Введение (обзор литературы)

Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой сложную проблему современной медицины и практического здравоохранения, что обусловлено быстрыми темпами увеличения его заболеваемости [1].

С улучшением качества скрининг-контроля населения и внедрением современных методов диагностики число впервые диагностированных случаев РПЖ быстро увеличивается, при этом значительно возрастает доля пациентов с локализованной формой заболевания.

При лечении больных РПЖ в настоящее время используются практически все методы специфического воздействия, применяемые в современной онкологии, – оперативный, лучевой, гормональный, а также их комбинация, однако каждый из указанных подходов сопряжен с высоким риском осложнений.

Таким образом, в настоящее время специалисты, занимающиеся проблемой лечения РПЖ, особенно ранних его стадий, оказались перед проблемой выбора лечебного метода, обеспечивающего максимальную эффективность и сохранение качества жизни пациента при адекватных затратах. Одним из таких методов представляется брахитерапия (БТ) простаты.

БТ, по данным литературы, рассматривается как неагрессивный метод лечения РПЖ. Однако зачастую урологи сталкиваются с достаточно серьезными осложнениями интерстициальной лучевой терапии.

Одним из основных факторов, влияющих на качество жизни пациентов после БТ, является состояние эректильной функции [2–5]. Известно, что 16–48 % мужчин после БТ страдают эректильной дисфункцией (ЭД) [3–14], из них около 60 % недовольны качеством своей сексуальной жизни, испытывая страх перед половым актом из-за возможной неудачи при физической готовности к восстановлению активности в данной сфере [15].

После БТ у больных могут быть применены все методы лечения ЭД. Однако эффективность некоторых из них, в первую очередь пероральных препаратов, существенно уступает таковой в общей популяции, что связано с сочетанным характером эректильных нарушений и выраженностью структурных изменений после БТ [16].

В настоящее время методом выбора в лечении больных ЭД является применение пероральных препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), однако для больных, перенесших БТ, достоверно не определено время начала терапии, отсутствуют обоснованные рекомендации в отношении длительности применения и дозирования вазоактивных препаратов. На сегодняшний день для клинического применения одобрено достаточно много представителей группы ингибиторов ФДЭ-5, из которых наиболее распространены силденафил, тадалафил и варденафил. Механизм действия всех этих препаратов связан с конкурентным и обратимым угнетением активности ФДЭ-5 [17]. В последние годы показания к применению ингибиторов ФДЭ-5 значительно расширились. Если раньше они применялись “по требованию”, то сегодня эти препараты занимают важное место в профилактике и лечении органической ЭД, связанной с такими заболеваниями, как сахарный диабет типа 2, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и др. Кроме того, в литературе имеются данные о высокой эффективности ингибиторов ФДЭ-5 в профилактике и лечении ЭД после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

В основе реабилитации эректильной функции, в т. ч. после БТ, лежит тактика ранней стимуляции притока крови к половому члену, что способствует более быстрому восстановлению половой активности вне зависимости от использования вспомогательных средств [18]. Это обусловлено профилактикой гипоксии кавернозной ткани и нормализацией эндотелиальной функции кавернозных артерий. В качестве профилактики ЭД у данной категории больных широко используется терапия ингибиторами ФДЭ-5.

Во многих зарубежных исследованиях продемонстрированы положительные результаты использования ингибиторов ФДЭ-5 после БТ [19–25]. Так, A. Losa и соавт., используя силденафил, по истечении 6 месяцев терапии отметили положительный результат у 77 % [26], а P. Iversen и соавт. – у 50–60 % пациентов после БТ [3]. L. Incrocci и соавт. оценивали эффективность применения тадалафила у 60 больных после интерстициальной лучевой терапии [27]. По данным проведенного исследования, показатели эректильной функции на фоне приема тадалафила были достоверно выше, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Положительный результат использования тадалафила был зарегистрирован в 67 % случаев, при этом 48 % пациентов отметили полное восстановление эректильной функции. J.L. Park и соавт. сравнили эффективность применения тадалафила и варденафила после БТ локализованного РПЖ как препаратов второй линии при неэффективности силденафила [28]. В ходе исследования у 33 % пациентов отмечен существенный клинический ответ на прием тадалафила или варденафила, причем более детальный анализ показал, что варденафил оказывает более значимый положительный эффект на показатели эректильной функции у данной категории больных [29].

