Aвастин (бевацизумаб) в лечении рака яичника


Урманчеева А.Ф.

Авастин™ (бевацизумаб) является первым антиангиогенным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в клинической онкологической практике. Клинические исследования II фазы бевацизумаба в монорежиме при рецидивирующем раке яичника (РЯ) показали более высокие результаты, чем при колоректальном раке и раке молочной железы. Назначение бевацизумаба в комбинации с химиотерапией было эффективнее при рецидивах РЯ, чем в монорежиме. Рандомизированное исследование III фазы (GOG218) по использованию бевацизумаба в первичном лечении диссеминированного РЯ показало статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования при назначении конкурентных циклов бевацизумаба в комбинации с химиотерапией 1-й линии (паклитаксел + карбоплатин) с последующими поддерживающими циклами бевацизумаба. Все эти данные свидетельствуют об эффективности антиангиогенной терапии бевацизумабом в лечении диссеминированного и рецидивирующего РЯ.

Рак яичника (РЯ) остается ведущей причиной смерти среди злокачественных опухолей женских половых органов и пятой – среди всех злокачественных опухолей у женщин. Ежегодно в мире регистрируется более 200 тыс. новых случаев РЯ и более 100 тыс. женщин погибают от злокачественных новообразований яичника. Достижения последних 20 лет способствовали увеличению общей выживаемости больных с 35 до 40 %. Если пятилетняя выживаемость при ранних стадиях РЯ превышает 80 %, то для большинства (75 %) больных диссеминированными формами РЯ она составляет менее 25 %. Традиционное лечение распространенного РЯ заключается в выполнении циторедуктивных операций с последующей химиотерапией (ХТ). На практике энтузиазм в отношении назначения цитостатиков при прогрессировании опухолевого процесса угасает по мере развития химиорезистентности.

Новой стратегией в онкологии становится таргетная терапия – направленная на опухолевые “мишени”. На сегодняшний день наиболее разработана в отношении РЯ антиангиогенная терапия, действие которой направлено на блокирование роста новых сосудов в опухоли. Нормальный ангиогенез определяется балансом между ангиогенными стимуляторами и ингибиторами. В опухолях отмечен повышенный уровень стимуляторов ангиогенеза (фактор роста сосудистого эндотелия – VEGF, тимидинфосфорилаза, ангиогенин и др.) при сниженном уровне эндогенных ингибиторов (тромбоспондин, ангиостатин, эндостатин и др.). VEGF является важнейшим стимулятором ангиогенеза, а также роста и развития фолликулов яичника. Действие VEGF опосредуется через рецепторы VEGFR1 и VEGFR2, активация которых запускает каскад трансдукционных сигналов, приводящих к усилению ангиогенеза. При РЯ повышенная экспрессия VEGF на основании многофакторного анализа рассматривается как независимый неблагоприятный прогностический фактор [1–8]. Установлено также, что VEGF способствует формированию асцита, характерного для большинства случаев РЯ [9, 10]. На экспериментальных мышиных моделях РЯ продемонстрировано редуцирование роста опухоли и накопления асцита при блокировании VEGF [11, 12]. Разрабатываемые ингибиторы ангиогенеза действуют опосредованно на эндотелиальные клетки, блокируя их пролиферацию, миграцию и индуцируя апоптоз активированных эндотелиальных клеток.

Авастин™ (бевацизумаб) является первым антиангиогенным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность при некоторых солидных опухолях (колоректальный рак – КРР, рак молочной железы – РМЖ, рак почки, печени и др.). Препарат представляет собой химерные гуманизированные рекомбинантные антитела против VEGF. Особый интерес вызывают сообщения о его эффективности в паллиативной терапии асцитных форм опухолей [13–16].

Недавно опубликованные (2007, 2008) обнадеживающие результаты проспективных клинических исследований II фазы бевацизумаба в лечении рецидивов РЯ (в монотерапии и комбинации с цитостатиками), возможно, изменят стратегию лечения рецидивирующего РЯ яичника (табл. 1).

