Патогенез ОП

ОП – мультифакторное заболевание, для его возникновения существенную роль играют факторы риска (см. раздел “Факторы риска ОП”).

Переломы костей при ОП обусловлены, с одной стороны, снижением массы кости, с другой – повреждением микроархитектоники. Низкая МПК, являющаяся отражением массы кости, в пожилом возрасте может быть следствием как неадекватного набора пика костной массы в юности, так и ускоренных потерь МПК в более поздние возрастные периоды. Детерминанты набо-а пика костной массы: генетические факторы (гены-кандидаты – коллагена 1-го типа, полиморфизма витамина D, белка 5, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности, – LRP5). Негенетические факторы включают низкое потребление кальция в детстве и подростковом возрасте, низкий вес внутриутробный и в первый год жизни, задержку пубертата.

В патогенезе постменопаузального ОП пусковым моментом считают эстрогенную недостаточность. Дефицит эстрогенов ведет к активации и увеличению частоты ремоделирующих циклов и дисбалансу между резорбцией и костеобразованием. Эстрогены действуют на кость через остеобласты, увеличивая синтез инсулиноподобного ростового фактора-1, остеопротегерина, трансформирующего фактора роста β и уменьшая продукцию RANKL (лиганда активатора рецептора ядерного фактора каппа-бета), цитокинов (интерлейкина-1). Таким образом, в ответ на дефицит эстрогенов усиливается продукция костно-резорбирующих факторов и снижается выработка стимуляторов костеобразования.

В патогенезе сенильного ОП наряду с дефицитом половых гормонов придают значение отрицательному кальциевому балансу, обусловленному дефицитом витамина D, сниженной абсорбции кальция в кишечнике, что в итоге приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, повышенной резорбции костной ткани. Избыточная или недостаточная секреция большинства гормонов в любом возрасте ведет к ОП. Примером высокооборотного ОП с резким преобладанием резорбции костной ткани могут служить костная форма первичного гиперпаратиреоза, нарушения метаболизма костной ткани при тяжелом рецидивирующем течении гипертиреоза. Избыток глюкокортикоидов при синдроме Кушинга подавляет костеобразование, при этом снижается всасывание кальция в кишечнике и повышается экскреция его почками, что создает отрицательный кальциевый баланс, приводит к вторичному гиперпаратиреозу и повышенной костной резорбции. Механизмы развития ОП при гипогонадизме у женщин в репродуктивном периоде схожи с таковыми при постменопаузальном ОП. Снижение андрогенной функции у мужчин ведет к сниженному костеобразованию и развитию ОП с низким костным обменом. В патогенезе ОП у мужчин определенную роль играет и дефицит эстрогенов.

Факторы риска ОП

Как известно, хорошо собранный анамнез в значительной мере помогает в установлении диагноза. В применении к ОП наиболее существенная информация для диагностики кроется в тщательном анализе факторов риска ОП у конкретного пациента. При ОП отсутствует характерная клиническая картина, за исключением уже развившихся переломов. Вместе с тем проведение остеоденситометрии широкому кругу населения невозможно из-за ограниченности доступа и экономической нецелесообразности. В силу этих причин знание и учет факторов риска при диагностике и организации профилактики ОП приобретают особое значение.

Все факторы риска ОП и связанных с ним переломов можно разделить на модифицируемые (потенциально изменяемые) и немодифицируемые (табл. 1).

Клинические проявления

В большинстве случаев ОП протекает бессимптомно и его первым клиническим проявлением может быть перелом. Сама по себе низкая МПК не ассоциируется с конкретными клиническими симптомами. Перелом при минимальной травме определяется как произошедший спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста человека, включая переломы, развившиеся при таких действиях, как кашель, чихание или резкое движение, а также ситуации, когда у пациента на рентгенограмме обнаруживается компрессионный перелом позвонка независимо от того, выявляются симптомы компрессии или нет.

Наиболее типичными для постменопаузального ОП являются переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости, для сенильного – переломы проксимального отдела бедренной кости, для глюкокортикоидного – множественные компрессионные переломы тел позвонков, для гиперпаратиреоза – переломы трубчатых костей.

Таблица 1. Факторы, ассоциирующиеся с развитием ОП и обусловленных им переломов

Таблица 2. Величины стандартного отклонения костнойплотности при разных стадиях ОП

Также следует заподозрить наличие ОП в случае, если рост снизился более чем на 2,5 см за год или на 4 см за жизнь.

