Введение

В связи с сохраняющимся ростом числа больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) интерес к изучению этой патологии сохраняется до настоящего времени [1, 2]. Клинические симптомы ГЭРБ значительно ухудшают качество жизни пациентов и приводят к развитию рефлюкс-эзофагита, в исходе которого возможно формирование стеноза пищевода, пищевода Барретта и аденокарциномы.

Самым частым, практически обязательным, симптомом ГЭРБ является изжога, встречающаяся у 83–100 % больных. Характерны также регургитация (срыгивание, кислая отрыжка) и боль за грудиной, а наиболее распространенным осложнением является рефлюкс-эзофагит [2, 4, 5]. Ежедневно симптомы ГЭРБ испытывают до 10 %, еженедельно – до 30, ежемесячно – до 50 % взрослого населения. Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения достигает 50 %, включая лиц трудоспособного возраста [4, 5].

Ведущим механизмом развитияГЭРБ, согласно современным представлениям, является недостаточность нижнего пищеводного сфинктера (НПС) или увеличение числаэпизодов его спонтанного расслабления с забросом в пищевод содержимого нижележащих отделов. Этиммеханизмом объясняется 60–80 %случаев болезни [6, 7]. В нормальных условиях рН в нижней трети пищевода равно 6,0. При повышении рН в пищеводе > 7,0 говорято щелочном или желчном рефлюксе,при снижении pH < 4,0 – о кисломрефлюксе, обусловленном забросомв пищевод содержимого желудка.Существуют понятия “физиологический рефлюкс” и “патологический рефлюкс”. Физиологическим рефлюкс считается при суммарной длительности эпизодов снижения рН в пищеводе < 4,0 в течение не более 5 % от общего времени наблюдения или при регистрации не более двух рефлюксов в течение суток продолжительностью каждого не более 5 минут [7]. Физиологический рефлюкс наблюдается преимущественно в дневное время после или между приемами пищи. При превышении указанных показателей рефлюкс расценивается как патологическое явление, т. е. ГЭРБ. Экспозиция воздействия рефлюктата на слизистую пищевода определяется пищеводным клиренсом, т. е. способностью пищевода восстанавливать нормальный уровень рН. Восстановление pH обеспечивается путем нейтрализации рефлюктата бикарбонатом слюны и желез пищевода, эвакуацией обратно в желудок под действием силы тяжести и перистальтики пищевода. При этом перистальтика пищевода и НПС играет решающую роль [3, 6].

Диагноз ГЭРБ устанавливается на основании характерных симптомов и/или инструментальных методов: эзофагогастродуоденоскопии, суточного мониторинга pH пищевода, манометрии НПС, рентгенологического исследования пищевода и желудка [8, 9].

Цель лечения ГЭРБ состоит в купировании ее симптомов, лечении эзофагита, профилактике обострений заболевания и улучшении качества жизни больного. При наличии эрозивного эзофагита (I–II стадий ГЭРБ) для заживления эрозий необходимо поддержание pH > 4,0 в течение не менее 20 часов в сутки, при этом на кислый рефлюкс остается не более 17 % суточного времени. “Золотым стандартом” в лечении ГЭРБ считаются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [10–13]. В меньшей степени эффективны Н2-гистаминоблокаторы [6]. К сожалению, возможности воздействия на патогенетическое звено развития ГЭРБ, нарушение моторики НПС пока ограничены [1]. Для этой цели сейчас используются прокинетики (метоклопрамид, домперидон) [6, 9]. Ранее с большим успехом использовался цизаприд, отозванный FDA с фармацевтического рынка из-за побочных реакций в виде фатальных аритмий. Считается, что более выраженный эффект в достижении ремиссии ГЭРБ и заживлении эрозий, особенно при упорных формах заболевания, достигается при комбинированном лечении ИПП и прокинетиками. Лечение прокинетиками в виде монотерапии практически не используется из-за недостаточной эффективности и побочных действий, которые встречаются у 10–30 % пациентов (утомляемость, сонливость, тревога, рассеянность, нарушение внимания и экстрапирамидные расстройства при применении метоклопрамида; гинекомастия, галакторея – домперидона) [6, 9].

В 2007 г. в России зарегистрированновый прокинетик с комбинированным механизмом действия – итоприд(Ганатон). Его эффект основан наингибировании ацетилхолинэстеразы и антагонизме к дофаминовымD2-рецепторам. Прокинетическоедействие Ганатона связано с увеличением высвобождения ацетилхолина истимуляцией мускариновых рецепторов.

