Магний-дефицитное состояние при беременности. Нужна ли профилактика?


Фофанова И.Ю.

Рассматривается проблема дефицита магния (ДМ), что обусловлено увеличивающейся частотой выявления ДМ среди обследованных и доказанной связью его с широким спектром заболеваний и патологических состояний, ассоциирующихся с эндотелиальной дисфункцией, нарушением апоптоза, метаболическим и гипертензивным синдромами, патологией соединительной ткани, проблемами иммунитета. Особое значение имеет ДМ при беременности, начиная с зачатия и самых ранних ее сроков, поскольку магний признан универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов в организме. Признанным считается вклад магний-дефицитных состояний в развитие осложнений беременности, что определяет важную роль профилактического применения препаратов магния, начиная с преконцепционного периода.

Уровень здоровья, в частности репродуктивного здоровья женщин, имеет непосредственное отношение к процессам зачатия, течению беременности, перинатальным исходам. По данным Минздравсоцразвития РФ, в течение последних 16 лет заболеваемость населения Российской
Федерации постоянно растет (на 41,8 %), что связано, вероятно, с более эффективной выявляемостью болезней с помощью новых методов диагностики, а с другой стороны, с неэффективностью системы профилактики заболеваний. В структуре заболеваемости лидируют заболевания сердечно-сосудистой системы, при этом за 16 лет количество заболеваний системы кровообращения, костно-мышечной системы и соединительной ткани, приводящих к инвалидности, а также осложнений беременности, родов и послеродового периода возросло в 2 раза. С 1990 г. отмечается резкое увеличение числа детей, родившихся больными или заболевших в период новорожденности. В 2000–2006 гг. этот показатель достиг 40 % от общего числа детей, родившихся живыми [14]. По сравнению с 1991-м в 2007 г. частота осложнений беременности также увеличилась: анемии – в 2,3, преэклампсии – в 1,6, венозных осложнений – в 1,3, болезней щитовидной железы – в 7,0, заболеваний мочеполовой системы –
в 2,4, сахарного диабета – в 2,3 раза [21]. Снижение числа медицинских легальных абортов сопровождается неблагоприятным изменением структуры прерываний беременности, в частности ростом доли спонтанных абортов с 11,9 % в 2006 г. до 14,2 % в 2008-м; не снижается уровень поздних выкидышей [15]. Сохраняющееся превышение доли маловесных детей (5,75 %) над числом недоношенных (5,35 %) является объективным подтверждением низкого уровня репродуктивного здоровья женщин [21].

По данным эпидемиологических исследований, в России существует четыре основных фактора риска развития заболеваний (высокий уровень артериального давления, гиперхолестеринемия, табакокурение и чрезмерное потребление алкоголя), вклад которых в структуру общей смертности составляет 87,5 %. Около 34–46 % мужчин и 32–46 % женщин (в зависимости от региона) страдают артериальной гипертензией. При этом более 40 % мужчин и 25 % женщин не знают о том, что у них повышенное артериальное давление. Примерно у 60 % взрослых россиян уровень холестерина превышает рекомендуемый уровень, причем у 20 % из них его концентрация настолько высока, что требует медицинского вмешательства. С 1990 по 2006 г. потребление алкоголя на душу населения в РФ выросло не менее чем в 2,5 раза. Ежедневно в России употребляют алкогольные напитки (включая слабоалкогольные) 33 % юношей и 20 % девушек, около 70 % мужчин и 47 % женщин. В Российской Федерации потребление сигарет с 1985 по 2006 г. увеличилось на 87 %, в основном за счет увеличения курильщиков среди женщин и подростков. В настоящее время в стране курят более 40 млн человек: 63 % мужчин и 30 % женщин, 40 % юношей и 7 % девушек. Темп роста курящих в России является одним из самых высоких в мире, причем в последние три года количество сигарет, выкуренных в стране, увеличивается на 2–5 % в год [14].

С учетом всех этих данных становится ясной необходимость проведения широкомасштабных диагностических и профилактических мероприятий среди молодежи, особенно при подготовке к беременности и во время нее. Решающим фактором предупреждения многих заболеваний репродуктивной системы женщин является профилактическое направление. Ранняя диагностика и профилактическое ведение пациентов стоят намного дешевле и прогностически более оптимальны, чем выполнение диагностических и лечебных мероприятий при прогрессирующем течении болезни.

В последние десятилетия внимание исследователей привлекает проблема дефицита магния (ДМ) среди населения. Это обусловлено увеличивающейся частотой выявления ДМ среди обследованных, а также доказанной связью его с широким спектром заболеваний и патологических состояний, ассоциирующихся с эндотелиальной дисфункцией, нарушением апоптоза, метаболическим и гипертензивным синдромами, патологией соединительной ткани, проблемами иммунитета [11, 35, 41, 42, 75, 77].