Хорошие результаты в отношении восстановления эректильной функции после БТ на фоне приема силденафила отметили в своей работе G.S. Merrick и соавт., по данным которых эффективность лечения достигала 85 %. На протяжении 6 лет после БТ 92 % пациентов отметили сохранение эректильной функции, причем 53 % из этих больных принимали ингибиторы ФДЭ-5, а 39 % не получали специфическую фармакотерапию [30]. Исследователи полагают, что после БТ использование ингибиторов ФДЭ-5 так же эффективно, как и при наличии ЭД другой этиологии. Следует отметить, что результаты лечения больных после БТ были сопоставимыми с таковыми после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии и значительно лучше, чем после односторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии.

J.D. Schiff и соавт. в своем исследовании попытались оценить эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в зависимости от сроков начала терапии. Было проведено обследование 210 пациентов после БТ по поводу локализованного РПЖ. Все больные были разделены на две группы. В первую вошли 85 пациентов, которые начали прием ингибиторов ФДЭ-5 в течение первого года после имплантации, вторую группу составили 125 больных, начавших прием ингибиторов ФДЭ-5 спустя год после БТ. Положительная динамика показателей эректильной функции на фоне проводимой терапии в первой группе была достоверно выше, чем во второй. Полученные результаты позволяют предположить, что фармакологическая поддержка эректильной функции после БТ более эффективна на ранних сроках после имплантации [16, 25].

При неэффективности пероральных ингибиторов ФДЭ-5 возможно применение других методов лечения, к которым относятся интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, интрауретральное введение простагландина Е1, комбинация перорального и интракавернозного применения вазоактивных препаратов, использование вакуумных устройств, а также установка протезов полового члена [19, 31, 32]. Инъекции вазоактивных препаратов (простагландин Е1, папаверин, фентоламин) являются достаточно эффективными в лечении пациентов с ЭД после БТ [33]. При такой терапии частота эрекций, достаточных для проведения полового акта, у пациентов с нормальной до операции эректильной функцией достигает 90 % [31, 34]. Однако интракавернозная терапия имеет определенные недостатки, такие как болезненность процедуры, страх пациентов перед инъекциями, риск приапизма и кавернозного фиброза. Вакуумные устройства в ряде случаев эффективны, однако ненатуральность получаемых эрекций делает этот метод лечения малопривлекательным для большинства пациентов. Установка протезов полового члена показана только тем больным, у которых все перечисленные выше методы терапии оказались неэффективными. Это обусловлено инвазивностью и необратимостью данного метода лечения.

Таким образом, сохранение и повышение качества жизни, одной из составляющих которого является эректильная функция, является принципиальной задачей при ведении пациентов после БТ локализованного РПЖ. На сегодняшний день нет четкого алгоритма диагностики и лечения ЭД после БТ, показаний к применению того или иного метода лечения и выбора оптимального метода, что диктует необходимость дальнейшего исследования данной проблемы.

На кафедре урологии ГОУ ВПО РГМУ были изучены влияние профилактического приема варденафила на эректильную функцию и дальнейшая сексуальная реабилитация больных после БТ локализованного РПЖ.

Материал и методы

В ходе стандартного обследования, включившего сбор общемедицинского и сексологического анамнеза, общий осмотр, исследование гормонального статуса, ответы на анкету “Международный индекс эректильной функции (МИЭФ)”, были отобраны 34 пациента, страдавших локализованным РПЖ, с нормальной эректильной функцией, которым планировалось выполнение БТ. Все больные в зависимости от характера получаемой терапии были разделены на две сопоставимые группы. В первую (основную) группу вошли 18 пациентов, которые в качестве лечения ЭД после БТ получали препарат варденафил в дозе 10 мг (через день). Все больные начали прием варденафила на второй день после операции. Во вторую (контрольную) группу вошли 16 пациентов, которые не получали специфическую терапию.

В исследование не включали больных, которым было проведено комбинированное лечение (сочетание БТ с дистанционной лучевой или гормональной терапией). Критериями исключения явились также психические заболевания; наличие ЭД, имплантатов полового члена, активного воспалительного процесса (по клиническим или лабораторным данным), заболеваний гепатобилиарной системы, лекарственной, алкогольной или наркотической зависимости, состояний, которые могли бы осложнить проведение исследования, подвергнуть больного риску или помешать интерпретации полученных результатов. Средний возраст больных в основной и контрольной группах не имел достоверных различий (63,06 ± 6,94 и 64,36 ± 3,25 соответственно; p = 0,217).

