В терапевтической практике особое место занимают неотложные состояния, среди которых достаточно распространенными являются кровотечения различного генеза. От адекватной и своевременной оценки клинической ситуации врачом общей практики, находящимся на
первом рубеже оказания медицинской помощи, зачастую зависят судьба больного и благополучный клинический исход. Безусловно это имеет прямое отношение и к желудочно-кишечным кровотечениям (ЖКК) из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые далеко не всегда манифестируют картиной геморрагического шока. Способность своевре менно диагностировать ЖКК, знание и учет факторов риска, позволяющих прогнозировать кровотечение и его рецидив, вооружают врача общей практики необходимыми знаниями для минимизации летальности, обусловленной этим грозным осложнением. Информированность врача общей практики о возможностях современной фармакотерапии в профилактике и лечении ЖКК, особенно рецидивов после эндоскопического (ЭГ) и/или консервативного гемостаза, делают его мнение конкурентным в диалоге с хирургами, эндоскопистами и реаниматологами стационаров. Четкое следование алгоритму действий и преемственность медицинской помощи при ЖКК, совместная работа врачей различных специальностей на разных этапах оказания специализированной медицинской помощи обеспечивают существенно лучший прогноз и выживаемость у больных с этим грозным синдромом [1].

ЖКК – одна из главных причин экстренной госпитализации в экономически развитых странах мира. Так, в США по причине ЖКК в стационары госпитализируются около 300 тыс. человек в год, при этом общая сумма затрат на лечение составляет порядка 2,5 млрд долл. [2]. Смертность от ЖКК в настоящее время продолжает оставаться высокой – в пределах 6,3–7,0 % в Западной Европе и США [1, 3, 4]. Однако крупные исследования в этих регионах демонстрируют тенденцию к снижению смертности от неварикозных ЖКК (НЖКК) [1]. Тем не менее до сих пор в отдельных исследованиях частота летальных исходов при остром кровотечении из пептической язвы достигает 12,3 %, в то время как 5-летняя смертность превышает 46 % [5].

Главные задачи, которые стоят перед врачами первичного звена, терапевтами и гастроэнтерологами при лечении пациентов с ЖКК, – снижение смертности и безусловно уменьшение потребности в хирургическом лечении. Реализация этой задачи может быть обеспечена двумя путями. Во-первых, эти специалисты обязаны принимать максимум мер по предотвращению госпитализации по поводу ЖКК путем профилактики и правильного лечения заболеваний, которые могут вызывать это грозное осложнение. Во-вторых, они обязаны знать все клинические признаки ЖКК, своевременно диагностировать осложнение и безотлагательно госпитализировать больного в стационар.

Внедрение профилактических мероприятий в первую очередь относится к язвенной болезни (ЯБ), распространенность и заболеваемость которой среди всего населения Российской Федерации составляют 1 711 509 и 16 0512 соответственно (на 100 тыс. населения – 1198,9 и 112,4) [6]. Тенденция к уменьшению распространенности ЯБ, ассоциированной с Helicobacter рylori (H. рylori), в развитых странах, обусловленная широким внедрением и реализацией принципов эрадикационной терапии, подтверждает возможности врачей общей практики снизить частоту НЖКК. Отсутствие более яркой динамики снижения частоты ЖКК обусловлено параллельным ростом потребления нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Действительно, более 30 млн человек ежедневно принимают НПВП, из них только 17 млн в США; в Великобритании выдается более 18 млн рецептов в год на неселективные НПВП [7–9]. Профилактическая эрадикация H. рylori и/или последующий длительный параллельный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) лицами с предполагаемым длительным приемом аспирина или НПВП способны существенно снизить риск развития язв и кровотечений из них [10, 11]. Знание этих обстоятельств, а также учет факторов риска язвообразования и кровотечения (пожилой возраст, сочетанное использование НПВП и стероидов, курение и др.), применение селективных НПВП вооружают врача общей практики необходимым арсеналом профилактических методик для снижения частоты НЖКК у прикрепленного населения.

