Хорошо известно, что среди людей, страдающих ВИЧ-инфекцией, широко распространены такие психические расстройства, как тревожность и депрессия, а также ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (ВАНР), которые серьезно влияют на настроение, поведение и ментальные функции ВИЧ-инфицированных пациентов и в дальнейшем – на прогноз заболевания, продолжительность и качество их жизни [1–5].

Такие состояния, как тревожность и депрессия, встречаются у 20–40 % больных ВИЧ-инфекцией [6, 7], и их необходимо принимать в расчет при оценке клинического статуса конкретного пациента.

К первоочередным задачам, требующим решения, следует отнести совокупность проблем, с которыми постоянно сталкивается любой человек, получивший информацию о своем положительном ВИЧ-статусе. Пациенты часто ощущают свою отчужденность от общества и из-за стигматизации, сопутствующей ВИЧ/СПИДу, даже в среде медицинских работников. Они боятся, что об их заболевании станет известно окружающим. Это приводит к ухудшению их социальных контактов и негативно влияет на психическое состояние. Кроме того, пациенты с ВИЧ-инфекцией часто страдают сопутствующими заболеваниями, которые могут усугубить депрессию, так же как употребление алкоголя и наркотиков [8, 9]. Антиретровирусная терапия (АРВТ) может еще больше усложнить ситуацию.

Побочные эффекты от ее применения (хоть и временно) могут привести к видимым физическим изменениям, таким как липодистрофия и желтуха [10, 11]. Эти хорошо заметные явления могут негативно повлиять на восприятие пациентами их внешнего облика, нарушив качество их личных и социальных отношений [12].

Второй не менее серьезной проблемой при ВИЧ-инфекции может быть развитие ВАНР. ВИЧ проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) внутри моноцитов и/или макрофагов по типу “троянского коня” [13]. При этом ВИЧ не обязательно поступает в нейроны, но может вызывать прямое или опосредованное (за счет воспалительной реакции) повреждение синапсов и дендритов [13], что может приводить к повреждению нейросистем на различных уровнях. По обобщенным данным из разных источников, частота развития ВАНР достигает 80 % и варьируется в зависимости от тяжести неврологических нарушений [14, 15]. С 1991 по 1995 г. специалистами Американской академии неврологии была разработана и дополнена классификация ВАНР.

Согласно этой классификации, выделяют три вида нейрокогнитивных нарушений:

1. Бессимптомные.

2. ВИЧ-ассоциированные легкие расстройства.

3. ВИЧ-ассоциированная деменция [16].

Диагноз ВАНР может быть установлен только после оценки не менее пяти сфер нейрокогнитивных функций, которые поражаются при ВИЧ-инфекции, таких, например, как исполнительные функции, эпизодическая память, скорость обработки информации, моторные навыки, внимание/рабочая память, язык и чувственное восприятие, с помощью специального нейропсихологического тестирования [17]. Интересно отметить, что с появлением АРВТ не произошло снижения частоты ВАНР, но существенно изменилась структура неврологических нарушений. Так, в общей структуре ВАНР распространенность ВИЧ-ассоциированной деменции уменьшилась с 18 до 2 %, а частота легких нейрокогнитивных нарушений, наоборот, увеличилась с 12 до 29 % [15, 18].

Доказано, что факторами риска развития ВАНР могут быть сам пациент (его пол, возраст), особенности течения ВИЧ-инфекции (уровень CD4-клеток), филогенетические особенности вируса, а также сопутствующие инфекции, например вирус гепатита С (ВГС). В ряде исследований показано, что уровень CD4-клеток менее 200/мкл увеличивает риск развития ВАНР в 3 раза, а менее 100/мкл – в 7 [19–23]. Эти данные дают основание полагать, что более раннее начало АРВТ может защитить ВИЧ-инфицированного пациента от развития нейрокогнитивных нарушений.