Для объективной и количественной оценки сексуальной функции использовали наиболее распространенную в настоящее время анкету МИЭФ, а также вопрос в отношении оценки общей эффективности лечения (GAO). Эректильную функцию отражают 1–5-й и 15-й вопросы анкеты МИЭФ. Количество баллов эректильной функции МИЭФ, соответствующее 10 и менее, расценивали как тяжелую ЭД, от 11 до 21 – ЭД средней, от 21 до 25 – легкой степени тяжести. Все пациенты в обеих группах до операции имели 26 и более баллов (26,01 ± 1,04), что соответствовало нормальным значениям эректильной функции.

Через 6 месяцев после выполнения основной части запланированной работы с помощью других методов лечения была проведена сексуальная реабилитация у всех пациентов, включенных в исследование.

Результаты

Анализ полученных данных через месяц наблюдения за больными свидетельствовал о достоверном снижении количества баллов эректильной функции МИЭФ в обеих группах. Средний показатель эректильной функции МИЭФ в основной группе к этому сроку составил 8,12 ± 2,74 балла и достоверно не отличался от такового контрольной группы (7,25 ± 2,88; р < 0,05). При контрольном обследовании через 3 месяца среднее количество баллов МИЭФ в первой группе, получавшей варденафил, составило 14,14 ± 2,42, что оказалось достоверно выше по сравнению с контрольной группой, где не было отмечено существенного увеличения показателя эректильной функции (8,25 ± 2,76). При контрольном обследовании через 6 месяцев (весь этот срок больные основной группы получали варденафил) мы отметили увеличение средних показателей эректильной функции МИЭФ в обеих группах. Однако количество баллов эректильной функции МИЭФ у больных первой группы было значительно выше, чем в контрольной (18,30 ± 2,62 против 10,12 ± 2,34). На основании вопросника GAO улучшение эрекции отмечено у 78 % мужчин основной группы, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 31 %.

Четверо больных основной группы, получавшей варденафил, в связи с удовлетворенностью основным этапом лечения отказались от участия в дальнейшем исследовании и перешли к приему ингибиторов ФДЭ-5 по требованию. Остальным 30 больным предложили прием ингибиторов ФДЭ-5 в максимальных дозах (тадалафил 20 мг/ сут, варденафил 20 мг/сут, силденафил 100 мг/сут). Все пациенты оценивали эффективность каждого препарата в течение двух недель с интервалом в 5 дней. С учетом эффективности (возможность проведения полового акта) и переносимости в дальнейшем пациенты выбирали ингибитор ФДЭ-5 для длительной терапии, курс лечения продолжался в течение 3 месяцев. По истечении курса терапии 16 из 30 пациентов отметили достоверное улучшение качества эрекции на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5. Из них 6 человек отдали предпочтение тадалафилу, 8 – варденафилу и 2 – силденафилу.

При подробном анализе полученных данных мы установили, что 13 (81,3 %) больных, имевших положительный результат от приема ингибиторов ФДЭ5, были из первой (основной) группы исследования. Данный факт позволяет говорить, что профилактический прием ингибиторов ФДЭ-5 повышает эффективность сексуальной реабилитации у пациентов, перенесших БТ по поводу локализованного РПЖ.

Переносимость лечения была удовлетворительной. Наиболее частыми побочными эффектами при реабилитационной терапии ингибиторами ФДЭ-5 были головная боль – 3 (10,0 %), диспепсия – 2 (6,7 %), покраснение лица и шеи – 1 (3,3 %), боль в спине – 2 (6,7 %). Длительность побочных эффектов колебалась от нескольких часов до нескольких суток, у некоторых больных побочные эффекты сохранялись в течение всего периода применения препарата. Только в одном случае выраженность побочных эффектов заставила пациента прекратить прием ингибитора ФДЭ-5.

В итоге 12 из 16 больных, ответивших на прием ингибиторов ФДЭ-5, хотели продолжить терапию. Остальных 4 пациента отказались от дальнейшего использования препаратов по разным причинам: 1 – плохая переносимость, 1 – недостаточная эффективность, 2 – высокая стоимость препаратов.