В настоящее время в доступной литературе отсутствуют точные данные по распространенности ДМ у населения, что связано, по-видимому, со сложностью популяционных исследований и разнородностью изучаемых групп, включая их демографические особенности [80]. Однако, по данным проведенного в Германии в 2001 г. исследования, включившего 16 тыс. человек, распространенность гипомагнезиемии в общей популяции составила 14,5 %, а субоптимальный уровень магния в сыворотке выявился в 37 % случаев [66]. По данным Nielsen F.H. (2010), 60 % взрослого населения в Соединенных Штатах не потребляют необходимого количества магния [56]. Согласно опубликованным данным российских ученых, 30 % россиян получают менее 70 % суточной потребности магния [18]. По данным литературы [2], ДМ в популяции регистрируется с частотой 16–42 %, однако его диагностика затруднена тем, что магний может высвобождаться из депо костей, предотвращая снижение его концентрации в крови, и, следовательно, нормомагниемия не исключает возможного реального ДМ. При обнаружении гипомагнезиемии (магний сыворотки меньше 0,8 ммоль/л) диагноз “дефицит магния” неоспорим. Однако в этом случае, как правило, уже исчерпаны возможности компенсации, и недостаточность микроэлемента клинически выражена. Выявлено, что 40 % пациентов, находящихся в стационарах, имеют клинические признаки ДМ, в 70 % случаев ДМ регистрируется у больных в блоках интенсивной терапии, в 90 % ДМ имеет место у больных с острым коронарным синдромом [11, 64].

В настоящее время установлено, что частота первичной (конституциональной) гипомагнезиемии, обусловленной дефектами в генах, ответственных за трансмембранный обмен магния, в популяции составляет 1 : 50000 [8].

В то же время многочисленными международными исследваниями определен ряд факторов, приводящих к снижению уровня магния в организме:

А. Факторы, обусловленные социальными условиями и образом жизни, экологической обстановкой
и особенностями питания:
• сниженное содержание магния в составе питьевой воды [52, 65];
• стресс – острый и хронический (особенно!!!): по данным Минздравсоцразвития РФ, около
80 % населения РФ проживают в условиях хронического стресса [50, 14, 60];
• напряженная физическая работа и физическое перенапряжение [20];
• употребление алкоголя: клинические и экспериментальные данные указывают на то, что его употребление является одной из важнейших причин потери магния из различных тканей в связи с повышением экскреции его с мочой (в 2–3 раза) [30];
• курение [76];
• употребление продуктов с ограниченным содержанием магния (мясо, птица, картофель, молоко и молочные продукты);
• употребление продуктов с высоким содержанием животных жиров и белков, фосфора, кальция,
которые препятствуют абсорбции ионов магния в желудочно-кишечном тракте.
Б. Факторы, связанные с заболеваниями и патологическими процессами:
• нарушения абсорбции в желудочно-кишечном тракте в связи с заболеваниями или возрастными изменениями (синдром мальабсорбции, хронический дуоденит, дисбактериоз, неспецифический язвенный энтероколит и т. д.) [19];
• сахарный диабет (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия, диабетическая нефропатия) [72, 73];
• ожирение, гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм, а также заболевания почек [19].
В. Беременность.
Г. Ятрогенные факторы: прием сердечных гликозидов; диуретическая, глюкокортикоидная, цито-
статическая терапия, гормональная контрацепция, терапия аминогликозидами, фторхинолонами, тетрациклинами, β-адреноагонистами, теофиллином, инсулином, чрезмерное употребление кофе, фосфатов (в составе кока-колы), кокаина, голодание [7, 22, 28, 68].

Применение на практике накопленных данных позволяет добиться значительных результатов: в Финляндии, в результате реализации правительственной программы по профилактике ДМ, в течение последних 15 лет удалось снизить частоту инфарктов миокарда в популяции почти в 2 раза [17].