Причина повышенного риска развития ВАНР у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС до конца не установлена. Одной из гипотез может быть синергизм двух вирусов. Так как оба вируса реплицируются в моноцитах/макрофагах, Т- и В-лимфоцитах, ВИЧ-инфекция может усиливать репликацию ВГС [24]. Другая гипотеза связана с усилением нейрокогнитивного дефицита в результате декомпенсации функции печени, вызванной ВИЧ-опосредованным прогрессированием фиброза при сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС [25]. Исследование, проведенное среди ВИЧ-инфицированных женщин – потребительниц инъекционных наркотиков с сопутствующей ВГС-инфекцией, показало у них более высокую частоту ВАНР (52,9 %) по сравнению с пациентками с моноинфекцией ВИЧ (37,3 %) или ВГС (37,0 %) [26].

При супрессии вирусной нагрузки в плазме крови, в других анатомических пространствах может наблюдаться остаточная репликация ВИЧ. Спинномозговая жидкость (СМЖ) представляет собой отдельный анатомический резервуар, и репликация вируса в ней может сопровождаться развитием неврологических расстройств, что подтверждается результатами последних исследований. В одном из них было показано, что частота развития ВАНР не зависит от подавления репликации РНК ВИЧ в плазме крови. В работе оценивалась когнитивная функция у ВИЧ-инфицированных пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение более 3 месяцев на момент включения в исследование. Все больные, 50 из которых жаловались на изменение когнитивных функций, а 50 не предъявляли такого рода жалоб, прошли серию нейропсихологических тестов, оценивающих их корковые и подкорковые функции. В результате исследования у 84 % пациентов с жалобами и 64 % больных без жалоб были выявлены ВАНР, причем у пациентов с жалобами чаще выявлялись средние или тяжелые варианты когнитивных нарушений по сравнению с больными без жалоб [14].

В другом исследовании у 11 пациентов с эффективной АРВТ в течение 12 лет отмечены неврологические симптомы и с помощью магнитно-резонансной томографии установлены диагнозы “энцефалит” (n = 9) и “миелит” (n = 2). Средний уровень РНК ВИЧ в СМЖ у этих больных составил 880 копий/мл, а в плазме крови < 50 копий/мл. У 7 пациентов в СМЖ были обнаружены резистентные к текущему режиму АРВТ формы вируса. Десяти пациентам на основании определения генотипа ВИЧ и показателей проникновения препаратов в ЦНС была изменена схема АРВТ. У всех больных отмечено клиническое улучшение через 4 недели после смены схемы АРВТ, а у 9 –концентрация РНК ВИЧ в СМЖ через 6 месяцев после изменения схемы падала ниже 200 копий/мл [27].

Контроль репликации вируса в СМЖ может играть важную роль как в профилактике ВАНР, так и в выделении устойчивых к препаратам мутантных вирусов. Поэтому в последнее время все большее внимание уделяется способности разных АРВ-препаратов (АРВП) проникать через ГЭР в ЦНС. В 2006 г. Letendre S. и соавт. на 13-й Конференции по проблемам ретровирусов и оппортунистических заболеваний (13thCROI) впервые предложили [28], а в 2008 г. опубликовали классификацию АРВП по степени их проникновения в ЦНС [29]. Классификация основана на химических свойствах, фармакокинетике АРВП и их способности подавлять репликацию РНК ВИЧ в СМЖ, доказанной в клинических исследованиях. Используя этот подход, все АРВП разделили на три категории: низкой, средней и высокой степени проникновения в ЦНС, с присвоением каждой категории определенного балла (0; 0,5 и 1 соответственно). При этом, например, препараты с низкой степенью проникновения имели большой молекулярный вес (в частности, энфувиртид), что препятствовало их прохождению через ГЭБ, а их концентрация, необходимая для 50 %-ного подавления репликации вируса (IC50) в СМЖ, не превышала IC50 для дикого типа ВИЧ (например, диданозин); или клинические исследования не демонстрировали снижения вирусной нагрузки в СМЖ или улучшения когнитивной функции у ВИЧ-инфицированных пациентов с ВАНР во время приема этих АРВП (в частности, саквинавира). В противоположность этому АРВП с высоким проникновением в ЦНС имели молекулярные и фармакологические свойства, обеспечивающие хорошее прохождение через ГЭБ (например, невирапин); их концентрация препарата в СМЖ значительно превышала IC50 для дикого типа ВИЧ (например, лопинавир/ритонавир), а клинические исследования этих препаратов (например, зидовудина) демонстрировали снижение вирусной нагрузки в СМЖ и улучшение когнитивных функций.