К основным физиологическимэффектам Ганатона относятся [14]:
• усиление перистальтики пищеварительной трубки;
• увеличение давления в НПС;
• стимуляция моторики желудка;
• ускорение опорожнения желудка;
• восстановление антродуоденальной координации;
• уменьшение времени транзита потонкой кишке.

Возможность длительного приемабез побочных эффектов и хорошиерезультаты лечения выгодно отличают Ганатон от других препаратов группы прокинетиков (14).

Работ по использованию Ганатона, особенно в виде монотерапии, при ГЭРБ пока очень немного. В связи с этим в отделении гастроэнтерологии МОНИКИ было проведено открытое сравнительное исследование эффективности Ганатона у больных ГЭРБ.

Цель исследования состояла в оценке сравнительной эффективности монотерапии Ганатоном, ИПП и комбинированной терапии в лечении ГЭРБ 0–I стадий (по классификации Savary–Miller).

Задачи исследования:
• оценка динамики клиническихсимптомов ГЭРБ на фоне разныхсхем терапии;
• определение длительности периодазакисления пищевода до рН < 4 иоценка влияния разных схем лечения на этот показатель.

Материал и методы

В исследование были включены 73пациента ГЭРБ, в т. ч. 34 мужчиныи 39 женщин, в возрасте 18–66 лет.Длительность заболевания колебалась в интервале 2–35 лет. ДиагнозГЭРБ был установлен на основаниихарактерных симптомов болезни(изжога, отрыжка кислым или воздухом) и подтвержден эндоскопически и/или рентгенологически.

Критериями включения в исследование было обязательное наличие упациентов изжоги и/или отрыжка и ГЭРБ 0–II стадий.

Критерии исключения:
• острые или хронические эрозивноязвенные процессы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта;
• ГЭРБ c выраженностью эндоскопических изменений более II стадии;
• сопутствующие тяжелые заболевания пищеварительной и других систем, требующие активноголечения;
• прием лекарственных препаратов(например, блокаторов кальциевыхканалов), влияющих на давлениев НПС.

Пациенты были распределены натри группы в соответствии с медикаментозной терапией. Курс лечениясоставил 10 дней. В качестве ИПП был выбран омепразол.

Группа А (24 человека: 12 мужчини 12 женщин; средний возраст – 41,4года) получала монотерапию препаратом Ганатон в дозе 50 мг 3 раза в день.

Группа В (24 человека: 11 мужчини 13 женщин; средний возраст – 42,8года) включала больных, получавшихкомбинированную терапию препаратом Ганатон по 50 мг 3 раза в день всочетании с омепразолом по 20 мг 2 раза в день.

Группа С (25 человек: 12 мужчин и13 женщин; средний возраст – 44,3года) состояла из пациентов, получавших монотерапию омепразолом в дозе 20 мг 2 раза в день.

Достоверных различий по возрасту, полу, стадиям заболевания между подгруппами не было.

У 60 пациентов (по 20 человек в каждой группе наблюдения) проведена суточная рН-метрия до и послелечения. Остальные больные от проведения контрольного исследования отказались.

Клинические критерии оценки эффективности лечения

Оценка выраженности симптомовпроводилась при помощи дневника самоконтроля, в котором пациенты ежедневно в баллах отмечали все жалобы, их беспокоившие: нарушения аппетита; степень выраженности изжоги, тошноты и отрыжки,эпизодов рвоты (если были), болей(жжения) за грудиной, тяжести в эпигастральной области; слюнотечение; затруднение глотания пищии необходимость запивать твердуюпищу и др.

Выраженность симптомов диспепсии оценивалась по 4-балльной шкалеот 0 до 3, где 0 соответствовал отсутствию симптома, 1 и 2 балла – незначительной и умеренной выраженности симптомы, а 3 балла отражалиего максимальную интенсивность.Число (%) больных с симптомамиразной интенсивности оценивали долечения, через 5 дней и в конце курса лечения – через 10 дней.

Инструментальные критерии оценки эффективности лечения

Основным методом оценки результатов лечения был метод суточной рН-метрии, при котором определяли, помимо прочего, один из основных параметров, характеризующих ГЭРБ: длительность времени, в течение которого у пациента рН в пищеводе находится на уровне < 4. Этот показатель определяли в % по отношению к общему времени наблюдения (24 часам) до лечения и через 10 дней. Всем больным проведена эзофагогастродуоденоскопия до лечения для установления стадии ГЭРБ и исключения эрозиво-язвенного процесса в желудке и двенадцатиперстной кишке. Проведение контрольной эндоскопии при столь коротком периоде наблюдения считали нецелесообразным. Акцент исследования делали на динамику клинических симптомов и данные рН-метрии.