Терминология

Различают кровотечения из верхних и нижних отделов ЖКТ. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ происходят выше связки Трейтца, на практике – из пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Кровотечения из нижних отделов ЖКТ происходят из тонкой и толстой кишок. По наличию симптомов выделяют клинически манифестные, в т. ч. фульминантные, и скрытые ЖКК. Также различают варикозные и неварикозные кровотечения, отличающиеся не только источником и патофизиологией (что понятно из самого названия), но и подходами к профилактике и лечению.

Диагностика

Клиническая картина ЖКК из верхних отделов ЖКТ зависит от скорости и объема кровопотери и может проявляться:
• симптомами хронической железодефицитной анемии при повторных эпизодах с минимальной кровопотерей, может не сопровождаться меленой;
• меленой (дегтеобразный черный стул) при ЖКК умеренной интенсивности, которая появляется спустя несколько часов (как правило, от 3 и не более 24) от момента кровотечения;
• кровавой диарей (крайне редко при массивном кровотечении из верхних отделов), сочетается с картиной геморрагического шока, наиболее часто встречается при болезнях Дьелафуа и Рендю–Ослера;
• рвотой с примесью свежей крови, сгустками крови или “кофейной гущи” (характер рвотных масс зависит от скорости кровопотери, экспозиции крови в желудке);
• клиническими маркерами гиповолемии при гемодинамически значимом кровотечении (общая слабость, головокружение, гипотония, тахикардия, бледность кожных покровов, гипотермия) вплоть до клинической картины геморрагического шока.

Таким образом, фиксирование жалоб и физикальное обследование позволяют врачу общей практики диагностировать ЖКК. В этом безусловно способствует и сбор анамнеза, который помогает предполагать не только источник кровотечения, но и его прогноз уже при первичном осмотре больного (табл. 1).

Таблица 1. Анамнез и результаты клинического обследования, связанные с определенными источниками ЖКК.

На сегодняшний день основным методом диагностики кровотечений из верхнего отдела ЖКТ является визуализация места кровотечения при эндоскопической гастродуоденоскопии (ЭГДС). Как правило, для оценки интенсивности кpовотечения и определения прогноза используют классификацию по Forrest [12]:

Активное кровотечение:
• Forrest I a – струйное, пульсирующее, артериальное;
• Forrest I b – венозное, медленное, паренхиматозное;
• Forrest I c – капиллярное.

Состоявшееся кровотечение:
• Forrest II a – видимый тромбированный сосуд;
• Forrest II b – фиксированный тромб или сгусток;
• Forrest II с – геморрагическое пропитывание дня язвы. Повреждение без признаков кровотечения:
• Forrest III – чистое дно язвы, отсутствие прямых визуальных вышеперечисленных признаков.

К причинам развития ЖКК из верхних отделов ЖКТ у взрослых относят:
1. ЯБ двенадцатиперстной кишки (30–37 %).
2. ЯБ желудка (19–24 %).
3. Варикозно расширенные вены пищевода (6–10 %).
4. Гастрит или дуоденит с острыми эрозиями (5–10 %).
5. Эзофагит (с эрозиями и/или язвами пищевода) (5–10 %).
6. Синдром Мелори–Вейса (3–7 %).
7. Онкологические заболевания (рак пищевода, желудка, реже – лимфома, рак большого дуоденального соска и рак головки поджелудочной железы; 1–4 %)
8. Сосудистая патология желудка: болезнь Дьелафуа (менее 1 %);
• антральная желудочная эктазия (0,5–2 %; при эндоскопическом обследовании выявляются продольные полосы на слизистой оболочке желудка, часто сравнивают с арбузной коркой или кожей змеи);
• ангиодисплазии желудка или кишечника, как правило на фоне сопутствующей патологии, такой как аортальный стеноз, хроническая почечная недостаточность, цирроз, болезнь Виллебранда;
• геморрагический ангиоматоз Рандю–Ослера–Вебера (менее 1 %).

