Сахарный диабет (СД) остается ключевой проблемой здравоохранения XXI в. Число людей, больных СД, продолжает катастрофически увеличиваться.

На Международном форуме “Объединиться для борьбы с сахарным диабетом” в Москве в 2008 г. озвучены следующие российские данные о ежегодном выявлении:

• CД у 300 тыс. человек;

• инфаркта миокарда, вызванного СД, у 276 тыс. человек;

• почечной недостаточности, вызванной СД, у 38 тыс. человек;

• предстоящей ампутации нижних конечностей в результате осложнений, вызванных диабетом, у 22 тыс. человек;

• недиагностированного СД у 5 млн человек.

Поиск новых терапевтических возможностей, оказывающих воздействие на предотвращение негативных последствий хронической гипергликемии, продолжается.

Одной из потенциальных терапевтических стратегий является изучение использования тиамина и бенфотиамина, блокирующих основные биохимические пути сосудистых повреждений, вызванных хронической гипергликемией [1].

В 1996 г. исследователи обнаружили, что потенциальными свойствами предотвращать образование конечных продуктов гликирования (КПГ) обладает тиаминпирофосфат – активная форма тиамина и бенфотиамина. Тиаминпирофосфат оказался способным останавливать образование превращения продукта Амадори в КПГ. Кроме того, было обнаружено, что тиаминпирофосфат способен в условиях гипергликемического стресса обеспечивать “сброс” избытка метаболитов глюкозы путем активации энзима транскетолазы [2]. Путем активации транскетолазы бенфотиамин уменьшает содержание продуктов гликолитического расщепления глюкозы, прежде всего глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата путем их конверсии в неактивные пентозо-5-фосфат и эритроцитозо-4-фосфат и впоследствии ингибирует образование КПГ, гексозамина и протеинкиназы С, оказывающих эндотелий-повреждающее действие.

Бенфотиамин является субстанцией, активно изучаемой в экспериментальных и клинических исследованиях с целью предотвращения таких осложнений СД, как нейро-, ретино- и нефропатия. Абсорбция бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее, чем из обычного витаминного комплекса [3]. На клеточном уровне эффект бенфотиамина в 5–25 раз превышает действие обычного тиамина. Кроме того, токсичность бенфотиамина меньше, чем тиамина [4].

Диабетическая нейропатия

Бенфотиамин предотвращает развитие диабетической нейропатии, что подтверждено в ряде исследований [5]. Отмечается дозозависимый эффект препарата, наиболее значительный при применении высоких доз (600 мг/сут) бенфотиамина [6]. Комбинация бенфотиамина и пиридоксина (витамина В6), а также цианокобаламина (витамина В12) предотвращает прогрессирование нейропатии, что подтверждается улучшением симптомов, сенсорных функций, порога вибрационной чувствительности и скорости нервного проведения. У больных СД с дефицитом тиамина после бариатрической хирургии, а также при алкогольной нейропатии введение бенфотиамина приводит к быстрому купированию симптомов тиаминовой недостаточности. В настоящее время с позиций эффективности и безопасности бенфотиамин рассматривается как препарат первого выбора для предотвращения прогрессирования нейропатии [7].

Нейропротекторное действие бенфотиамина показано в четырех слепых клинических рандомизированных исследованиях (см. таблицу).

Таблица.

Примечание. БТ – бенфотиамин; ШНО – шкала нейропатических ощущений (по Кацневальду); ПВЧ – порог вибрационной чувствительности; СПН – скорость проведения по нерву.

В двух последних плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с диабетической полинейропатией продемонстрировано комбинированное положительное воздействие как на симптомы нейропатии, так и на ее клинические проявления. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polyneuropathy) пероральный прием бенфотиамина в дозе 400 мг/сут у больных СД типов 1 и 2 с признаками периферической симптомной нейропатии в течение 3 недель привел к статистически значимой положительной динамике показателей шкалы нейропатических ощущений, особенно болевой составляющей (“стреляющих” болей, жжения в стопах), по сравнению с плацебо [8]. Отмечена более высокая рейтинговая оценка, данная врачами и пациентами, при сравнении групп. Не наблюдалось статистически значимых улучшений показателя порога вибрации, что скорее всего объясняется временными параметрами исследования. Однако клиническое улучшение, возможно, является наиболее важным результатом исследования. В другом 6-недельном исследовании BENDIP (BENnfotiamine in DIabetic Polyneuropathy) выявлен позитивный эффект бенфотиамина в дозе 600 мг на нейропатические симптомы [6]. В обоих исследованиях эффект препарата не зависел от уровня гликогемоглобина и уровня гликемии. Основным преимуществом бенфотиамина, показанном в исследовании, является отсутствие побочных эффектов.

Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия является угрожающим здоровью и жизни, постоянно прогрессирующим осложнением диабета. Она характеризуется значительными структурными перестройками в почках, а именно: утолщением базальной мембраны клубочков, гломерулярной гипертрофией, склерозом, экспансией мезангиальных клеток, тубулоинтерстициальным фиброзом и воспалением [10, 11]. Бенфотиамин в больших дозах предотвращает развитие диабетической нефропатии, воздействуя описанным выше путем активации транскетолазы в почечных клубочках и уменьшая отложения КПГ, снижая воспаление и оксидативный стресс и уменьшая тем самым микро- и макропротеинурию, а также прогрессирование поражения почек [12, 13].

