Нурофен в лечении лихорадки, боли, жара


Ерофеева С.Б.

ГКБ № 61, Москва
Ибупрофен относится к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), являясь производным пропионовой кислоты. Несмотря на то что за последние годы количество НПВС значительно возросло, ибупрофен остается препаратом выбора для лечения боли и лихорадки, особенно в педиатрической практике.

Ибупрофен относится к группе нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу препаратов, широко применяющихся в клинической практике.

Несмотря на то что за последние годы количество НПВС значительно возросло и данная группа насчитывает массу лекарственных средств, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения, ибупрофен остается препаратом выбора лечения боли и лихорадки, особенно в педиатрической практике.

История развития

История открытия препарата началась в 1957 г., когда Стюарт Адамс вместе с химиком Джоном Николсоном начал исследовать группу фенилпропионовых кислот. В 1962 г. была создана молекула BTS 13621, в настоящее время широко известная как ибупрофен. В ходе проведения доклинических и клинических исследований препарат показал хорошую эффективность, хорошую переносимость и вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), чем ацетилсалициловая кислота (АСК). Для клинического применения препарат был зарегистрирован 12 января 1962 г. Британским патентным бюро под названием “Бруфен”. Он был предназначен для назначения пациентам с ревматоидным артритом по рецепту лечащего врача.

В США препарат был зарегистрирован в 1974 г. под торговым названием “Мотрин”.

С учетом накопленного клинического опыта и по результатам проведенных клинических исследований показания к назначению ибупрофена расширились. В Великобритании с 1983 г. препарат поступил в продажу как лекарственное средство, отпускаемое без рецепта, под названием “Нурофен”. В 1984 г. безрецептурный статус препарат приобрел в США. А к концу 1985 г. более 100 млн человек использовали “Нурофен” более чем в 120 странах. В 1985 г. фирма “Boots” была удостоена королевской награды в знак признания научно-технических достижений в разработке препарата ибупрофен.

В 2006 г. на основании данных по безопасности и эффективности ибупрофена, полученных в клинических исследованиях, было добавлено новое показание для препарата –использование у детей с 6 лет.

На российском рынке препарат с торговым названием “Нурофен” (таблетки 200 мг) появился в 1997 г., в последующие годы в России были зарегистрированы следующие формы ибупрофена:

1998 г. –“Нурофен для детей” (ибупрофен, 100 мг/5 мл);

2001 г. –“Нурофен Плюс” (ибупрофен, 200 мг + кодеина фосфат, 12,8 мг);

2002 г. –“Нурофен” шипучие таблетки –первый растворимый ибупрофен в России;

2003 г. –“Нурофен УльтраКап” – капсулы с раствором ибупрофена внутри;

2005 г. –“Нурофен форте” (ибупрофен, 400 мг);

2005 г. –“Нурофен” гель;

2006 г. –“Нурофен для детей” с клубничным вкусом;

2008 г. –“Нурофен для детей” суппозитории ректальные, зарегистрирован в России.

В настоящее время препарат имеет много названий и применяется как среди взрослых, так и среди детей для купирования боли и лихорадки. Для детей применяется суспензия ибупрофена (20 мг/мл) –“Нурофен для детей”, не содержащая сахара, разрешенная к безрецептурному применению уже у детей в возрасте от 6 месяцев, а также суппозитории, показанные в возрасте от 3 месяцев [1].

Фармакокинетика ибупрофена

При пероральном приеме ибупрофен частично всасывается в желудке, а затем полностью – в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составляет приблизительно 1–2 часа после приема внутрь таблеток или детской суспензии ибупрофена, хотя, по некоторым данным, у младенцев в возрасте 6–18 месяцев наблюдается более высокий показатель Tmax (3 часа). В плазме человека ибупрофен на 99 % связан с белком. Высокая степень связывания с белком приводит к относительно низкому объему распределения (0,1 л/кг).