Лечение

Эффективное лечение НЖКК с минимизацией риска рецидива возможно только при сочетании совреенных методов ЭГ с консервативными мероприятиями, направленными на коррекцию гиповолемии, потенцирование общего и местного гемостаза. Хирургические методы остановки
кровотечения до сих пор остаются актуальными в случае недостаточной эффективнсти предшествующего эндоскопического и консервативного лечения. Ранняя остановка кровотечения существенно улучшает прогноз, поэтому все мероприятия должны начинаться безотлагательно. Учет
множества факторов, включая причину и источник кровотечения, тяжесть состояния больного, потенциальные риски рецидива кровотечения, позволяет прогнозировать исход.

Безусловно, высокодостоверно определить прогноз у конкретного пациента весьма сложно, поскольку на сегодняшний день нет абсолютной доказательной базы, достаточного количества исследований с хорошим дизайном, посвященных данному вопросу.

Однако мы считает необходимым отметить некоторые факторы, способные повлиять на исход кровотечения; они непременно должны учитываться при оказании медицинской помощи:
• Возраст больного, т. к. смертность от ЖКК увеличивается с возрастом. Относительный риск летального исхода в возрасте старше 60 лет достаточно высок и колеблется в пределах 1,8–3,0 (по сравнению с пациентами в возрасте 45–59 лет); в возрастной группе старше 75 лет показатель еще выше – 4,5–12,0 (по сравнению с пациентами в возрасте менее 75 лет) [13].
• Наличие сопутствующих заболеваний, т. к. наличие даже одной такой болезни увеличивает смертность приблизительно в 2 раза, в частности при заболеваниях сердца и циррозе печени. Значительно ухудшается прогноз и при онкологических заболеваниях (относительный риск
достигает 3,8).

Кроме того, очевидно, что своевременно оказанная квалифицированная медицинская помощь способствует улучшению прогноза.

За прошедшие годы были достигнуты большие успехи в консервативном лечении ЖКК, в первую очередь за счет применения ИПП у пациентов с кровотечениями язвенной этиологии. В настоящее время общеизвестно, что использование высоких доз ИПП после ЭГ уменьшает риск повторных ЖКК и улучшает клиническое течение у пациентов с ЯБ [14]. Адъювантное использование высоких доз ИПП при ЭГ было одобрено и рекомендовано несколькими консенсусами [15–17] и подтверждено рядом мета-анализов, в которых было показано достоверное снижение риска рецидива кровотечения и смертности от ЖКК при использовании ИПП [18, 19].

Действительно, для остановки кровотечения из верхних отделов ЖКТ важным условием является уровень внутрижелудочного рН ≥ 6, т. к. только при таком уровне происходит агрегация тромбоцитов и уменьшается риск рецидива кровотечения [20, 21]. Кроме того, желательно не только достижение этого уровня pH, но и поддержание его на постоянном уровне в течение длительного периода времени, что может быть обеспечено только при непрерывном введении ИПП (внутривенном, дозированно через инфузомат).

Что касается клинической практики, то введение ИПП у больных с ЖКК из верхних отделов ЖКТ часто начинают до начала эндоскопического лечения [22]. Это имеет определенный смысл, т. к. болюсное внутривенное введение ИПП возможно уже врачом общей практики или врачом бригады скорой
медицинской помощи при первичном осмотре больного с клиническими маркерами ЖКК. За время транспортировки больного в стационар, его подготовки к ЭГ, за время самого вмешательства действие ИПП достигнет желаемого: рН в желудке начнет повышаться, как, впрочем, и вероятность местного гемостаза.

Пероральная терапия ИПП безусловно также эффективна; однако есть ситуации, когда проведение такого лечения невозможно: при нарушении глотания центрального характера, в ранний послеоперационный период при вмешательствах на органах брюшной полости с парезом кишечника,
при трахеопищеводных свищах, устойчивой рвоте, критическом состоянии больного и т. п. В этих случаях целесообразно использовать только парентеральный метод введения препаратов. Другим, и на самом деле главном, преимуществом парентерального введения ИПП является более мощный и быстрый антисекреторный эффект препарата. Продолжительная инфузия ИПП в течение суток и более позволяет поддерживать эффект первичного болюсного введения препарата.