Комбинация бенфотиамина и фенофибрата в экспериментальном исследовании показала синергический эффект в плане предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии у крыс [14].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием больных СД типа 2 на стадии микроальбуминурии исследовали функцию почек при лечении бенфотиамином (900 мг/с) и использовании плацебо в течение 12 недель совместно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II [15]. Несмотря на улучшение тиаминового насыщения, снижения степени микроальбуминурии не произошло, что может быть связано с коротким периодом исследования.

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты, и число случаев ее развития растет во всем мире. Ранняя и селективная потеря перицитов и утолщение базальной мембраны капилляров сетчатки являются ключевыми моментами, определяющими клинический прогноз. Введение больших доз бенфотиамина крысам со стрептозотоцининдуцированным диабетом предотвращало накопление КПГ и таким образом предотвращало развитие ретинопатии [16]. Кроме того, бенфотиамин предотвращал увеличение уровня ПКЦ и гексозаминов, а также снижал вызванную альдозоредуктазой экспрессию мРНК и повышенную концентрацию глюкозы в клетках. Помимо данных воздействий бенфотиамин предотвращал диабетическую ретинопатию у экспериментальных животных путем нормализации апоптоза перицитов и нормализации обмена экстрацеллюлярного матрикса [17].

Кроме описанного КПГ-зависимого действия бенфотиамина, по-видимому, присутствует и КПГ-независимый путь его воздействия, заключающийся в восстановлении глутатиона и снижении оксидативного стресса [18], что показано в эксперименте по нормализации эндотелиальной функции у крыс без диабета.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция – наиболее значимое патофизиологическое звено генерализованного процесса поражения сосудов при СД. Во-первых, эндотелий является структурой, регулирующей сосудистый тонус. Во-вторых, дисфункция эндотелия ведет к снижению способности сосудов к расширению, протромботическому и провоспалительному состоянию сосудистой стенки. К эндотелиальной дисфункции могут приводить снижение образования оксида азота в эндотелии, а также оксидативный стресс [19]. Дополнительное воздействие таких факторов, как курение, прием алкоголя и оксидативный стресс, вызванный приемом пищи с повышенным уровнем КПГ, усиливает эндотелиальную сосудистую дисфункцию.

Бенфотиамин предотвращает микро- и макрососудистую дисфункцию, что показано в нескольких клинических исследованиях. Предотвращение микрососудистой эндотелиальной дисфункции при употреблении мегадоз бенфотиамина (1050 мг в течение 3 дней) показано в эксперименте с участием добровольцев и выражается в нормализации прандиального микрососудистого ответа в пробе с реактивной гиперемией [20]. В исследовании, проведенном у больных СД типа 2, продемонстрировано уменьшение вазоконстрикции после приема пищи, богатой конечными продуктами гликирования (подвергнутой высокой и длительной термической обработке), что может свидетельствовать о лучшей функции эндотелия капилляров в условиях агрессивного воздействия продуктов, способствующих “старению” сосудов [21].

Бенфотиамин оказывает протекторные антивоспалительные эффекты, уменьшая не только глюкотоксический, но и липотоксический эффект; в эксперименте на животных c СД предотвращает апоптоз, индуцированный липополисахаридами, что осуществляется через снижение экспрессии протеина каспазы-3 и ядерного фактора PARP. В результате показана возможность применения бенфотиамина в лечении хронического воспаления [22].

Сахарный диабет является фактором риска сердечной недостаточности независимо от коронарного атеросклероза и артериальной гипертензии. В результате выработки факторов, индуцированных гипергликемией, происходят изменения структуры и функции кардиомиоцитов, провоцирующих развитие диабетической кардиомиопатии.

Диабетическая кардиомиопатия

Диабетическая кардиомиопатия характеризуется внезапным началом, вначале проявляется обратимой изолированной диастолической дисфункцией, которая прогрессирует со временем в глобальную сердечную недостаточность, сопровождающуюся ремоделированием миокарда и дилатацией камер сердца.

В экспериментальном исследовании на животных введение бенфотиамина улучшало систолическую и диастолическую функции и предотвращало повышение конечного диастолического давления, а также расширение камер сердца [23]. Кроме того, бенфотиамин улучшал перфузию сердца, снижал апоптоз кардиомиоцитов и предотвращал развитие интерстициального фиброза. Продемонстрировано, что данный эффект обусловлен воздействием на экспрессию фактора Akt/Pim-1, активацию пентозо-фосфатного пути, подавление оксидативного стресса, предотвращение аккумуляции КПГ в миокардиоцитах.

Таким образом, применение препаратов, содержащих бенфотиамин (Мильгамма композитум) имеет многопрофильный эффект при лечении лиц, страдающих СД. Терапевтические перспективы бенфотиамина открывают новые возможности патогенетического лечения сосудистых осложнений СД.