Для остеопоротических переломов позвонков не характерно появление неврологической симптоматики.

Диагностика ОП

Диагностический поиск предполагает решение следующих задач:

• Выявление остеопении (симптома сниженной плотности костей) и остеопоротических осложнений – переломов костей.

• Оценка уровня метаболизма в костной ткани путем исследования биохимических и/или морфологических маркеров костной резорбции и костеобразования, а также показателей фосфорно-кальциевого обмена.

• Выяснение причин остеопении и дифференциальная диагностика с другими формами метаболических остеопатий.

Инструментальная диагностика ОП

Рентгенография костей скелета. Наиболее широко распространенным и общепринятым методом выявления остеопении является визуальная оценка рентгенограмм скелета. При своей простоте этот метод определяет лишь выраженные стадии ОП и не годен для оценки динамики изменений в костной ткани. Однако он незаменим для диагностики осложнений ОП – переломов.

Наиболее достоверным признаком ОП позвоночника являются патологические переломы или деформации тел позвонков, частота которых возрастает со снижением костной массы. Деформации позвонков наиболее точно и объективно могут быть выявлены и оценены при рентгеноморфометрическом исследовании боковых рентгенограмм грудного и поясничного отдела позвоночника (Th4–Th12 и L1–L4), выполненных при дополнительном позиционировании больного. Для оценки деформаций позвонков применяются количественные методы. Снижение индекса тела позвонка более чем на 20 % указывает на деформацию тел позвонков и при исключении воспалительных и невоспалительных заболеваний позвоночника может свидетельствовать об ОП позвоночника.

Остеоденситометрия. В настоящее время для ранней диагностики ОП используются различные методы костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2–5 % потери массы кости, оценить динамику МПК в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме. Стандартными (автоматическими) программами для таких денситометров являются программы для поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, костей предплечья и программа “все тело”. Наряду с абсолютными показателями плотности кости в г/см2 исследуемого участка скелета в результатах денситометрии автоматически вычисляются Т- и Z-критерии.

Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной массы при увеличении возраста обследуемых лиц.

Z-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста.

Возможно переводить Z-критерий в Т-критерий и наоборот. Для принятия решений о назначении терапии необходимо оценивать Т-критерий.

Определение ОП разработано ВОЗ для женщин европеоидной расы и основано на определении МПК в любой точке по Т-критерию (табл. 2).

При анализе результатов костной денситометрии в сопоставлении с клинической картиной и рентгенологическими данными следует учитывать, что наличие остеоартроза, деформирующего спондилеза со сколиозом, кальцификации мягких тканей и переломов в месте исследования могут искажать показатели плотности кости в сторону их увеличения.

Широко распространенные в России ультразвуковые исследования (УЗИ) периферических костей (пяточной, большеберцовой, фаланг пальцев рук), измеряющие скорость прохождения ультразвука по кортикальной кости и/или скорость затухания распространения ультразвука (в пяточной кости) строго диагностическими методами не являются. УЗИ способны прогнозировать риск переломов костей при значениях Т-критерия ниже на 2,5 стандартных отклонения условно могут считаться скринингом для дальнейшего применения рентгеновской остеоденситометрии.

Показания к костной денситометрии:

• Женщины в возрасте 65 лет и старше.

• Женщины в фазе постменопаузы в возрасте до 65 лет с факторами риска.

• Мужчины в возрасте 70 лет и старше.

• Взрослые с переломами при минимальной травме в анамнезе.

• Взрослые с заболеваниями или состояниями, приводящими к снижению костной массы, особенно в возрасте старше 45 лет у женщин и 60 лет у мужчин.

• Взрослые, принимающие препараты, снижающие костную массу.

• Мониторинг эффективности лечения ОП.

Определение МПК предплечья должно проводиться в следующих обстоятельствах:

• при гиперпаратиреозе;

• у пациентов с выраженным ожирением (за пределами весовых ограничений для стола пациента). Аксиальная денситометрия используется как для диагностики, так для мониторинга заболевания и эффективности лечения (не чаще одного раз в год).

Лабораторная диагностика

Методы оценки состояния метаболизма костной ткани можно разделить на три группы:

• показатели фосфорно-кальциевого обмена;

• биохимические маркеры костного метаболизма;

• морфологические параметры обмена в костной ткани.