На следующем этапе реабилитации 18 больным (отсутствие эффекта на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5, отказ от их дальнейшего использования) мы применили вторую линию терапии с использованием интракавернозных инъекций вазоактивного препарата (алпростадил). Эффективность лечения оценивали по шкале Юнема (0–6 баллов). Титрование дозы начинали с 5 мкг, в зависимости от эффективности и продолжительности действия дозу уменьшали до 2,5 или увеличивали до 40,0 мкг. Эффективным применением препарата мы считали достижение эрекции на уровне 4 и более баллов по шкале Юнема. В ходе исследования 14 из 18 пациентов (71,4 %) отметили положительный эффект от использования интракавернозных инъекций. Средняя эффективная доза алпростадила составила 25,62 ± 5,31 мкг. При подробном анализе мы выявили, что у больных первой группы эта доза была почти в 2 раза ниже, чем у пациентов из группы 2 (14,32 ± 3,85 против 29,65 ± 5,44 мкг соответственно). Данный факт свидетельствует о положительном влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на состояние кавернозных тел у больных, перенесших БТ, что выражалось в повышении реакции на введение вазоактивных препаратов. Оставшимся 4 больным была предложена комбинированная терапия ингибитором ФДЭ-5 (варденафил 10 мг – 2, силденафил 50 мг – 1, тадалафил 20 мг – 1) и интракавернозными инъекциями алпростадила. Такая комбинация улучшала показатели эректильной функции и позволяла снижать эффективную дозу каждого из компонентов лечения. В ходе исследования у 2 пациентов отмечен положительный эффект от комбинированной терапии. Остальным 2 больным было рекомендовано применение вакуумэрекционной терапии или хирургическое лечение в объеме фаллопротезирования.

Обсуждение

Таким образом, оценка эректильной функции после 6-месячного курса лечения 34 больных, перенесших БТ по поводу локализованного РПЖ, позволила сделать несколько ценных научных и практических выводов, а также определить место профилактического приема ингибиторов ФДЭ-5 у данной категории пациентов.

Результаты исследования свидетельствуют, что через месяц после БТ у всех больных отмечается ухудшение показателей эректильной функции. Ослабление эрекции на ранних сроках после операции может быть обусловлено различными причинами. Во-первых, не все больные РПЖ психологически готовы к сексуальной активности в ранние сроки после операции. Во-вторых, отек ткани предстательной железы, который возникает после операции, может влиять на функциональное состояние кавернозных тел. Наконец, уже в ранние сроки после БТ возможно специфическое лучевое воздействие на нервно-сосудистые пучки и кавернозную ткань полового члена, что может отразиться на качестве сексуальной жизни.

Однако к 3-му месяцу лечения у пациентов, получающих варденафил, отмечается заметное улучшение эректильной функции, что подтверждает роль препарата в профилактике ЭД после БТ локализованного РПЖ. Через 6 месяцев исследования мы отметили улучшение эректильной функции МИЭФ в обеих группах, однако прирост показателей эректильной функции МИЭФ на фоне приема варденафила был значительно выше. Таким образом, регулярный прием ингибиторов ФДЭ-5 является эффективным методом профилактики и лечения ЭД у больных после БТ локализованного РПЖ.

Кроме того, используя все современные возможности терапии ЭД, нам удалось провести сексуальную реабилитацию у всех больных после БТ локализованного РПЖ (см. рисунок). Подробный анализ результатов показал, что профилактический прием ингибиторов ФДЭ-5 сразу после операции повышает эффективность пероральной терапии ЭД и положительно влияет на состояние кавернозных тел после БТ, что повышает реакцию на введение вазоактивных препаратов.

Заключение

Таким образом, наши данные, как и данные литературы последних лет, убедительно свидетельствуют, что регулярный прием пероральных ингибиторов ФДЭ-5 является эффективным методом профилактики и лечения ЭД у больных, перенесших БТ по поводу локализованного РПЖ. Этот факт можно объяснить предотвращением развития ишемических изменений кавернозной ткани после лучевой терапии в результате улучшения ее кровоснабжения. Несмотря на небольшое число больных, участвовавших в исследовании, полученные данные свидетельствуют о хороших перспективах лечения ЭД после БТ.

Информация об авторах:
Гамидов Сафаил Исраил оглы – доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ,
профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии с курсом
клинической андрологии ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М.Сеченова” Минздравсоцразвития РФ.
Тел. 8 (495) 777-30-28, e-mail: docand@rambler.ru;
Чепуров Александр Константинович – доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ.
Тел. 8 (495) 236-96-25, e-mail: dr.perov@rambler.ru;
Перов Роман Александрович – аспирант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ.
E-mail: dr.perov@rambler.ru