Therapeutic Potentials Of Benfotiamine


I.V. Gur’eva

Diabetes mellitus (DM) remains one of the most serious chronic diseases that lead to disabling complications. Pilot clinical studies have actively studied thiaminpyrophosphate (thiamine and benfotiamine) for the prevention of complications of diabetes. The results of 4 randomized, blind clinical studies have confirmed the efficacy of benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy. A number of experimental studies have shown prospects of benfotiamine for the treatment of diabetic nephropathy, retinopathy, and cardiomyopathy in DM. Thus, the benfotiamine has multiphasic effects in the treatment of DM, and opens new possibilities for pathogenetic treatment of vascular complications.

Сахарный диабет (СД) остается ключевой проблемой здравоохранения XXI в. Число людей, больных СД, продолжает катастрофически увеличиваться.

На Международном форуме “Объединиться для борьбы с сахарным диабетом” в Москве в 2008 г. озвучены следующие российские данные о ежегодном выявлении:

• CД у 300 тыс. человек;

• инфаркта миокарда, вызванного СД, у 276 тыс. человек;

• почечной недостаточности, вызванной СД, у 38 тыс. человек;

• предстоящей ампутации нижних конечностей в результате осложнений, вызванных диабетом, у 22 тыс. человек;

• недиагностированного СД у 5 млн человек.

Поиск новых терапевтических возможностей, оказывающих воздействие на предотвращение негативных последствий хронической гипергликемии, продолжается.

Одной из потенциальных терапевтических стратегий является изучение использования тиамина и бенфотиамина, блокирующих основные биохимические пути сосудистых повреждений, вызванных хронической гипергликемией [1].

В 1996 г. исследователи обнаружили, что потенциальными свойствами предотвращать образование конечных продуктов гликирования (КПГ) обладает тиаминпирофосфат – активная форма тиамина и бенфотиамина. Тиаминпирофосфат оказался способным останавливать образование превращения продукта Амадори в КПГ. Кроме того, было обнаружено, что тиаминпирофосфат способен в условиях гипергликемического стресса обеспечивать “сброс” избытка метаболитов глюкозы путем активации энзима транскетолазы [2]. Путем активации транскетолазы бенфотиамин уменьшает содержание продуктов гликолитического расщепления глюкозы, прежде всего глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата путем их конверсии в неактивные пентозо-5-фосфат и эритроцитозо-4-фосфат и впоследствии ингибирует образование КПГ, гексозамина и протеинкиназы С, оказывающих эндотелий-повреждающее действие.

Бенфотиамин является субстанцией, активно изучаемой в экспериментальных и клинических исследованиях с целью предотвращения таких осложнений СД, как нейро-, ретино- и нефропатия. Абсорбция бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее, чем из обычного витаминного комплекса [3]. На клеточном уровне эффект бенфотиамина в 5–25 раз превышает действие обычного тиамина. Кроме того, токсичность бенфотиамина меньше, чем тиамина [4].

Диабетическая нейропатия

Бенфотиамин предотвращает развитие диабетической нейропатии, что подтверждено в ряде исследований [5]. Отмечается дозозависимый эффект препарата, наиболее значительный при применении высоких доз (600 мг/сут) бенфотиамина [6]. Комбинация бенфотиамина и пиридоксина (витамина В6), а также цианокобаламина (витамина В12) предотвращает прогрессирование нейропатии, что подтверждается улучшением симптомов, сенсорных функций, порога вибрационной чувствительности и скорости нервного проведения. У больных СД с дефицитом тиамина после бариатрической хирургии, а также при алкогольной нейропатии введение бенфотиамина приводит к быстрому купированию симптомов тиаминовой недостаточности. В настоящее время с позиций эффективности и безопасности бенфотиамин рассматривается как препарат первого выбора для предотвращения прогрессирования нейропатии [7].

Нейропротекторное действие бенфотиамина показано в четырех слепых клинических рандомизированных исследованиях (см. таблицу).

Таблица.

Примечание. БТ – бенфотиамин; ШНО – шкала нейропатических ощущений (по Кацневальду); ПВЧ – порог вибрационной чувствительности; СПН – скорость проведения по нерву.

В двух последних плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с диабетической полинейропатией продемонстрировано комбинированное положительное воздействие как на симптомы нейропатии, так и на ее клинические проявления. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polyneuropathy) пероральный прием бенфотиамина в дозе 400 мг/сут у больных СД типов 1 и 2 с признаками периферической симптомной нейропатии в течение 3 недель привел к статистически значимой положительной динамике показателей шкалы нейропатических ощущений, особенно болевой составляющей (“стреляющих” болей, жжения в стопах), по сравнению с плацебо [8]. Отмечена более высокая рейтинговая оценка, данная врачами и пациентами, при сравнении групп. Не наблюдалось статистически значимых улучшений показателя порога вибрации, что скорее всего объясняется временными параметрами исследования. Однако клиническое улучшение, возможно, является наиболее важным результатом исследования. В другом 6-недельном исследовании BENDIP (BENnfotiamine in DIabetic Polyneuropathy) выявлен позитивный эффект бенфотиамина в дозе 600 мг на нейропатические симптомы [6]. В обоих исследованиях эффект препарата не зависел от уровня гликогемоглобина и уровня гликемии. Основным преимуществом бенфотиамина, показанном в исследовании, является отсутствие побочных эффектов.

Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия является угрожающим здоровью и жизни, постоянно прогрессирующим осложнением диабета. Она характеризуется значительными структурными перестройками в почках, а именно: утолщением базальной мембраны клубочков, гломерулярной гипертрофией, склерозом, экспансией мезангиальных клеток, тубулоинтерстициальным фиброзом и воспалением [10, 11]. Бенфотиамин в больших дозах предотвращает развитие диабетической нефропатии, воздействуя описанным выше путем активации транскетолазы в почечных клубочках и уменьшая отложения КПГ, снижая воспаление и оксидативный стресс и уменьшая тем самым микро- и макропротеинурию, а также прогрессирование поражения почек [12, 13].

Комбинация бенфотиамина и фенофибрата в экспериментальном исследовании показала синергический эффект в плане предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии у крыс [14].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием больных СД типа 2 на стадии микроальбуминурии исследовали функцию почек при лечении бенфотиамином (900 мг/с) и использовании плацебо в течение 12 недель совместно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II [15]. Несмотря на улучшение тиаминового насыщения, снижения степени микроальбуминурии не произошло, что может быть связано с коротким периодом исследования.

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты, и число случаев ее развития растет во всем мире. Ранняя и селективная потеря перицитов и утолщение базальной мембраны капилляров сетчатки являются ключевыми моментами, определяющими клинический прогноз. Введение больших доз бенфотиамина крысам со стрептозотоцининдуцированным диабетом предотвращало накопление КПГ и таким образом предотвращало развитие ретинопатии [16]. Кроме того, бенфотиамин предотвращал увеличение уровня ПКЦ и гексозаминов, а также снижал вызванную альдозоредуктазой экспрессию мРНК и повышенную концентрацию глюкозы в клетках. Помимо данных воздействий бенфотиамин предотвращал диабетическую ретинопатию у экспериментальных животных путем нормализации апоптоза перицитов и нормализации обмена экстрацеллюлярного матрикса [17].

Кроме описанного КПГ-зависимого действия бенфотиамина, по-видимому, присутствует и КПГ-независимый путь его воздействия, заключающийся в восстановлении глутатиона и снижении оксидативного стресса [18], что показано в эксперименте по нормализации эндотелиальной функции у крыс без диабета.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция – наиболее значимое патофизиологическое звено генерализованного процесса поражения сосудов при СД. Во-первых, эндотелий является структурой, регулирующей сосудистый тонус. Во-вторых, дисфункция эндотелия ведет к снижению способности сосудов к расширению, протромботическому и провоспалительному состоянию сосудистой стенки. К эндотелиальной дисфункции могут приводить снижение образования оксида азота в эндотелии, а также оксидативный стресс [19]. Дополнительное воздействие таких факторов, как курение, прием алкоголя и оксидативный стресс, вызванный приемом пищи с повышенным уровнем КПГ, усиливает эндотелиальную сосудистую дисфункцию.

Бенфотиамин предотвращает микро- и макрососудистую дисфункцию, что показано в нескольких клинических исследованиях. Предотвращение микрососудистой эндотелиальной дисфункции при употреблении мегадоз бенфотиамина (1050 мг в течение 3 дней) показано в эксперименте с участием добровольцев и выражается в нормализации прандиального микрососудистого ответа в пробе с реактивной гиперемией [20]. В исследовании, проведенном у больных СД типа 2, продемонстрировано уменьшение вазоконстрикции после приема пищи, богатой конечными продуктами гликирования (подвергнутой высокой и длительной термической обработке), что может свидетельствовать о лучшей функции эндотелия капилляров в условиях агрессивного воздействия продуктов, способствующих “старению” сосудов [21].

Бенфотиамин оказывает протекторные антивоспалительные эффекты, уменьшая не только глюкотоксический, но и липотоксический эффект; в эксперименте на животных c СД предотвращает апоптоз, индуцированный липополисахаридами, что осуществляется через снижение экспрессии протеина каспазы-3 и ядерного фактора PARP. В результате показана возможность применения бенфотиамина в лечении хронического воспаления [22].

Сахарный диабет является фактором риска сердечной недостаточности независимо от коронарного атеросклероза и артериальной гипертензии. В результате выработки факторов, индуцированных гипергликемией, происходят изменения структуры и функции кардиомиоцитов, провоцирующих развитие диабетической кардиомиопатии.

Диабетическая кардиомиопатия

Диабетическая кардиомиопатия характеризуется внезапным началом, вначале проявляется обратимой изолированной диастолической дисфункцией, которая прогрессирует со временем в глобальную сердечную недостаточность, сопровождающуюся ремоделированием миокарда и дилатацией камер сердца.

В экспериментальном исследовании на животных введение бенфотиамина улучшало систолическую и диастолическую функции и предотвращало повышение конечного диастолического давления, а также расширение камер сердца [23]. Кроме того, бенфотиамин улучшал перфузию сердца, снижал апоптоз кардиомиоцитов и предотвращал развитие интерстициального фиброза. Продемонстрировано, что данный эффект обусловлен воздействием на экспрессию фактора Akt/Pim-1, активацию пентозо-фосфатного пути, подавление оксидативного стресса, предотвращение аккумуляции КПГ в миокардиоцитах.

Таким образом, применение препаратов, содержащих бенфотиамин (Мильгамма композитум) имеет многопрофильный эффект при лечении лиц, страдающих СД. Терапевтические перспективы бенфотиамина открывают новые возможности патогенетического лечения сосудистых осложнений СД.


Similar Articles


Бионика Медиа