Ибупрофен метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы с относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). Менее 10 % выводится в неизменном виде с мочой. Два основных метаболита – 2-гидроксиибупрофен и 2-карбоксиибупрофен, которые образуются в результате гидроксилирования и последующего окисления, не обладают фармакологической активностью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозировки [2].

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в способности ингибировать циклооксигеназу (ЦОГ) – фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие биологически активные вещества, в частности тромбоксаны (ТРА2) [3].

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

  • являются медиаторами воспалительной реакции: накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГЕ2 и ПГI2);
  • сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;
  • повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГЕ2);
  • выполняют функцию защиты слизистой оболочки ЖКТ (увеличение секреции слизи и щелочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию в ней кровотока; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);
  • влияют на функцию почек: вызывают вазодилатацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

В последние годы было установлено, что существует два основных изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 – контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток; а второй – ЦОГ-2 – участвует в синтезе ПГ при воспалении. Причем ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (например, цитокинов) [4]. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 [5].

Исследованиями с моделированием взаимодействия стереоизомеров ибупрофена с соответствующими ЦОГ показано высокое сродство этого препарата к активному центру ЦОГ-2, чем объясняется его низкая ульцерогенная активность и высокая степень безопасности в безрецептурных дозах [6].

Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Среди них отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен.

Ибупрофен при использовании в низких (“безрецептурных”) дозах, 800–1200 мг/сут, обладает анальгетическим и противовосполительным действием, по профилю безопасности сопоставимым с парацетамолом. При использовании высоких доз, 1800–2400 мг/сут, особенно длительно пациентами, страдающими тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата (остеоартрозы), ибупрофен проявляет терапевтический эффект, схожий с таковым коксибов. Данное свойство ибупрофена объясняется умеренной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также коротким периодом полувыведения препарата [7].

Существует несколько механизмов анальгетического действия НПВС: центральный и периферический [8]. Периферический механизм опосредуется влиянием на ПГ, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например к брадикинину, в свою очередь способствующему высвобождению ПГ из тканей [9].

Центральный механизм определяется способностью НПВС оказывать влияние на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГЕ2, ПГF2α в ЦНС), в результате чего происходит торможение проведения болевых импульсов к коре [10].

Анальгезирующий эффект НПВС в большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях, связанных с травмой, оперативным вмешательством, опухолью, большинство НПВС менее эффективны и по силе обезболивания уступают наркотическим анальгетикам. В то же время в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность ибупрофена, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. На основании результатов одного из таких исследований была выведена сравнительная характеристика анальгезирующего действия наиболее часто используемых в клинике НПВС [11]: кеторолак 30 мг < (кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг, флурбипрофен 50 мг) > (АСК 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамовая кислота 500 мг) > набуметон 1000 мг. Исходя из приведенных данных, можно отметить более высокую анальгезирующую активность дериватов пропионовой кислоты: кетопрофена, ибупрофена, флубипрофена.

Эффективность НПВС при болях в спине как вертеброгенной, так и невертеброгенной природы хорошо изучена и доказана многочисленными исследованиями. Ибупрофен является одним из наиболее предпочтительных НПВС для купирования болей в спине различного происхождения благодаря более благоприятному по сравнению с другими представителями данной группы спектру побочных эффектов. В крупномасштабном рандомизированном сравнительном клиническом исследовании PAIN [12], включившем более 1400 пациентов, показано, что ибупрофен в дозе до 1200 мг/сут характеризуется сходной с парацетамолом переносимостью и превосходит в этом отношении АСК.

Клинический опыт применения при головных болях напряжения показывает [13], что выбор ибупрофена в данной ситуации оправдан не только с точки зрения купирования болевых эпизодов, но и при курсовом назначении.