Проблема ДМ является междисциплинарной. Общеизвестно, что магний участвует в энергетическом, пластическом и электролитном обменах, регулирует процесс воспроизведения нуклеиновых кислот, т. е. передачу генетической информации, что особенно важно в период, предшествующий зачатию, и на самых ранних сроках беременности. Как показывает анализ аннотированных генов человеческого генома, в организме человека существует не менее 500 магнийзависимых белков. В частности, магний необходим для функционирования более 300 ферментов, в т. ч. энергетического метаболизма, включая ферменты синтеза АТФ. Магний-содержащие ферменты и свободные ионы Mg2+ кроме поддержания разнообразных энергетических и пластических процессов обеспечивают фазу покоя при проведении нервно-мышечных импульсов, участвуют в регуляции осмотического баланса, регулируют синтез ряда нейропептидов головного мозга, в частности синтез и деградацию катехоламинов и ацетилхолина, являющихся наиважнейшими медиаторами физиологической реакции на стресс [7]. Велика роль Mg2+ в анаболических процессах: он участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белков, жирных кислот и липидов, в т. ч. фосфолипидов. Магний является природным гиполипидемическим агентом. Показано, что ДМ ассоциируется с повышением уровня атерогенных липидов, снижением активности гепаринзависимой липопротеидлипазы и лецитинхолестеринацилтрансферазы [46].

Особое значение имеет ДМ при беременности начиная с зачатия и самых ранних ее сроков, поскольку магний признан универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов в организме. Признанным считается вклад магний-дефицитных состояний в развитие осложнений беременности (невынашивание беременности, преждевременные роды, преэклампсия, эклампсия, метаболический синдром, гестационный диабет и т. д.) [7, 60]. Данные современных исследований расширяют наши возможности понимания роли ДМ в развитии воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной и метаболической дисфункции, апоптоза, иммунных процессов, которые имеют непосредственное отношение к развитию гестационных осложнений.

Еще в 1932 г. были получены свидетельства того, что ДМ играет роль в развитии воспаления [44], что в последующем было подтверждено большим числом экспериментальных и эпидемиологических работ. В крупном популяционном исследовании (более 11 тыс. женщин) показано, что низкое содержание магния связано с повышением С-реактивного белка, Е-селектина и интерлейкина-6 (ИЛ-6) как маркеров воспаления [43, 63, 70]. При экспериментальных исследованиях Libaco P. было выявлено, что у магний-дефицитных животных имеется усиленный ответ фагоцитов при стимуляции липополисахаридами (ЛПС). Авторами это состояние было расценено как преактивация фагоцитирующих клеток. С другой стороны, показано, что достаточный экстрацеллюлярный уровень магния способен частично подавлять активацию фагоцитов [47, 32]. В ряде экспериментальных работ выявлено, что гипомагнезиемия вызывает воспалительный ответ, характеризующийся увеличением числа циркулирующих лейкоцитов и белков острой фазы воспаления в сыворотке крови. Это сопровождается дегрануляцией тучных клеток, выделением гистамина и медиаторов воспаления. В множестве работ отмечено, что ДМ приводит к прооксидантному эффекту (повышению пероксидации липидов и эндотелиальной активации), что делает экспериментальных животных более чувствительными к оксидативному стрессу [55, 78]. При ДМ воспалительный ответ включает активацию нескольких процессов, которые зависят от повышения уровня цитозольного кальция. Магний у человека является контролирующим фактором HMG-CoA-редуктазы, участвующей в регуляции биосинтеза холестерина (подобно статинам). Как следствие – магний и статины имеют сходный противовоспалительный эффект, включающий ингибирование пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток и макрофагов, стабилизацию тромбоцитов. Общеизвестно, что при ДМ происходит повышение уровня триглицеридов. Это сопровождается уменьшением концентрации липопротеидов высокой плотности и увеличением уровня аполипопротеина В [42].

Современными работами установлено, что при ДМ ген, кодирующий Nrf2 (NF-E2-related factor 2),способный активировать антиоксидантные гены, в значительной степени изменен. Он является основным транскрипционным геном для последующей сборки детоксикационных энзимов и антиоксидантных белков (оксигеназы-1, тиреодоксинредуктазы-1, ферритина, пероксиредуксина, лектина, катепсина-F и -S, рецепторов хемокина-5 и ЛПС-связывающего протеина), а также регулятором продукции тромбоксана-2, что, соответственно, приводит к нарушению синтеза этих ферментов. Установлено, что ионы магния необходимы для нормальной активности комплемента и пропердиновой системы, регуляции цитотоксичности Т-лимфоцитов, что подчеркивает влияние магния на состояние естественного иммунитета и имеет непосредственное отношение к условиям зачатия и развития плодного яйца [45, 55, 53, 79]. Исследования показали, что сульфат магния снижает транслокацию нуклеарного NFkappaB и защищает цитоплазматическую IkappaBalpha от деградации липосахаридами. Эксперименты показали, что сульфат магния, добавленный к клеткам, стимулированным липосахаридами, ингибировал продукцию воспалительных медиаторов и клеточную адгезию в зависимости от его дозы [62]. Интересными представляются экспериментальные работы Nowacki W. (2009), в которых in vivo изучалось влияние ионов магния на уровень воспалительного ответа путем инкубации клеток человеческой крови в присутствии ЛПС. Известно, что добавление ЛПС приводит к продукции большого количества цитокинов, в т. ч. фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-6. Как выяснилось, добавление экзогенного магния не оказало значительного влияния на уровень выработки цитокинов, тогда как изначальная высокая концентрация магния в крови ингибировала их продукцию. Был сделан вывод о том, что эффективность действия магния на продукцию цитокинов, вызванную эндотоксинами, зависит от изначального магниевого статуса [57]. В эксперименте показано также, что низкий уровень магния вызывал зависимое от времени и дозы увеличение выработки арахидоновой кислоты, 6-кето-простагландинаF1α, активацию фосфолипазы А2 и циклооксигеназы [81].