Таблица 1.

Примечание. Комб. тер. – бевацизумаб + цитостатики; ПР – полный регресс, ЧР – частичный регресс; МВБП – медиана выживаемости без прогрессирования.

В двух проспективных исследованиях II фазы, продемонстрировавших значительную эффективность бевацизумаба, препарат использован в монорежиме в дозе 15 мг/кг каждый 21-й день. В исследовании GOG 170D [17] были включены 62 больных РЯ с платиночувствительными (интервал > 6 месяцев) и платинорезистентными рецидивами (интервал < 6 месяцев), ранее получавших не более двух режимов химиотерапии [17]. В исследование AVF 2949 [18] вошли 44 пациентки с платиночувствительными и резистентными к препаратам платины, топотекану и липосомальному доксорубицину рецидивами, получившие 2–3 режима ХТ. Burger и соавт. [17] сообщили об объективном ответе (ПР + ЧР) в 21 % случаев и стабилизации у 52 % больных. При этом у 40 % отсутствовало прогрессирование опухоли в течение 6,0 месяцев с медианой выживаемости без прогрессирования (МВБП) 4,7 и медианой общей выживаемости (МОВ) 16,9 месяца. Cannistra и соавт. [18] продемонстрировали общий ответ у 15,9 % больных и стабилизацию в 64 % случаев с МВБП 4,4 и МОВ 10,7 месяца к окончанию исследования.

В четырех проспективных исследованиях II фазы бевацизумаб использовался в комбинации с ХТ (карбоплатин + паклитаксел, циклофосфамид или топотекан); в тех же работах была также продемонстрирована эффективность антиангиогенной терапии [19–22]. В одном из исследований [19] бевацизумаб применялся в дозе 10 мг/кг в 1-й, 8-й и 15-й дни с интервалом в 2 недели в комбинации с метрономной терапией циклофосфамидом по 50 мг ежедневно. При этом сообщается об общем ответе в 24 % случаев со стабилизацией у 63 % больных и 6-месячной выживаемостью без прогрессирования у 56 % пациенток. МВБП составила 7,2, а МОВ – 16,9 месяца. Комбинация бевацизумаба с ХТ оказалась, очевидно, более активной, чем один бевацизумаб, что отмечается также при КРР и РМЖ [23–25].

В исследовании II фазы при рецидивах РЯ была изучена комбинация бевацизумаба (Авастин™) с эрлотинибом (Тарцева™), ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В работе преимуществ в сравнении с монотерапией бевацизумабом выявлено не было. При этом зарегистрировано два летальных исхода, связанных с гастроинтестинальной перфорацией, что заставило закрыть исследование [26].

Несомненно, что для окончательного суждения об эффективности добавления бевацизумаба к ХТ рецидивов РЯ необходимы рандомизированные исследования III фазы. В настоящее время проводится два таких испытания. В исследовании OCEANS первой группе больных была назначена комбинация бевацизумаб + карбоплатин + гемцитабин; второй группе – плацебо + карбоплатин + гемцитабин. В американском исследовании GOG 213 пациентки с рецидивами РЯ были рандомизированы в группы карбоплатин + паклитаксел и карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб. В настоящее время при рецидивах РЯ изучается комбинация карбоплатин + липосомальный доксорубицин + бевацизумаб. Основанием для этого испытания послужили результаты рандомизированного исследования CALYPSO [27], в котором продемонстрировано преимущество по терапевтическому индексу (польза/риск) комбинации карбоплатин + липосомальный доксорубицин в сравнении со стандартным лечением (карбоплатин + паклитаксел) при рецидивах РЯ.

Клиническая эффективность бевацизумаба (даже в монорежиме) при рецидивирующем РЯ, продемонстрированная в проспективных исследованиях II фазы, оказалась значительно выше, чем при КРР (3,0 %) [25] и РМЖ (6,7 %) [24]. Это свидетельствовало в пользу того, что данный препарат может быть потенциально активным в лекарственной терапии 1-й линии диссеминированного РЯ.