Значимость парентеральных форм ИПП в лечении больных в критических состояниях подтверждают известные эпидемиологические и фармакоэкономические данные - в США в течение года более 4,2 млн госпитализированных пациентов получают ИПП; при этом затраты на лечение ЖКК достигают 750 млн долл. в год [16, 23]. Действительно, в исследованиях было показано, что высокие дозы внутривенно вводимых ИПП эффективнее [18] и экономически выгоднее [24]. В четырех рандомизированных клинических исследованиях была дана оценка эффективности высоких доз внутривенного омепразола после ЭГ при ЖКК из верхних отделов ЖКТ. Показано, что внутривенное введение высоких доз омепразола не только существенно снижало риск рецидива кровотечения и потребность в хирургическом лечении, но и способствовало повышению выживаемости [14, 25–27].

В целом основные рекомендации по лечению больных с НЖКК из верхних отделов ЖКТ заключаются в следующем:
1. Н2-блокаторы не могут быть рекомендованы при острых ЖКК. Этот постулат основан на многочисленных исследованиях, в которых доказано, что эффективность Н2-блокаторов в несколько раз меньше, чем у ИПП. В первую очередь их эффект не приводит к достижению необходимого
уровня рН в желудке. Поэтому даже при использовании инфузионных форм Н2-блокаторов не снижается риск хирургического вмешательства по поводу продолжающегося или рецидивного кровотечения, особенно если ЖКК обусловлены ЯБ [14, 28–30]. Другим критичным отзывом в отношении Н2-блокаторов является “синдром рикошета” – при прекращении их приема отмечается
резкое снижение рН.
2. Синтетические аналоги соматостатина (октреотид) не могут быть рекомендованы в качестве базового средства для рутинного использования при острых ЖКК. Как известно, октреотид снижает продукцию соляной кислоты и пепсина, стимулирует производство слизи. Однако его
эффективность была подтверждена только при лечении пациентов с варикозными ЖКК из верхних отделов ЖКТ. Результаты проведенного мета-анализа показали, что использование высоких доз внутривенных ИПП после ЭГ более эффективно, чем применение октреотида [18]. Без сомнения октреотид можно назначать в качестве дополнительного к ИПП средства профилактики (у больных с высоким риском рецидива) и лечения (у пациентов с нестойким гемостазом и крайне высоким риском оперативного вмешательства), однако эффективность и экономичность такого подхода в контролируемых исследованиях не подтверждена.
3. Внутривенное болюсное введение ИПП (80 мг для омепразола, эзомепразола) – единственная действенная мера профилактики рецидива кровотечения после ЭГ. Целесообразна продолженная инфузия из расчета 8 мг в час на протяжении последующих 72 часов (через инфузомат). В дальнейшем рекомендовано под-держивающее лечение из расчета 40 мг в сутки (для омепразола, эзомепразола).

Сегодня на рынке присутствует несколько препаратов, имеющих парентеральную форму выпуска: омепразол (Лосек), лансопразол, пантопразол и эзомепразол (Нексиум®). В связи с этим возникает проблема выбора. Известно, что разные ИПП имеют различия в абсорбции, биодоступности, времени начала антисекреторного действия и метаболизма. Кроме того, варьируется степень их изученности в рандомизированных исследованиях.

Исходя из вышеизложенного, для лечения и профилактики рецидивов ЖКК необходим наиболее безопасный ИПП, быстрее и эффективнее снижающий уровень внутрижелудочного рН. Особый интерес представляет эзомепразол (Нексиум®), поскольку это первый чистый оптический изомер среди доступных в настоящее время в России ИПП (S-стереоизомер омепразола); все остальные представители этой группы являются смесью S- и R-изомеров (рацематами). Благодаря использованию более эффективного изомера достигается улучшение фармакокинетического профиля и значительное повышение биодоступности препарата, что обеспечивает лучшее подавление продукции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Действительно, высокую эффективность внутривенного назначения Нексиума® подтвердили многочисленные исследования [31–33].