Установлено также, что магний играет важную роль в функционировании иммунной системы при специфическом и неспецифическом иммунном ответе: как кофактор для синтеза иммуноглобулина, комплемент-3-конвертазы, в антител-зависимом цитолизе, связывании IgM, функции Т- и В-лимфоцитов, адгезии иммунных клеток. Работами значительного числа авторов показано, что магний-дефицитное состояние сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ФНО-α [35, 48, 50, 61].

Во многих процессах онто- и эмбриогенеза апоптоз играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза. Нарушение процесса апоптоза в эмбриогенезе может привести к задержке развития плода, внутриутробной гибели, врожденным уродствам [26].

Среди тканей человеческого организма плацента характеризуется одним из самых высоких уровней содержания магния. Это обусловлено высокой концентрацией митохондрий в плаценте, которая является центром энергетического метаболизма, важным как для плода, так и для материнского организма. Основное количество магния в клетках и митохондриях связано в стабильные комплексы с молекулами АТФ. Постоянный гармоничный рост плацентарной ткани с выделением множества белков является результатом тонкой балансировки между клеточной пролиферацией и апоптозом. Нарушение баланса между этими двумя процессами приводит к возникновению патологии плаценты и дефектам развития эмбриона. ДМ инактивирует эти белки и приводит к ингибированию физиологически нормального апоптоза, снижению активности щелочной фосфатазы в плаценте, что отрицательно сказывается на метаболизме фосфатов, транспорте IgG, везикулярном транспорте и в свою очередь приводит к усилению апоптоза и уменьшению пролиферации плацентарной ткани [10]. В литературе имеется значительное количество работ, показывающих, что ДМ связан с повышением уровня каспазы, одной из главных эндонуклеаз, маркирующих апоптоз [29].

Масса научных работ посвящена изучению роли магния в патологии соединительной ткани. Частота выявления недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани среди лиц молодого возраста в настоящее время достигает 80 %. При использовании более жестких критериев частота выявления ее “снижается” до 20–25 % [13], однако и эта цифра достаточно высока в контексте влияния на течение и исходы беременности. Показано, что ДМ приводит к снижению активности гиалуронансинтетаз, повышению активности гиалуронидаз, что ведет к деградации гелеобразной среды внеклеточной матрицы и в некотором роде к “высыханию” соединительной ткани, ускоренному старению фибробластов [25]. ДМ в соединительной ткани приводит к замедлению синтеза всех структурных молекул (включая протеогликаны, глюкозаминогликаны, коллагены и эластин). Поскольку синтез структурных молекул, столь необходимых для восстановления (“ремонта”) соединительной ткани, замедляется, процессы восстановления также тормозятся, и это приводит к ухудшению механических характеристик ткани. Помимо этого доказано, что магний-дефицитное состояние приводит к экспрессии матрикса металлопротеиназ и переводу их в активные формы. В мышцах при этом отмечаются глубокие изменения: дезорганизация, дезориентация, фрагментация или интенсивное разрушение волокон.

Сосудистые повреждения при ДМ характеризуются значительным разрушением (деградацией) эстрацеллюлярной матрицы соединительной ткани, отеком, гипертрофией и гиперплазией интимы, истончением и фрагментацией внутренних эластических волокон, отеком, некрозом и гиперплазией средней оболочки сосудистой стенки [58].

