служит основным источником энергии для кишечных бактерий, расщепляющих углеводы (сахаролитиков). Доказано, что метаболизм лактулозы тесно связан с метаболическим превращением углеводов в КЖК (преимущественно в уксусную), что снижает рН в просвете кишки и повышает осмолярность ее содержимого. В соответствии с законами физики аммиак стремится в кислую среду, где он связывается в виде иона аммония и не может быть транспортирован в системную циркуляцию.

Под воздействием лактулозы (Дюфалака) в организме при ПЭ наблюдаются следующие изменения:

• ацидификация кишечного содержимого → подавление образования нейротоксинов бактериями;
• изменение бактериального метаболизма → повышение метаболизма углеводов и уменьшение деградации белка;
• обеспечение сахаролитических бактерий (бифидо- и лактобактерий) источником углеводов → подавление разложения аминокислот;
• уменьшение времени кишечного транзита → сокращение продолжительности продукции нейротоксинов и их быстрая элиминация;
• подавление бактериальной деградации мочевины → уменьшение уровня аммиака как продукта разложения.

Существует гипотеза о способности лактулозы снижать концентрацию аммиака в подвздошной кишке – возможно, в результате подавления действия глутамазы или за счет водородной связи интактной молекулы лактулозы с молекулой аммиака.

Таким образом, Дюфалак снижает уровень нейротоксинов в крови посредством изменения метаболической активности кишечной микрофлоры. Он обладает широким спектром воздействия на метаболизацию азота кишечной микрофлорой, в связи с чем имеет значительный потенциал влияния не только на аммиак, но и на другие бактериальные токсины. Изменение бактериального метаболизма зависит от двух основных факторов: во-первых, это сам Дюфалак, являющийся богатым источником энергии и углеводов, а во-вторых, ацидификация за счет КЖК, представляющих собой продукты бактериальной биотрансформации.

По мнению различных исследователей, положительный эффект лактулозы достигается среди 70–85 % больных ПЭ и зависит от тяжести ЦП, степени портальной гипертензии и стадии ПЭ [3, 12, 14, 17]. Доза лактулозы подбирается индивидуально и составляет от 30 до 120 мл/сут. Оптимальными дозами считаются те, при которых достигается стул мягкой консистенции 2–4 раза в сутки. В случае невозможности использования препарата внутрь назначают клизмы с лактулозой 2–4 раза в день (300 мл сиропа лактулозы на 1 л воды). Мы имеет собственный опыт применения Дюфалака больным ЦП с ПЭ.

На основании долговременных и многочисленных исследований [6–10] можно сделать следующие выводы:

1. Препарат Дюфалак® является высокоэффективным средством коррекции ПЭ при ЦП, при этом терапия ПЭ должна носить постоянный характер и начинаться с момента постановки диагноза.
2. “Короткий” курс терапии препаратом Дюфалак® в полной дозе (45–90 мл/сут) эффективен при лечении больных ЦП с ПЭ в субклинической (латентной) стадии.
3. Минимальной эффективной дозой Дюфалака для поддерживающего лечения ПЭ в субклинической стадии является 15 мл/сут однократно, для ПЭ I стадии – 30 мл/сут однократно.
4. Включение в схему стационарного лечения больных ЦП с ПЭ Дюфалака способствует более быстрому достижению клинического эффекта в отношении ПЭ и сокращению продолжительности стационарного лечения в среднем на 19 %.
5. Длительный амбулаторный прием Дюфалака в поддерживающей дозе позволяет почти в 2 раза уменьшать число госпитализаций в год больных ЦП с ПЭ. При этом общая стоимость обследования и лечения больных ЦП с ПЭ, получающих поддерживающее лечение Дюфалаком, в 1,8 раза ниже по сравнению с пациентами, не получающими пролонгированного лечения Дюфалаком, и обусловлена в первую очередь уменьшением частоты необходимых госпитализаций. Если учесть, что в среднем за год госпитализируются около 30–50 больных ЦП с ПЭ (в рамках одного стационара), то экономическое преимущество длительного применения Дюфалака для профилактики прогрессирования ПЭ становится еще более очевидным.

Таким образом, мы можем констатировать высокую клиническую и фармакоэкономическую эффективность Дюфалака в терапии больных ПЭ. При этом лечение больных ЦП с ПЭ всегда носит комплексный и постоянный характер с использованием лекарственных средств различных фармакологических групп.

Прогноз

Прогноз ПЭ зависит от выраженности печеночно-клеточной недостаточности. Если лечение начинается рано и длится перманентно – вероятность успеха повышается. Прогноз улучшается, если удается устранить факторы, способствующие развитию и поддержанию ПЭ: инфекцию, передозировку мочегонных средств, кровотечение и др.

При тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лечения, по мнению большинства гепатологов, является трансплантация печени [13, 17].

Заключение

В заключение хотелось бы отметить, что хронические заболевания печени оказывают выраженное влияние на психосоциальное состояние пациента. ПЭ является самостоятельным фактором, оказывающим негативное влияние на качество жизни больных, становясь причиной не только ухудшения их психоэмоционального и нейрофизиологического состояния, но и серьезного ограничения трудоспособности, преждевременного прекращения трудовой деятельности и досрочной пенсии по инвалидности.

Поэтому точное понимание проблемы, знание методов диагностики позволяют выявлять ПЭ на латентной, субклинической, стадии и своевременно начинать лечебные мероприятия. Совершенно очевидно, что ПЭ (в т. ч. и латентная) требует длительной и постоянной терапии. В связи с этим особенно важным представляется выбор безопасных и эффективных не только с клинической, но и фармакоэкономической точки зрения лекарственных средств, к которым можно отнести лактулозу, в частности препарат Дюфалак.

Информация об авторах:
Ардатская Мария Дмитриевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры
гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ.
Тел. 8 (499) 730-64-89;
Баркалова Людмила Владимировна – заведующая 1-м терапевтическим отделением ГКБ № 51.
Тел. 8 (499) 146-80-34;
Минушкин Олег Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ.
Тел. 8 (499) 146-80-25