В первой группе можно выделить обязательные методы исследования, к которым относят определение в крови общего или ионизированного кальция, фосфора, активности общей щелочной фосфатазы, а также исследование суточной экскреции кальция и фосфора или их исследование в моче натощак по отношению к экскреции креатинина. При выявлении отклонений в уровнях кальция, фосфора в крови или гипер/гипокальциурии по показаниям проводится измерение уровня паратиреоидного гормона (дифференциальная диагностика ОП и первичного и вторичного гиперпаратиреоза) и метаболитов витамина D (дифференциальная диагностика с остеомаляцией).

Биохимические маркеры костного метаболизма исследуют для оценки скорости протекания процессов костного ремоделирования и диагностики ОП с высоким или низким темпом костного обмена или разобщенности, или дисбаланса его составляющих: костной резорбции и костеобразования. Их определение не является обязательными. “Золотым стандартом” среди маркеров костеобразования в настоящее время признают исследование костной щелочной фосфатазы или остеокальцина. К маркерам резорбции костной ткани относят определение пиридинолина, дезоксипиридинолина и N-концевого телопептида в моче натощак, исследование С- и N-концевых телопептидов в крови.

Диагноз постменопаузального ОП можно установить:

• клинически на основании перенесенного при минимальной травме или спонтанного перелома позвонка (позвонков) или проксимального отдела бедра при исключении других причин;

• при измерении МПК методом DEXA.

Решение о начале лечения ОП также может быть принято на основе подсчета 10-летнего абсолютного риска перелома (FRAX) (www.shef.ac.uk/FRAX), где есть версия на русском языке. Для этого необходимо выбрать рубрику “инструмент расчета”, где выбрать Европу, а затем Россию, затем заполнить анкету на конкретного пациента. Возможно использование порога, когда лечение инициируется у больных, имеющих 10-летний риск основных остеопоротических переломов > 20 % или риск перелома проксимального бедра > 3 %. Этот инструмент применим для женщин в постменопаузе, еще не получавших терапию ОП.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику первичного ОП в отсутствие признаков заболеваний, характеризующихся развитием вторичного ОП, проводят с остеомаляцией, костной формой первичного гиперпаратиреоза, остеопоротической формой болезни Педжета, миеломной болезнью и костными метастазами.

Лечение ОП

Цели лечения

• Предотвращение возникновения новых переломов костей.

• Замедление или прекращение потери массы кости (в идеале – ее прирост).

• Нормализация процессов костного ремоделирования.

• Уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности.

• Улучшение качества жизни пациента.

Немедикаментозное лечение

• Немедикаментозное лечение направлено как на снятие боли в спине, так и на предупреждение новых переломов:

• образовательные программы (Школа здоровья для пациентов с остеопорозом) *;

• ходьба и физические упражнения (упражнения с нагрузкой весом тела, силовые упражнения и тренировка равновесия). Прыжки и бег противопоказаны;

• коррекция питания (продукты, богатые кальцием);

• отказ от курения и злоупотребления алкоголем;

• при высоком риске падений – мероприятия, направленные на снижение риска падений.

Снижение риска падений:

• лечение сопутствующих заболеваний;

• коррекция зрения;

• коррекция принимаемых медикаментов;

• оценка и изменение домашней обстановки (сделать ее более безопасной);

• обучение правильному стереотипу движений;

• пользование тростью;

• устойчивая обувь на низком каблуке;

• физические упражнения на координацию и тренировку равновесия.

Медикаментозное лечение

Все препараты лечения установленного ОП условно делят на три группы.

1. Средства, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани: эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР), кальцитонины, бисфосфонаты, деносумаб.

2. Медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование: фториды, анаболические стероиды, андрогены, паратиреоидный гормон и его фрагменты, соматотропный гормон.

3. Препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования: стронция ранелат, витамин D и его активные метаболиты.

В настоящее время, с точки зрения доказательной медицины основным критерием эффективности лекарственных средств при лечении и профилактике ОП признается снижение частоты новых переломов костей. Наряду с классификацией препаратов по преимущественному механизму действия существует деление по доказанной возможности для них досто-ерно предотвращать новые переломы костей. С этих позиций эффективными препаратами считаются эстрогены, СМЭР, кальцитонины, бисфосфонаты, деносумаб, паратиреоидный гормон, стронция ранелат. Для солей кальция и витамина D, а также его активных метаболитов доказана возможность предотвращения внепозвоночных переломов для лиц старше 70 лет и при доказанном дефиците витамина D.