Результаты

Результаты рН-метрии

Проведение суточной рН-метрии позволило установить, что до лечения среднее время, в течение которого у больных в пищеводе фиксируется рН < 4,0, во всех трех группах наблюдения было практически одинаковым и составляло 68–72 % от общего времени наблюдения (в норме этот показатель не должен превышать 5 %). Этот факт подтверждает, что группы больных по составу были однородными. После 10-дневного курса лечения в группах А и С этот показатель снизился более чем в 4 раза. В группе В, в которой больные получали комбинированную терапию, среднее время закисления пищевода уменьшилось в 7 раз, что безусловно характеризует эту комбинацию как наиболее эффективную. Вместе с тем конечные показатели времени закисления во всех группах достоверно не различались и варьировались в интервале 10–15 % общего времени наблюдения. Эти данные позволяют говорить, что у больных ГЭРБ 0–II стадий прокинетик Ганатон и ИПП омепразол в
равной степени влияют на изменениерН пищевода. Добавление Ганатона комепразолу обеспечивает более выраженный по динамике, но не достоверно отличающийся по конечнымточкам результат. Данные представлены в табл. 1.

Динамика клинических симптомов

При анализе клинических проявлений установлено, что из всего наборафиксируемых больными симптомовтолько изжога и отрыжка отмечались увсех пациентов. Остальные симптомывстречались у незначительного числабольных. Таким образом, для анализабыли выбраны эти два симптома.В группе А разная степень (табл. 2) интенсивности изжоги отмечена у всех пациентов, при этом у основной массы она была умеренной (2 балла – 50 % больных) и интенсивной (3 балла – 37,5 % больных). Уже на пятый день приема препарата отмечено уменьшение доли пациентов с умеренной и интенсивной изжогой примерно на треть – до 37,5 и 25 % соответственно. К 10-му дню лечения у половины больных оставалась незначительная изжога, полностью она отсутствовала у 37,5 % пациентов, умеренная изжога сохранялась лишь у 12,5 % больных, интенсивной не было ни у кого. Эти показатели до и после лечения выглядят как зеркальное отражение. Аналогичная тенденция в группе А отмечена для симптома отрыжки. К концу лечения почти у 80 % больных отрыжка полностью исчезла, не было больных с выраженной отрыжкой, а незначительная и умеренная оставались у 12,5 и 8,3 % больных соответственно.

В группе В у пациентов, получавших сочетанную терапию Ганатоном и омепразолом, к концу лечения изжога отсутствовала почти у 80 % больных, незначительная и умеренная оставалась в сумме у 20,9 %, выра-женной изжоги не было ни у одного пациента. Влияние комбинации препаратов на отрыжку было еще более значительным: симптом отсутствовал после лечения у 87,5 % больных, у 12,5 % оставалась отрыжка, равная 1 баллу (табл. 3).

Результаты лечения в группе С (табл. 4) были хорошими, но уступали таковым в группах А и В. Так, после 10 дней изжога и отрыжка отсутствовали только у 32,0 и 30,9 % больных. У 52,0 и 60,0 % пациентов соответственно эти симптомы были выражены незначительно, у остальных сохранялась их умеренная или выраженная интенсивность.

Таким образом, если суммировать больных с умеренно и значительно выраженными симптомами изжоги и отрыжки (2 и 3 балла) из табл. 2–4, то получается следующая картина (табл. 5): к концу лечения доли больных с изжогой на монотерапии Ганатоном и монотерапии омепразолом уменьшились в 7,0 и 5,5 раз соответственно, т. е. результаты лечения Ганатоном несколько превысили результаты терапии омепразолом. При комбинации препаратов процент больных с интенсивной и умеренной изжогой после лечения уменьшился гораздо более значительно – в 12 раз. Что касается отрыжки, то тенденция отмечена такая же, как и для изжоги, но доля пациентов к концу лечения уменьшилась более значительно во всех трех группах, причем на комбинированной терапии на 100 %, а в группах А и С в 7,5 и 11,0 раз соответственно.

Таблица 5. Сравнительное уменьшение доли больных с выраженными и умеренными симптомами
(изжога и отрыжка) у больных ГЭРБ при лечении разными схемами.