Клинико-экспериментальное изучение эффективности ибупрофена в дозе 800 мг/сут в течение 12 дней показывает снижение под его влиянием как интенсивности болевого синдрома (на 4,4 балла по визуальной аналоговой шкале), так и степени отрицательного влияния боли на жизнедеятельность пациентов, повышение порога восприятия боли, а также снижение выраженности сопутствующих болевых проявлений. Патогенетическая оправданность использования НПВС при остром приступе мигренозной цефалгии имеет клинические подтверждения. Антимигренозная эффективность ибупрофена в дозах 200 и 400 мг была изучена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [14], показавшем, что препарат воздействует не только на болевые проявления, но и на сопутствующие им симптомы тошноты, фото- и фонофобии. Через 2 часа после приема ибупрофена эти эффекты были отмечены почти в половине случаев (по сравнению с 28 % в контроле). При этом для купирования сильной головной боли требовалось применение 400 мг ибупрофена. Эффективность небольшой дозы ибупрофена (200 мг) при купировании легкого или умеренного мигренозного приступа, оцененная через 2,5 часа после приема препарата, оказалась эквивалентной эффективности 500 мг АСК, но снижение интенсивности головной боли наступало быстрее [15]. Изучение клинической эффективности ибупрофена (800 мг/сут) при профилактическом (курсовом) лечении мигрени (в течение 14 дней) продемонстрировало некоторые особенности его действия [13]. Наряду с уменьшением интенсивности болевых приступов отмечено незначительное снижение их частоты; наибольшим изменениям подвергся показатель длительности приступа цефалгии.

Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным из них является эндогенный пироген – низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенный пироген является специфическим для лихорадки и действует на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез ПГЕ1 и ПГЕ2. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина и ацетилхолина.

Ибупрофен в дозе 400 мг эффективно снижает повышенную температуру. Из 2626 пациентов, принявших участие в рандомизированном исследовании, 94 % подтвердили высокую эффективность, 91 % – быстроту и 81 % – продолжительность действия препарата [16].

В клинических исследованиях установлено, что ибупрофен более эффективно, чем парацетамол, снижает очень высокую температуру тела у детей [17]. Это действие было продемонстрировано в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей, у которых при лихорадке применяли однократную дозу ибупрофена 5 и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг, как в подгруппе детей с очень высокой температурой (39,2 °C; р < 0,05), так и у всей группы в целом (p < 0,05).

Быстрые метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность этого препарата по сравнению с некоторыми другими НПВС. В исследовании, включившем более 84 тыс. детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при применении парацетамола [18].

Нежелательные эффекты

Мета-анализ, выполненный D. Henry и соавт., касается главным образом серьезных осложнений со стороны верхнего отдела ЖКТ, связанных с употреблением НПВС и являющихся наиболее частыми нежелательными последствиями лечения данными препаратами. На основании полученных данных авторы расположили широко используемые НПВС в определенной последовательности и сделали вывод, что длительный прием всех этих препаратов приводит к развитию желудочно-кишечных осложнений. В то же время прием ибупрофена в дозе до 2400 мг/сут сопряжен с наименьшим риском развития тяжелых желудочно-кишечных осложнений и по этому показателю НПВС выстраиваются в следующий ряд: ибупрофен < АСК < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам [19].

В ряде исследований проанализирован риск инфаркта миокарда у пациентов, принимающих НПВС [21, 22]. В группе больных, использующих в лечении терапевтическую дозу ибупрофена, риск развития инфаркта был минимальным по сравнению с диклофенаком и рофекоксибом: 1,07 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,02–1,12) против 1,44 (95 % ДИ – 1,32–1,56) и 1,26 (95 % ДИ – 1,17– 1,36) соответственно [21].

Безопасность ибупрофена у детей продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании [23]. Оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг (n = 55 765), по сравнению с детьми, получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг (n = 28 130). Из 83 915 детей, данные которых были проанализированы, 795 (1 %) поступали в больницу в течение 4 недель после включения в исследование. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе. До настоящего времени не зарегистрировано ни одного случая развития синдрома Рейе у детей с вирусными заболеваниями, лечившихся ибупрофеном [2].

Данные мета-анализа (2009), включившего 24 рандомизированных клинических исследования, показали, что переносимость и безопасность ибупрофена у детей в возрасте до 18 лет схожи с таковыми при применении плацебо и выше, чем при использовании парацетамола [24].