В сравнительном исследовании Rohss и K. соавт. (2004) показано, что при внутривенном назначении Нексиума® 40 мг 1 раз в сутки снижается кислотообразование более эффективно по сравнению с внутривенным использованием пантопразола 40 мг в сутки. Терапия Нексиумом® характеризовалась более быстрым началом действия, причем различие было заметным уже в течение первых часов. Абсолютный уровень секреции кислоты на 1-й и 5-й день составил 546 и 770 ммоль/л/ч и 193 и 339 ммоль/л/ч (Нексиум® против пантопразола) [31].

Данные, подтверждающие больший антисекреторный эффект при внутривенном введении Нексиума® 40 мг в сравнении с аналогичным введением омепразола в той же дозе, получены при проведении перекрестного исследования с участием здоровых добровольцев [34]. Назначение Нексиума® в разовой дозе 40 мг привело к достоверно более выраженному снижению базальной и стимулированной пентагастрином секреции кислоты по сравнению с омепразолом в эквивалентной дозе спустя как 3,0–5,5, так и 23,0–25,5 часов после внутривенного введения препаратов.

В 2005–2007 гг. было проведено крупное исследование PUB (Peptic Ulcer Bleeding) по изучению роли внутривенного введения Нексиума® с целью профилактики кровотечений [33]. По дизайну исследование PUB было рандомизированным многоцентровым (91 клинический центр в 16 странах, включая Россию) двойным слепым плацебо-контролируемым в параллельных группах с оценкой роли применения препарата Нексиум® внутривенно на протяжении 72 часов в профилактике повторных кровотечений после успешной первичной эндоскопической остановки кровотечения из пепсической язвы. В дальнейшем (спустя 72 часа от момента эндоскопической остановки кровотечения) Нексиум® назначался перорально всем пациентам в обеих группах в суточной дозе 40 мг на протяжении 27 дней. Согласно полученным в этом исследовании данным (см. рисунок), применение Нексиума® привело к двукратному снижению частоты рецидивных кровотечений [33]. Таким образом, рекомендуемым к практическому применению может служить апробированный в исследовании PUB алгоритм ведения больных, представленный в табл. 2. Дополнительным фактором, подтверждающим оправданность подобной тактики, является значимый фармакоэкономический эффект использования внутривенного введе-ния Нексиума®, доказанный в недавних исследованиях [35].

Таблица 2. Тактика лечения НЖКК из верхних отделов ЖКТ.

Продолжительность лечения

Длительность внутривенного введения ИПП может быть пролонгированной в том случае, если больной не способен принимать препарат перорально или данный прием по каким-либо причинам противопоказан. В случае положительной эндоскопической динамики состояния язвы, отсутствия рисков рецидивного кровотечения возможно снижение суточной дозы до 40 мг. Введение препарата возможно и внутривенно, и перорально в растворенном виде по зонду, что позволяет делать современная лекарственная форма препарата (MUPS – multiple unite pellet system). При возможности перорального приема препарата через 3 дня после остановки кровотечения возможен переход на таблетированную форму введения в той же суточной дозе (40 мг).

Профилактика

Пациентам, у которых был эпизод ЖКК из верхних отделов ЖКТ, должны быть выполнены следующие мероприятия:
• обследование на инфекцию Helicobacter pylori; в случае ее выявления должна быть назначена антихеликобактерная терапия, осуществлен контроль эрадикации; как мы отмечали выше, по данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способствовало значительному снижению риска возникновения рецидивных кровотечений;
• лицам, нуждающимся в постоянном применении НПВП, целесообразна замена на селективные препараты этой группы;
• лицам, имеющим сочетанные факторы риска ЖКК (курение, совместное использование НПВП со стероидами и/или антикоагулянтами, возраст старше 60 лет) нужна обязательная поддерживающая терапия ИПП;
• лицам, нуждающимся в долгосрочной терапии ацетилсалициловой кислотой, на весь период приема антиаггреганта должны также назначаться ИПП, поскольку терапия другими антикоагулянтами также повышает риск НЖКК из верхних отделов ЖКТ.