Понятно, что, будучи задействованными в множестве ферментативных реакций и жизненно важных процессов в организме, магний-дефицитные состояния оказывают значительное влияние на развитие осложнений во время беременности, поскольку при беременности суточная потребность в магнии возрастает не менее чем в полтора раза. Потребность организма беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление, что позволяет изначально рассматривать беременность как состояние физиологической гипомагниемии. При этом ДМ сопряжен с широким спектром осложнений беременности, родов и патологии плода: невынашиванием беременности, развитием истмикоервикальной недостаточности, задержкой развития плода, преждевременной родовой деятельностью, дискоординацией родовой деятельности, повышенной частотой гестозов, нарушением развития плода, новорожденного и рядом др. [3, 16, 23, 27, 31, 67, 74]. Интересными в этом ключе представляются данные Catov J.M. (2010), свидетельствующие о том, что у женщин с преждевременными родами (особенно с повторяющимися) значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [40]. В зарубежной литературе к настоящему времени существуют данные массы мета-анализов по применению сульфата магния в акушерстве, свидетельствующие о положительном влиянии магния при угрозе преждевременных родов, преэклампсии [34, 36, 37, 39,
59, 69, 71]. Проведенные мета-анализы показали также, что применение препаратов магния в антенатальном периоде у пациенток с угрозой преждевременных родов приводит к нейропротективному эффекту, значительно снижает риск развития церебрального паралича и мозговых дисфункций у доношенных и недоношенных новорожденных (в отсутствие влияния на уровень перинатальной смертности) [33, 34, 38, 49, 51, 54].

Нормальный уровень магния в организме признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. С 1995 г. ВОЗ классифицирует патологическое состояние “недостаточность магния” как заболевание [24]. Давно известно значение сниженного уровня магния в организме в развитии заболеваний эндокринной системы (патология щитовидной железы, сахарный диабет, метаболическая нефропатия), что оказывает непосредственное и существенное влияние на уровень здоровья, прогноз течения и исход беременности [19]. Именно поэтому выявление магниевого дефицита и применение препаратов магния в предгравидарном периоде, на ранних сроках, а затем и в течение всей беременности является важным и перспективным.

Пероральное применение препаратов магния является достаточно комплаентным для пациентов при долговременных профилактике и лечении. Оптимальным в настоящее время принято считать применение органических солей магния, которые легче усваиваются, реже вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта. При этом важной составляющей является роль магнезиофиксатора: оротовой кислоты, витаминов группы В, глицина и т. п.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлено несколько фармакологических препаратов магния, одним из которых является Магнерот®. Магний и оротовая кислота обладают синергическим действием, при этом особенностью оротовой кислоты является ее способность фиксировать ионы магния в клетках. Оротовая кислота (старое название – витамин В13) не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием: является биологической предшественницей пиримидиннуклеотидов, играющих основную роль в продукции рибонуклеиновой кислоты и зависимого от РНК синтеза протеинов, участвует в образовании фосфолипидов, стимулирует синтез АТФ, способствует усвоению кислорода клетками, усиливает репаративные и регенеративные процессы в тканях, участвует в синтезе метионина, обмене фолиевой и пантотеновой кислот [4, 6, 12]. Исследования показали, что курсовое применение Магнерота®, одна таблетка которого содержит 500 мг магния оротата дигидрата, у беременных с признаками дисплазии соединительной ткани оказывает выраженное регулирующее влияние на маточно-плацентарный кровоток, что может являться результатом положительного инотропного эффекта на сердечно-сосудистую систему матери в сочетании со спазмолитическим эффектом на сосудистую стенку [1].

В приведенном обзоре лишь частично показана роль магния в физиологии и патофизиологии человеческого организма. Проблема ДМ является междисциплинарной и требует дальнейшего изучения. Однако в акушерской практике ДМ несомненно играет значимую отрицательную роль. В крупном мета-анализе, обобщившем результаты семи исследований с участием 2689 беременных женщин, показано, что пероральное применение препаратов магния начиная с 25-й недели беременности в сравнении с группой плацебо приводило к снижению частоты преждевременных родов, случаев рождения детей с низким весом, а также к меньшей потребности в госпитализации во время беременности [5]. Логично предположить, что профилактическое применение препаратов магния начиная с предгестационного периода позволит еще в большей степени улучшить исходы беременности. Современный характер питания, широкое распространение вредных привычек и нездорового образа жизни на фоне роста заболеваемости населения (болезни соединительной ткани, воспалительные, сосудистые заболевания и т. п.) диктуют необходимость профилактических мер по предотвращению ДМ как на этапе подготовки к беременности, так и во время гестации с самых ранних ее сроков.