Установлено, что в возрасте старше 2 месяцев почки у детей достаточно хорошо развиты, чтобы справиться с выведением ибупрофена посредством клубочковой фильтрации. Исследование, включившее 49 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, не показало никаких возрастных различий в скорости всасывания и выведения ибупрофена [20].

В 2010 г. опубликованы данные об использовании внутривенной формы ибупрофена для лечения послеоперационной боли, острой боли и лихорадки как безопасного и хорошо переносимого НПВС, в частности, у детей, пациентов с муковисцидозом, пожилых больных [25]. Это дает возможность использовать ибупрофен в стационаре, обеспечивая более высокую его биодоступность, скорость наступления эффекта и эффективность.

Проведено исследование по переносимости и безопасности применения ибупрофена в ректальных суппозиториях у детей. Детям, находившимся в 11 детских отделениях и клиниках Израиля и нуждавшимся в жаропонижающих лекарствах, назначали ибупрофен в суппозиториях (5–10 мг/кг). Лечение проводилось в течение от 3 до 7 дней. В ходе исследования выполняли физикальное обследование детей, мониторировали температуру тела и проводили опрос родителей с целью выявления побочных реакций на фоне терапии и оценки состояния ребенка. В целом завершили исследование 490 детей. В ходе исследования была отмечена высокая удовлетворенность родителей проводимой терапией (4,5 ± 0,47 балла по шкале 1–5), причем 92,2 % респондентов заявили, что будут использовать лекарство в будущем. Побочные реакции были зарегистрированы у 8 пациентов (1,63 %), наиболее частой из них была диарея, не требовавшая отмены препарата [26].

Также было проведено российское многоцентровое открытое исследование [27], целью которого была оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата Нурофен для детей (ибупрофен) суппозитории ректальные при лечении гипертермических состояний у детей с острыми респираторными заболеваниям. При оценке эффективности ибупрофена по сравнению с парацетамолом в течение первых 30 минут и 1-го часа достоверных различий в группах отмечено не было: среднее понижение температуры в группе наблюдения составило 0,6 ± 0,2 и 1,3 ± 0,6 °C, в контрольной группе – 0,7 ± 0,3 и 1,2 ± 0,5 °C соответственно. Тем не менее в течение 1-го часа после использования жаропонижающего препарата в группе наблюдения (дети, получавшие ибупрофен) нормализация температуры произошла у 10 % (3) пациентов, а в контрольной группе у всех детей сохранялась гипертермия. В течение первых трех часов нормализация температуры произошла у трети (10 детей) группы, получавшей ибупрофен, что было достоверно выше, чем в контрольной группе (3,3 % – 1 ребенок). В течение первых 6 часов данная тенденция сохранялась и нормализация температуры была достигнута у 63,3 % (19) детей группы наблюдения против 36,7 % (11) пациентов контрольной группы. Через 72 часа после использования жаропонижающих препаратов число детей, не имевших гипертермии, сравнялось в обеих группах и составило 86,7 %.

По результатам исследования интенсивность интоксикационного синдрома быстрее (в течение 3–6 часов) снижалась в группе наблюдения (дети, получавшие ибупрофен) по сравнению с контрольной группой.

Ибупрофен (Нурофен) отвечает всем требованиям, предъявляемым к “идеальному” безрецептурному анальгетику: наличие в различных лекарственных формах (таблетки, капсулы, суспензии), которые быстро абсорбируются в желудке и кишечнике; быстрое создание пиковых концентраций в плазме; относительно короткий период полуэлиминации и вместе с тем продолжительное действие; минимальный спектр побочных эффектов при эпизодических и коротких приемах, хороший спектр безопасности и переносимости у детей. Преимущества этого препарата продемонстрированы международными многоцентровыми и рандомизированными клиническими исследованиями. Эти факты являются очень важными с точки зрения выбора наиболее оптимального НПВС для лечения болевых синдромов и лихорадки. Необходимо учитывать тот факт, что основные побочные эффекты НПВС, включая гастроинтестинальные, являются дозозависимыми. А купирование боли и жара предполагает использование ибупрофена (Нурофена) в анальгетических и жаропонижающих дозах, которые ниже, чем противовоспалительные, и, соответственно, менее опасны для пациента.