С целью изучения эффективности бевацизумаба в первичном лечении диссеминированного РЯ было проведено два рандомизированнных исследования III фазы: GOG0218 и ICON7. GOG218 представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 3 группах по оценке бевацизумаба (15 мг/кг) в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, а также последующей поддерживающей терапией (см. рисунок). ICON7 – рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в двух группах, в котором бевацизумаб использовался в дозе 7,5 мг/кг.

Рисунок

В 2010 г. на Конгрессе ASCO (Американское общество клинических онкологов) были сообщены результаты GOG0218 [28]. В исследование были включены 1973 больных РЯ III и IV стадий после оптимальных и субоптимальных циторедуктивных операций. Зарегистрированная токсичность распределялась по группам следующим образом: артериальная гипертензия III–IV степеней в группе без бевацизумаба (1-я группа) – 1,6 %, в группе с конкурентными курсами бевацизумаба (2-я группа) – 5,4 %, в группе с конкурентными и поддерживающими курсами бевацизумаба (3-я группа) – 10,0 %; желудочно-кишечные осложнения III степени (перфорации, геморрагии и фистулы) в 1-й группе – 0,8 %, во 2-й – 2,6, в 3-й – 2,3 % (табл. 2). Относительный риск прогрессирования или смерти в сравнении с 1-й контрольной группой составил во 2-й группе с конкурентными циклами бевацизумаба 0,908 (р = 0,16), а в 3-й группе с конкурентными и поддерживающими его циклами – 0, 717 (р < 0,0001; табл. 3). По заключению экспертов GOG данное исследование продемонстрировало эффективность антиангиогенной терапии бевацизумабом в лечении больных диссеминированным РЯ в режиме конкурентных циклов к стандартной ХТ 1-й линии с последующими поддерживающими циклами.

Таблица 2.

Примечание. КП – 6 циклов карбоплатин + паклитаксел; КП + Б – 6 циклов карбоплатин + паклитаксел с 5 конкурентными циклами бевацизумаба; КП + Б → Б – 6 циклов карбоплатин + паклитаксел с 5 конкурентными циклами бевацизумаба и 16 поддерживающими циклами бевацизумаба, p < 0,05.

Таблица 3.

Таким образом, Авастин™ (бевацизумаб) является первым антиангиогенным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в клинической онкологической практике. Препарат зарегистрирован для лечения больных диссеминированными формами КРР, РМЖ, рака почки, легкого. Клинические исследования II фазы бевацизумаба в монорежиме при рецидивирующем РЯ показали более высокие результаты, чем при КРР и РМЖ. Назначение бевацизумаба в комбинации с ХТ обеспечило большую эффективность при рецидивах РЯ, чем в монорежиме. Рандомизированное исследование III фазы (GOG218) по использованию бевацизумаба в первичном лечении диссеминированного РЯ показало статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования при назначении конкурентных циклов бевацизумаба в комбинации с химиотерапией 1-й линии (паклитаксел + карбоплатин) с последующими поддерживающими циклами бевацизумаба. Представленные в статье результаты клинических исследований по антиангиогенной терапии бевацизумабом (Авастин™) свидетельствуют об эффективности данного препарата в лечении диссеминированного и рецидивирующего РЯ.


Литература


1. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Medicine 1995;1(1):27–31.


2. Ferrara N. Role of vascular epidermal growth factor in regulation of angiogenesis. KidneyInternational 1995;56(3):794–814.


3. Alvarez AA, Krigman HR, Whitaker RS. Et al. The prognostic significance of angiogenesis in epithelial ovarian carcinoma. Clin Canc Res1999;5(3):587–91.


4. Gasparini G, Bonoldi E, Viale G, et al. Prognostic and predictive value of tumour angiogenesis in ovarian carcinomas. Int J Canc 1996;69(3):205–211.