Обсуждение

Основной задачей проведенногоисследования было выяснить, можетли Ганатон быть эффективным в видемонотерапии при начальных стадияхГЭРБ, прежде всего при неэрозивнойрефлюксной болезни. Задача былавыполнена полностью, и результаты исследования в определенной мерепревзошли наши ожидания. В исследование были включены больныеГЭРБ 0–II стадий (по классификации Savary–Miller), т. е. не только сотсутствием эрозий в нижней третипищевода, но и с их умеренным илизначительным количеством (10–50 %окружности пищевода). У всех больных присутствовали характерныесимптомы ГЭРБ – изжога и кислая или воздушная отрыжка разной степени интенсивности. Начиная исследование, мы полагали, что Ганатон будет эффективным в отношении клинических симптомов у некоторой части пациентов, но не у всех. Мы, собственно, рассчитывали уменьшить выраженность симптомов при их умеренных проявлениях в виде 1–2 баллов. Результаты исследования показали, что по воздействию на изжогу и отрыжку монотерапия Ганатоном не менее эффективна, чем монотерапия омепразолом, и очень незначительно уступает результатам комбинированного лечения. Об этом свидетельствуют данные таблиц 2–4 и особенно таблицы 5, где показано, что даже при интенсивных и умеренных симптомах результаты лечения Ганатоном не уступают и немного превышают результаты лечения омепразолом: доля в группе больных с интенсивной изжогой, получавших Ганатон, снизилась в 7,0, а в группе получавших омепразол – в 5,5 раз. Долю больных с интенсивной отрыжкой Ганатон уменьшил в 7,5 раз.

Более того, результаты рН-метриипоказали, что длительность кислогорН в пищеводе < 4 при монотерапииГанатоном и омепразолом уменьшается одинаково – до 15 % общего времени наблюдения. Это, конечно, несоответствует нормальному 5 %-номупоказателю, но в 4 раза меньшеисходных цифр. По влиянию на этот показатель преимущество безусловно должно быть отдано комбинированной терапии, при которой время кислого рН снижается до 10 %, но, к сожалению, и это не соответствует норме. Следует полагать, что у больных ГЭРБ добиться показателя, соответствующего нормальному рефлюксу, вообще невозможно. Считается, что для эпителизации эрозий необходимо 20 часов в сутки (83 % времени наблюдения) рН > 4 в течение 4–6 недель, соответственно рН < 4 сохраняется в течение 17 % времени суток. В нашем исследовании при использовании всех трех схем лечения это условие было выполнено: на долю кислого рН оставалось 15 % времени при монотерапии и 10 % при комбинированной терапии. Мы не прослеживали полностью необходимый срок для эпителизации эрозий, но это не входило в задачи исследования.

Полученные результаты свидетельствует о том, что вследствие улучшения моторики пищевода и желудкас помощью одного Ганатона можноуспешно контролировать клинические симптомы ГЭРБ разной степениинтенсивности и даже (в определенной мере) уровень рН. Мы далеки отмысли рекомендовать монотерапиюпрокинетиком всем больным ГЭРБ.По-видимому, речь может идти о
пациентах с неэрозивными формами ГЭРБ или поддерживающей терапии. Результаты комбинированной терапии свидетельствуют все же о более выраженном эффекте на перечисленные выше симптомы. По способности обеспечивать заживление слизистой оболочки пищевода ИПП безусловно вне конкуренции. Однако в последнее время наметилась четкая тенденция клечению ГЭРБ исключительно ИППв высоких дозах, а прокинетики притипичном, нетяжелом течении ГЭРБне считаются необходимыми. Мы полагаем, что наши данные позволяют с достаточной уверенностьюрекомендовать Ганатон в качестве базисного средства в комбинации с ИПП больным ГЭРБ разной степени тяжести. Это положение включено в новые рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ [15].

Следует отметить, что в соответствии с поставленными задачами в проведенном исследовании сроки лечения и наблюдения были небольшими и в качестве ИПП использовался омепразол.

Полученные результаты делают целесообразным и перспективным продолжение исследования внескольких направлениях:
• увеличение группы больных, леченных Ганатоном;
• использование более эффективных ИПП в группе сравнения;
• увеличения сроков исследования с повторным проведением эндоскопии;
• изучение дополнительных параметров суточной рН-метрии (количество рефлюксов).

Выводы

• Ганатон в виде монотерапии эффективен при ГЭРБ 0–II стадий для контроля клинических симптомов изжоги и отрыжки, а также для снижения времени кислого рефлюкса в пищеводе.
• По влиянию на указанные характеристики ГЭРБ Ганатон не уступаетмонотерапии омепразолом в дозе40 мг в сутки.
• Комбинированная терапия омепразолом и Ганатоном эффективнее любого вида монотерапии
по влиянию на время закисленияпищевода, но почти не отличается от монотерапии по контролю надизжогой и отрыжкой.
• Ганатон в виде монотерапии рекомендуется пациентам ГЭРБ в целяхконтроля симптомов в отсутствиеэрозий, незначительных изменений в пищеводе и в виде второгобазисного сретства при необходимости применения ИПП.