В той же работе [29] рассматривался вопрос: коррелирует ли степень проникновения в ЦНС комбинации АРВП со снижением содержания ВИЧ в СМЖ? Для этого были проанализированы данные 467 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРВТ. Значение коэффициента проникновения всей схемы АРВТ подсчитывалось путем суммирования индивидуальных значений проникновения в ЦНС каждого АРВП. Среднее значение коэффициента проникновения составило 1,5. Меньшие его значения были связаны с более высоким содержанием вируса в СМЖ. При применении многомерного регрессионного анализа более низкие значения коэффициента проникновения сопровождались определяемой вирусной нагрузкой в СМЖ даже после коррекции с учетом общего числа АРВП, соблюдения антиретровирусного лечения, вирусной нагрузки в плазме, продолжительности и типа текущего режима лечения, а также числа CD4-клеток.

В 2010 г. классификация Letendre S. 2006–2008 гг. была пересмотрена. Новая классификация была основана на результатах крупного когортного исследования CHARTER, в котором принимали участие 1221 ВИЧ-инфицированный пациент из 6 центров США, 842 из которых получали АРВТ. В группе принимавших АРВТ определяемая вирусная нагрузка в СМЖ (> 50 копий/мл) коррелировала с высокой вирусной нагрузкой в плазме крови, европеоидной расой, низким числом CD4-клеток, частой сменой схем терапии, непродолжительным применением текущей схемы АРВТ, недостаточной приверженностью лечению и пожилым возрастом. Новая классификация 2010 г. содержит 4 категории (от 1 до 4) в противоположность версии 2008 г., в которой их было 3 (от 0 до 1); в нее добавлены новые АРВП, а несколько препаратов было исключено из перечня [30].

Система классификации АРВП по степени проникновения в ЦНС нашла свое применение в работах последних лет, в которых доказано клиническое значение показателей проникновения отдельных АРВП и всей схемы АРВТ в целом. Так, 185 пациентов из когорты CHARTER, находившихся под наблюдением с 1996 по 2006 г., прошли серию нейропсихологических тестов до начала или изменения схемы АРВТ. Во время первого за период наблюдения визита, через 20 месяцев и при последнем визите через 39 месяцев отмечена статистически достоверная корреляция высоких показателей проникновения препаратов по системе оценки 2008 г. с более выраженным улучшением концентрации, скорости и гибкости познавательных процессов [31].

Ярким примером успешного лечения острого менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированного пациента с учетом системы классификации АРВП по коэффициенту проникновения может быть следующий клинический пример. Тридцатипятилетний мужчина поступил в больницу c сильной головной болью в течение 4 недель, апатией и нарушением когнитивных функций. У него наблюдались выраженная спутанность сознания, полная дезориентация, ригидность мышц шеи, сильная слабость конечностей, задержка мочи, контагиозный моллюск на лице и афтозный стоматит во рту. При магнитно-резонансной томографии головного мозга – картина менингоэнцефалита. Лабораторные показатели были следующими: число CD4-клеток 35/мкл, РНК ВИЧ в плазме крови 159 тыс. копий/мл, РНК ВИЧ в СМЖ 13 млн копий/мл. В результате обследования назначена схема АРВТ: лопинавир/ритонавир, зидовудин, ламивудин. По классификации Letendre S. (2008) показатель проникновения всей схемы АРВТ составил 2,5: лопинавир/ритонавир (1) + зидовудин (1) + ламивудин (0,5). Через две недели после начала АРВТ пациента перестала беспокоить головная боль, улучшилось психическое состояние, исчезли ригидность мышц шеи и проблемы с мочеиспусканием, нормализовались лабораторные показатели. Клиническое улучшение сопровождалось прогрессивным снижением уровня РНК ВИЧ в СМЖ параллельно с уменьшением вирусной нагрузки в плазме крови: на 6-й месяц наблюдения уровень РНК ВИЧ в плазме крови был < 40, а в СМЖ – 73 копий/мл [32]. Таким образом, индивидуальный подход к пациенту и оптимизированная схема АРВТ с учетом проникновения через ГЭБ могут обеспечить эффективное лечение симптомов поражения ЦНС и улучшение клинических исходов.