Литература


1. Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Михсин С.В., Ляшко Е.С., Бурдули Г.М. Опыт применения препарата оротата магния (“Магнерот”) у беременных с пролапсом митрального клапана в гестационный период // Проблемы репродукции 2006. № 3. C. 80–84.
2. Акарачкова Е.С. Магний и его роль в жизни и здоровье человека // Справочник поликлинического врача 2009. № 5.
3. Алексеева О.П., Клеменов А.В., Гусева О.И., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е. Магний при патологии беременности и родов // РМЖ 2004. Т. 12. № 1. С. 30–33.
4. Буданова М.В., Асланова П.А., Буданов П.В. Клинические проявления и эффекты коррекции дефицита магния у детей //Трудный пациент 2009. № 1–2. С. 50–54.
5. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е., Ткачева О.М., Клеменов А.В. Обмен магния и терапия магнеротом при гестозе //Фарматека 2005. № 2(98). C. 13–19.
6. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. М., 2004.
7. Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды // Трудный пациент 2008. № 8. C. 20–28.
8. Громова О.А., Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния // РМЖ 2008. Т. 16. № 4. C. 230–238.
9. Громова О.А., Торшин И.Ю. Клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния // РМЖ 2008. Т. 16. № 4. C. 230–238.
10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сухих Г.Т., Рудаков К.В. Молекулярные механизмы регуляции магнием плацентарных белков // Российский вестник акушера-гинеколога 2008. № 9. C. 9–16.
11. Грязнов Д.А., Мельник М.В., Осия А.О., Свиридова А.Ю., Шилов А.М. Роль дефицита магния в патогенезе метаболического синдрома // РМЖ 2008. Т. 16. № 21. C. 1439–44.
12. Забелина В.Д. Магний и магнийсодержащие препараты. С магнием по жизни. Consilium Provisorum 2003. Т. 3. № 5.
13. Земцовский Э.В. Диагностика и лечение дисплазии соединительной ткани //Медицинский вестник 2006. № 11(354).
14. Концепция развития системы здравоохранения в Российской Федерации до 2020 г. (http://www.zdravo2020.ru/concept).
15. Кузнецова Т.В. Медико-статистический анализ динамики репродуктивных исходов в России за 1999–2008 гг. Информационно-аналитический вестник. Социальные аспекты здоровья населения 2009. № 4(12).
16. Мозговая Е.В., Кошелева Н.Г. Эффективность использования препаратов магния с целью профилактики гестоза // Российский вестник акушера-гинеколога 2007. № 5. C. 73–75.
17. Недогода С.В. Роль препаратов магния в ведении пациентов терапевтического профиля // Лечащий врач 2009. № 6.С. 61–66.
18. Орлова С.В. Хелатные комплексы в нутрициологии и диетологии. М., Издание 3-е, переработанное и дополненное, 2007. С. 72.
19. Семиголовский Н.Ю. Дефицит магния как общемедицинская проблема // Трудный пациент, 2008. № 7. C. 35–40.
20. Спасов А.А., Петров В.И., Иежица И.Н., Мазанова Л.С., Озеров А.А. Магний (значение, дефицит, лекарственные средства и биологически активные добавки к пище). 1-й Съезд Российского общества медицинской элементологии (РОСМЭМ), 9–10 декабря 2004 г., Москва. Микроэлементы в медицине. 2004. № 5(4). С. 133–135.
21. Суханова Л.П. Репродуктивный процесс в демографическом развитии России //Информационно-аналитический вестник. Социальные аспекты здоровья населения. 2009, № 4(12).
22. Сухих Г.Т., Межевитинова Е.А., Акопян А.Н., Кречетова Л.В., Зиганшина М.М.Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита и дефицит магния у женщин репродуктивного возраста на фоне гормональной контрацепции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007, Т. 6. № 5. C. 97–101.
23. Тетруашвили Н.К. Терапия магнием в ранние сроки беременности у пациенток с привычным выкидышем. Российский вестник акушера-гинеколога 2007. № 4. С. 62–64.
24. Торшин И.Ю., Громова О.А. Молекулярные механизмы воздействия оротата магния на сердечно-сосудистую систему // РФК 2008. № 5. С. 63–66.
25. Торшин Т.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы // Кардиология 2008. № 10. C. 57–64.
26. Хейфлик Л. Молекулы и клетки. М., 1982. № 7. С. 134–48.
27. Ходжаева З.С., Гурбанова С.Р. Дефицит магния, недифференцированные формы дисплазии соединительной ткани и истмико-цервикальная недостаточность // Проблемы репродукции 2009. № 2. С. 97–100.