5. Shen GH, Ghazizadeh M, Kawanami O, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in human ovarian carcinoma. Br J Canc 2000;83(2):196–203.


6. Sonmezer M, Gungor M, Ensari A, et al. Prognostic significance of tumor angiogenesis in epithelial ovarian cancer: in association with transforming growth factor βand vascular endothelial growth factor. Int J Gynecol Canc 2004;14(1):82–88.


7. Paley PJ, Staskus KA, Gebhard K, et al. Vascular endothelial growth factor expression in early stage ovarian carcinoma. Cancer 1997;80(1):98–106.


8. Hartenbach EM, Olson TA, Goswitz JJ, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and survival in human epithelial ovarian carcinomas. Cancer Letters1997;121(2):169–175.


9. Zebrowski BK, Liu W, Ramirez K, et al. Markedly elevated levels of vascular endothelial growth factor in malignant ascites. Ann Surg Oncol1999;6:373–78.


10. Kraft A, Weindel K, Ochs A, et al. Vascular endothelial growth factor in the sera and effusions of patients with malignant and nonmalignant disease. Cancer 1999;85:178–87.


11. Byrne AT, Ross L, Holash J, et al. Vascular endothelial growth factor-trap decreases tumor burden, inhibits ascites, and causes dramatic vascular remodeling in an ovarian cancer model. Clin Cancer Res 2003;9:5721–728.


12. Hu L, Hofmann J, Zaloudek C, et al. Vascular endothelial growth factor immunoneutralization plus Paclitaxel markedly reduces tumor burden and ascites in athymic mouse model of ovarian cancer. Am J Pathol 2002;161:1917–24.


13. Verheul HM, Hoekman K, Jorna AS, et al. Targeting vascular endothelial growth factor blockade: ascites and pleural effusion formation. Oncologist 2000;5(1):45–50.


14. Numnum TM, Rocconi RP, Whitworth J, et al. The use of bevacizumab to palliate symptomatic ascites in patients with refractory ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2006;102:425–28.


15. Hamilton CA, Maxwell GL, Chernofsky MR, et al. Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant ascites in refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;111:530–32.


16. El-Shami K, Elsaid A, El-kerm Y. Open-label safety and efficacy pilot trial of intraperitoneal bevacizumab as palliative treatment in refractory malignant ascites [abstract #9043]. J Clin Oncol2007;25(18).


17. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25:5165–71.


18. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007;25:5180–86.


19. Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 2008;26:76–82.


20. Chura JC, Van Iseghem K, Downs LS Jr, et al. Bevacizumab plus cyclophosphamide in heavily pretreated patients with recurrent ovarian cancer. Gynecologic Oncology 2007;107(2):326–30.


21. Nimeiri HS, Oza AM, Morgan RJ, et al. Efficacy and safety of bevacizumab plus erlotinib for patients with recurrent ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancer: a trial of the Chicago, PMH, and California Phase II Consortia,” Gynecologic Oncology 2008;110(1):49–55.


22. Simpkins F, Belinson JL, Rose PG, et al. Avoiding bevacizumab related gastrointestinal toxicity for recurrent ovarian cancer by careful patient screening. Gynecologic Oncology2007;107(1):118–23.


23. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.


24. Cobleigh MA, Langmuir VK, SledgeGW, et al. Aphase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 2003;30(16):117–24.


25. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol2007;25:1539–44.


26. Freiberg G, Oza A, Morgan A, et al. Bevacizumab (B) plus erlotinib (E) for patients (pts) with recurrent ovarian (OC) and fallopian tube (FT) cancer: preliminary results of a multi-center phase II trial [abstract #5018]. J Clin Oncol2006;24(18).


27. Pujade-Lauraine E, Mahner S, Kaern J, et al. A randomized, phase III study of carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (OC): CALYPSO study of the Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). J ClinOncol 2009;27(18):abstract LBA5509.


28. Burger RA, Brady MF, Bookman MA., et al. Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2010;28:18.


Похожие статьи


Бионика Медиа