Так, в недавнем рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показано, что у больных, имевших в анамнезе ЖКК на фоне приема аспирина, комбинированное назначение аспирина в низкой дозе в сочетании с Нексиумом® более чем на порядок снижало частоту рецидивных кровотечений по сравнению с монотерапией клопидогрелом (0,7 против 8,6 %; р < 0,05) [36]. В другом исследовании были получены почти идентичные результаты – ни одного случая ЖКК из верхних отделов ЖКТ на фоне терапии аспирином в сочетании с Нексиумом® 20 мг в стуки, что было значительно и статистически достоверно реже, чем у лиц, получавших монотерапию клопидогрелом, у которых частота ЖКК достигла 13,6 % (р = 0,0019) [37].

Таким образом, на сегодняшний доказано, что ежедневное использование ИПП (Нексиум®) в сочетании с аспирином более безопасная альтернатива, чем прием только клопидогрела. Данные этих исследований предполагают необходимость аналогичной тактики у больных, принимающих не только ацетилсалициловую кислоту, но и неселективные НПВП. Тем более что в известных исследованиях показана меньшая частота проявлений гастроинтестинальной токсичности у лиц, принимающих НПВП в сочетании с Нексиумом® [38].

С другой стороны, высокая частота ЖКК при монотерапии клопидогрелом диктует необходимость параллельного с ним использования ИПП, особенно с учетом частого сочетанного назначения апирина и клопидогрела. При этом на первый план выходят вопросы безопасности, т. к. за счет межлекарственного взаимодействия (клопидогрел и ИПП метаболизируются общими изоферментами системы цитохрома Р450) возможно снижение антиаггрегантного действия клопидогрела [39]. Однако
эта гипотеза пока не находит клинического подтверждения, особенно при использовании эзомепразола (Нексиума→), характеризующегося меньшим риском межлекарственных взаимодействий по сравнению с другими ИПП (рацематами). Так, в ретроспективном исследовании TRITONTIMI, охватившем 13 608 пациентов, получавших дезагрегантную терапию (клопидогрел либо прасугрел), 4529 (33,3 %) из которых принимали ИПП, не было получено доказательств того, что прием ИПП может негативно сказываться на клинических исходах у лиц, получающих дезагрегантную терапию [40]. Аналогичные данные по взаимодействию клопидогрела и ИПП были получены в исследованиях OASIS-7 [41] и CREDO [42].

Нельзя не отметить и исследование с использованием эзомепразола, проведенное австрийскими учеными на 300 пациентах, 74 из которых получали клопидогрел в сочетании с эзомепразолом, 152 – с пантопразолом [43]. Авторами не было выявлено существенного снижения антиагрегантной активности клопидогрела в сочетании с эзомепразолом по сравнению с 74 пациентами контрольной группы, не принимавшими ИПП. Авторы связывают это со стереоселективным взаимодействием эзомепразола с изоферментом цитохрома CYP2С19. Данная работа также подтверждает отсутствие принципиальных различий между пантопразолом и эзомепразолом в отношении влияния на антиагрегантную активность клопидогрела.

Заключение

ЖКК являются серьезной проблемой современной медицины. Своевременная диагностика и принятие неотложных мер, включая экстренную госпитализацию и догоспитальное болюсное внутривенное введение ИПП, улучшают прогноз у больных с состоявшимся НЖКК из верхних отделов ЖКТ. Прогнозирование риска ЖКК и реализация всего комплекса профилактических мероприятий, включая эрадикацию H. pylori, постоянный профилактический прием ИПП в сочетании с НПВП, аспирином и клопидогрелом является залогом минимизации частоты случаев НЖКК. ИПП являются наиболее безопасным классом лекарственных средств из тех, что используются в гастроэнтерологии. В настоящее время нет убедительных свидетельств клинически значимых межлекарственных взаимодействий между ИПП и другими препаратами, в частности клопидогрелом, метаболизирующимися общими гидролазами системы цитохрома Р450. Наиболее эффективными и безопасными являются стереоизомеры ИПП (Нексиум®), выпускающиеся в обеих лекарственных формах (внутривенной и пероральной).