28. Шилов А.М., Мельник М.В., Осия А.О., Свиридова А.Ю., Грязнов Д.А. Роль дефицита магния в патогенезе метаболического синдрома // РМЖ 2008. Т. 16. № 21. C. 1439–44.
29. Altura BM, Shah NC, Jiang XC, et al. Short-term magnesium deficiency results in decreased levels of serum sphingomyelin, lipid peroxidation, and apoptosis in cardiovascular tissues. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;297(1):86–92.
30. Andrea MP Romani. Magnesium homeostasis and alcohol consumption. Magnesium Research 2008;21(4):197–204.
31. Barbosa FT, Barbosa LY, Juca MJ, et al. Applications of magnesium sulfate in obstetrics and anesthesia. Rev Bras Anestesiol 2010;60(1):114–17.
32. Bussiere FI, Mazur A, Fauquert JL, et al. High magnesium concentration in vitro decreases human leukocyte activation. Magnes Res 2002;15:43–8.
33. Conde-Agudelo A, Romero R. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks gestation: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2009;200(6): 595–609.
34. Costantine MM, Weiner SJ. Effects of antenatal exposure to magnesium sulfate on neuroprotection and mortality in preterm infants: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2009; 114(1):354–64.
35. David W Killilea, Jeanette AM Maier. A connection between magnesium deficiency and aging: new insights from cellular studies. Magnesium Research 2008;21(2):77–82.
36. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;1.
37. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, et al.ntenatal magnesium sulfate and neurologic outcome in preterm infants: a systematic review. Obstet Gynecol 2009;113(6):1327–33.
38. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, et al. Antenatal Magnesium Sulfate and Neurologic Outcome in Preterm Infants: A Systematic Review. Obstetrics & Gynecology 2009; 113(6):1327–33.
39. Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2006;3.
40. Janet M Catov, Chun Sen Wu, Jorn Olsen, Kim Sutton-Tyrrell, Jiong Li, Ellen A. Nohr, Early or Recurrent Preterm Birth and Maternal Cardiovascular Disease Risk. Annals of Epidemiology, 2010, Volume 20, Issue 8, Pages 604–09.
41. Kenji Ueshima. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences. Magnes Res 2005;18(4):275–84.
42. King DE. Inflammation and elevation of C-reactive protein: does magnesium play a key role? Magnes Res 2009;22(2):57–9.
43. Kramer JH, Spurney C, Iantorno M, et al. Neurogenic inflammation and cardiac dysfunction due to hypomagnesemia. Am J Med Sci 2009;338(1):22–7.
44. Kruse HD, Orent ER, McCallum EV. Studies on magnesium dficiency in animals. I.Symptomatology resulting from magnesium deprivation. J Biol Chem 1932;96:519–39.
45. Lee JM, Calkins M, Chan K, et al Identification of the NF-E2-related factor-2-dependent genes conferring protection against oxidative stress in primary astrocytes using oligonucleotide microarray analysis. J Biol Chem 2003;278: 12029–38.
46. Liao F, Folsom AR, Brancati FL. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 1998; 136(3):480–90.
47. Libako P, Nowacki W, Rock E, et al. Phagocyte priming by low magnesium status: input to the enhanced inflammatory and oxidative stress responses. Magnes Res 2010; 23(1):1–4.
48. M Tam, S Gomez, M Gonzalez-Gross, et al. Possible roles of magnesium on the immune system. Europ J Clin Nut 2003;57:1193–97.
49. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for women at 2 years. BJOG 2007;114:300–09.50. Mazur A, Maier JA, Rock E, et al. Magnesium and the inflammatory response: potential
physiopathological implications. Arch Biochem Biophys 2007;458(1):48–56.
51. Mercer BM, Merlino AA. Magnesium sulfate for preterm labor and preterm birth. Obstet Gynecol 2009;114:650–68.
52. Miyake Y, Iki M. Lack of association between water hardness and coronary heart disease mortality in Japan. Int J Cardiol 2004; 96:25–8.
53. Moi P, Chan K, Asunis I, et al. Isolation of NF-E2-related factor 2 (Nrf2), a NF-E2-like basic leucine zipper transcriptional activator that binds to the tandem NF-E2/AP1 repeat of the beta-globin locus control region. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:9926–30.
54. Mushtaq Ahmad Bhat, Bashir Ahmad Charoo, Javeed Iqbal Bhat, et al. Magnesium Sulfate in Severe Perinatal Asphyxia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial Mufti. Pediatrics 2009;123(5):764–69.