Информация об авторе:
Ерофеева Светлана Борисовна – кандидат медицинских наук, врач, клинический фармаколог, ГКБ № 61.
E-mail: erofsb@mail.ru


Литература


1. История открытия ибупрофена. http:// ru.wikipedia.org


2. Геппе Н.А. Эффективность и безопасность ибупрофена при лихорадке у детей // Consiliummedicum 2003. Т. 5. № 9.


3. Carol AR, et al. Cyclooxygenases: structural and functional insights. J Lipid Res 2009;50:29–34.


4. Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery, selectivity and the future. Trends Pharmacol Sci 1999;20:465–69.


5. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97–120.


6. Creyer B, Feldman N. Cyclo-oxygenase-1 and cyclo-oxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998;104:413–21.


7. Rainsford KD. Ibuprofen:pharmacology,efficacy and safety. Inflammopharmacology 2009;17(6):275–342


8. Paik JH, Ju JH, Lee JY, et al. Two opposing effects of non steroidal anti-inflammatory drugs on the expression of the inducible cyclooxygenase. Mediation through different signaling pathways. J Biol Chem 2000;275:28173–79.


9. Miranda HF, Sierralta F, Pinardi G. Neostigmine interactions with non steroidal anti-inflammatory drugs. BrJPharmacol 2002;135(7):1591–97.


10. Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А. Фармакологический анализ участия моноаминергических систем в механизме анальгезирующего действия НПВП // Фармакология и токсикология 1989. Т. 24. С. 89–92.


11. Drugs of choice from the Medical Letter. New York. Revised ed. 1995.


12. Moore IN, Ganse EV, Le Pare JM, et al. The PAIN Study: paracetamol, aspirine and ibuprofen new tolerability study. A large scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirine, ibu-profen and paracetamol for short-term analgesia. ClinDrugInvest 1999;18(2):88–98.


13. Вейн А.М., Табеева Г.Р. Применение Нурофена в неврологической клинике // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1998. № 4. С. 25–28.


14. Codispoti JR, Prior MJ, Fu M, et al. Efficacy of nonprescription doses of ibuprofen for treating migraine headache: a randomized controlled trial. Headache 2001;41:665–79.


15. Nebe J, Heier M, Diener HC. Low–dose ibuprofen is self–medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo. Cephalalgia 1995;15:531.


16. Welker Y, et al. Multicentre, GP based study of the antipyretic activity and the tolerance of ibuprofen in the treatment of febrile syndromes in adults. Med Mal Infect 1998.


17. Walson PD, et al. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children. Clin Pharmacol Ther 1989;46:9–17.


18. Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of paediatric ibuprofen: A practitionerbased randomized clinical trial. J Am Med Association 1995;273:929–33.


19. Henry D, Lim LL, Rodrigues LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563.


20. Brown RD, et al. Single dose pharmacokinetics of ibuprofen and acetaminophen in febrile children. J Clin Pharmacol 1992;32:231–34.


21. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98(3):266–74.


22. Trelle S, at al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network metaanalysis. BMJ 2011;342:7086.


23. Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of paediatric ibuprofen: A practitionerbased randomized clinical trial. J Am Med Association 1995;273:929–33.


24. Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009; 25(9):2207–22.


25. Bookstaver PB, Miller AD, Rudisill CN, et al. Intravenous ibuprofen: the first injectable product for the treatment of pain and fever. J Pain Res 2010;25;3:67–79.


26. Hadas D, Youngster I, Cohen A, et al. Premarketing surveillance of ibuprofen suppositories in febrile children. Clin Pediatr (Phila) 2011;50(3):196–9.


27. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Зайцева С.В. Лихорадка у детей: тактика педиатра // Лечащий Врач 2009. № 9.


Похожие статьи


Бионика Медиа