Выбор терапии определяется формой ОП, степенью потери массы кости, наличием предшествующих переломов костей, скоростью прогрессирования ОП. Длительность лечения первичного ОП составляет не менее 3 лет, при тяжелом течении – 5 лет.

Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты

Для эстрогенов доказана возможность предотвращать как переломы тел позвонков, так и внепозвоночные переломы. Анализ результатов одной из ветвей исследования WHI, использовавшей эстроген + прогестаген в течение 3 лет, демонстрирует снижение риска переломов бедра и позвоночника на 34 % и общей частоты переломов на 24 %. В мета-анализе на основании рецензий 57 рандомизированных исследований с 1966 по 1999 г. показано, что применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в течение 5 лет снижает риск переломов позвоночника в среднем на 34 % и переломов других локализаций – на 13 %.

Показания к применению ЗГТ для профилактики и лечения ОП стали более ограниченными в связи с публикацией результатов некоторых длительных проспективных исследований, где был показан негативный эффект эстроген-гестагенных препаратов в отношении частоты развития тромбозов, случаев сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы, при том что снижалась частота рака толстой кишки.

С учетом вышеприведенных данных применение эстроген-гестагенных препаратов для профилактики и лечения ОП можно считать обоснованным в следующих случаях:

• для женщин до 60 лет с низкой массой кости в отсутствие сердечно-сосудистого риска, риска тромбозов и тромбоэмболий;

• ОП вследствие первичного или вторичного гипогонадизма у женщин;

• состояние после овариоэктомии. Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ЗГТ – до 3 лет в отсутствие противопоказаний и тщательного динамического контроля.

Мониторинг терапии эстрогенами:

1 раз в 6 месяцев осмотр гинеколога, исследование биохимического анализа крови (липиды, ферменты печени, коагулограмма); 1 раз в 12 месяцев – УЗИ органов малого таза с определением толщины эндометрия, маммо-графия.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР)

Для профилактики и лечения ОП применяются СМЭР 2-го поколения, обладающие положительным влиянием на костную ткань и липидный обмен как агонисты эстрогенов и являющиеся антиэстрогенами по отношению к эндометрию и молочным железам, т. е. не оказывающие пролиферативного действия на матку и молочные железы. Многоцетровые плацебо-контролируемые исследования, проведенные в США и Европе, показали достоверный прирост МПК на 2–3 % в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости, снижение частоты переломов тел позвонков на 30–50 %, но данные о профилактике внепозвоночных переломов отсутствовали.

Во многих странах мира, в т. ч. в России, зарегистрирован СМЭР ралоксифен для лечения и профилактики постменопаузального ОП. Препарат принимают внутрь ежедневно в течение 3–4 лет.

Противопоказания: тромбозы и тромбэмболии в анамнезе, выраженные приливы.

Кальцитонины

Основной эффект кальцитонина – торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества, что обусловливает гипокальциемическое действие. Кальцитонин обладает и выраженным анальгетическим эффектом при болях в костях. В настоящее время наибольшее распространение получил синтетический кальцитонин лосося (Миакальцик).

Как правило, кальцитонин применяется в форме назального спрея.

Показания к лечению препаратами кальцитонина: постменопаузальный, стероидный, сенильный, идиопатический ОП, особенно в случаях выраженного болевого синдрома.

Применяются как схемы непрерывного лечения (особенно назальным спреем), так и режимы прерывистой терапии.

Длительность непрерывных и прерывистых курсов лечения составляет 2–3 года, для начального лечения с целью максимального купирования болевого синдрома – 3 месяца спрей в непрерывном режиме, затем возможен перевод на другие препараты лечения ОП. Снижение частоты возникновения новых переломов тел позвонков доказано для ежедневного применения спрея кальцитонина в дозе 200 ЕД в течение 3–5 лет при установленном постменопаузальном и сенильном ОП.

Согласно Российским клиническим рекомендациям по ведению ОП:

• назальный спрей кальцитонина является препаратом второй линии при лечении постменопаузального ОП;

• назальный аэрозоль кальцитонина может применяться для предотвращения потери костной массы у больных, получающих глюкокортикоидную терапию;