55. Nasulewicz A, Zimowska W, Bayle D, et al. Changes in gene expression in the lungs of Mg-deficient mice are related to an inflammatory process. Magnes Res 2004; 17(4):259–63.
56. Nielsen FH. Magnesium, inflammation, and obesity in chronic disease. Nutr Rev 2010; 68:333–40.
57. Nowacki W, Malpuech-Brugere C, Rock E, et al. High-magnesium concentration and cytokine production in human whole blood model. Magnes Res 2009;22(2):93–6.
58. Pages N, Gogly B, Godeau G, et al. Structural alterations of the vascular wall in magnesiumdeficient mice. A possible role of gelatinases A (MMP-2) and B (MMP-9). Magnes Res 2003;16(1):43–8.
59. Rath W, Fischer T. The diagnosis and treatment of hypertensive disorders of pregnancy: new findings for antenatal and inpatient care. Dtsch Arztebl Int 2009;106(45):733–38.
60. Rayssiguier Y, Libako P, Nowacki W, et al. Magnesium deficiency and metabolic syndrome: stress and inflammation may reflect calcium activation. Magnes Res 2010; 23(2):154–59.
61. Rayssiguier Y, Mazur A. Magnesium and inflammation: lessons from animal models. Clin Calcium 2005;15(2):245–48.
62. Rochelson B, Dowling O, Schwartz N, et al. Magnesium sulfate suppresses inflammatory responses by human umbilical vein endothelial cells (HuVECs) through the NFkappaB pathway. J Reprod Immunol 2007;73(2): 101–07.
63. Rodriguez-Moran M, Guerrero-Romero F. Serum magnesium and C-reactive protein levels. Arch Dis Child 2008;93(8):676–80.
64. Rosanoff A. Magnesium and hypertension. Clin Calcium 2005;15:255–60.
65. Rubenowitz E, Axelsson G, Rylander R. Magnesium in drinking water and death from acute myocardial infarction. Am J Epidemiol 1996;143:456.
66. Schimatschek HF, Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. Magnes Res 2001;14(4):283–90.
67. Semczuk M, Semczuk-Sikora A. New data on toxic metal intoxication (Cd, Pb, and Hg in particular) and Mg status during pregnancy. Med Sci Monit 2001;7(2):332–40.
68. Shechter M. Magnesium and cardiovascular system. Magnes Res 2010;23(2):60–72.
69. Shrier I, Boivin JF, Platt RW, et al. The interpretation of systematic reviews with meta-analyses: an objective or subjective process? BMC Med Inform Decis Mak 2008;21(8):19.
70. Song Y, Ridker PM, Manson JE, et al. Magnesium intake, C-reactive protein, and the prevalence of metabolic syndrome in middleaged and older U.S. women. Diabetes Care 2005;28:1438–44.
71. Takaya J, Yamato F, Kaneko K. Possible relationship between low birth weight and magnesium status: from the standpoint of “fetal origin” hypothesis. Magnes Res 2006;19(1): 63–9.
72. Takaya J, Higashino H, Kobayashi Y. Intracellular magnesium and insulin resistance. Magnes Res 2004;17:126–36.
73. Takita S, Wakamoto Y, Kunitsugu I, et al. Altered tissue concentration of minerals in spontaneous diabetic rats Goto-Kakizaki rats. J Toxicol Sci 2004;29:195–99.
74. Tan Y, Zhang W, Lu B. Treatment of intrauterine growth retardation with magnesium sulfate. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2000;35(11):664–66.
75. Gunther T. The biochemical function of Mg 2+ in insulin secretion, insulin signal transduction and insulin resistance. Magnes Res 2010; 23(1):5–18.
76. Unkiewicz-Winiarczyk A, Bagniuk A, Gromysz-Kalkowska K, et al. Calcium, magnesium, iron, zinc and copper concentration in the hair of tobacco smokers. Biol Trace Elem Res 2009;128(2):152–60.
77. Weglicki WB, Chmielinska JJ, Tejero-Taldo I, et al. Neutral endopeptidase inhibition enhances substance P mediated inflammation due to hypomagnesemia. Magnes Res 2009; 22(3):167–73.
78. Wolf FI, Trapani V, Simonacci M, et al.Magnesium deficiency and endothelial dysfunction: is oxidative stress involved? Magnes Res 2008;21(1):58–64.
79. Yaekashiwa M, Wang LH. Nrf2 regulates thromboxane synthase gene expression in human lung cells. DNA Cell Biol 2003;22:479–87.
80. Zhao L, Stamler J, Yan LL, et al. Blood pressure differences between northern and southern Chinese: role of dietary factors: the International Study on Macronutrients and Blood Pressure. Hypertension 2004;43:1332–37.
81. Zhou Oi, Zhou Yi, Liu Wei, et al. Low magnesium stimulated prostacyclin generation in cultured human endothelial cells. Magnes Res 2008;21(3):177–84.


Похожие статьи


Бионика Медиа