Современные аспекты антибиотикопрофилактики и антимикробной терапии панкреатогенных инфекций


М.Н. Зубков

Современные аспекты
антибиотикопрофилактики
и антимикробной терапии
панкреатогенных инфекций
Тяжелым осложнением острого панкреатита являются панкреатогенные инфекции (ПГИ). При деструктивном панкреатите и распространенном панкреонекрозе (ПН) ПГИ развиваются у 40–70 % больных. Основными клинико-морфологическими формами ПГИ являются инфицированный панкреонекроз и панкреатогенный абсцесс, требующие хирургического вмешательства (некрэктомии и/или дренирования) и назначения антибактериальной терапии. Рассматривается этиология ПГИ, основными возбудителями которых являются бактерии семейства Enterobacteriaceae, в частности Escherichia coli (17–36 %) и Klebsiella pneumoniae (5–24 %). Обращает на себя внимание высокий уровень синегнойной (11–16 %), стафилококковой (10–15 % S. aureus) и кандидозной (5–37 %) инфекций. Обсуждаются вопросы антибиотикопрофилактики ПГИ, в отношении целесообразности которой у специалистов нет единого мнения. Подробно рассматриваются современные подходы к антибактериальной терапии ПГИ, выделяются группы препаратов (например, карбапенемы), применение которых при ПГИ особенно эффективно.

Панкреатогенные инфекции представляют собой тяжелое осложнение острого панкреатита (ОП) у 5–7 % пациентов [1, 2], а при деструктивном панкреатите и распространенном панкреонекрозе (ПН), подтвержденном результатами компьютерной томографии с контрастным усилением, инфицирование поджелудочной железы происходит у 40–70 % больных в различные сроки заболевания [3–6].

Характеристика основных форм ПГИ

Основными клинико–морфологическими формами ПГИ являются инфицированный ПН (ИПН) и панкреатогенный абсцесс (ПГА) [7], требующие хирургического вмешательства (некрэктомии и/или дренирования) и назначения антибактериальной терапии (АБТ). ИПН характеризуется размножением и проникновением микроорганизмов в некротизированные участки окружающих поджелудочную железу тканей в сроки от 3 дней до 8 недель (в большинстве случаев диагностируется в течение первых 2 недель болезни). Он имеет тенденцию к широкому распространению в забрюшинном пространстве в отсутствие естественных анатомических барьеров, трудно поддается лечению и в 5–50 % случаев заканчивается летальным исходом [8, 9]. ПГА представляет собой локализованную форму инфекции забрюшинного пространства, развивающейся на фоне деструктивного панкреатита в самой железе или в окружающих ее тканях через 4–6 недель, как правило, уже после стихания острого воспалительного процесса, ограниченного капсулой, образованной грануляционной тканью и близлежащими органами [8, 10]. Частота летальных исходов при ПГА почти в 2 раза ниже, чем у больных с ИПН [11]. Суммарно на долю ПГИ приходится до 80 % от общего числа летальных исходов у больных ОП [12].

Одним из основных источников инфицирования девитализированных тканей поджелудочной железы является микрофлора желудочно–кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции [13]. Бактериальная транслокация в очаги некроза может происходить трансмурально (трансперитонеально), гематогенным путем, а также во время рефлюкса содержимого желчевыводящих путей или двенадцатиперстной кишки [14, 15]. Кроме того, процессы транслокации кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе экстраабдоминальных осложнений ПН, в частности полиорганной недостаточности, сопровождающейся высоким уровнем системной бактериотоксинемии [16].

Этиология ПГИ

Этиологическая диагностика ПГИ основана на бактериоскопическом и культуральном исследовании материалов, полученных при тонкоугольной аспирационной биопсии подозрительных участков самой железы или окружающей ее клетчатки, выявляемых с помощью компьютерной томографии с контрастным усилением (зоны нарушения перфузии со сниженным заполнением контрастным веществом) или под контролем ультразвукового исследования.

Спектр микроорганизмов при ИПН и ПГА сходен и не зависит от формы инфекции. Основными возбудителями являются бактерии семейства Enterobacteriaceae, в частности Escherichia coli (17–36 %) и Klebsiella pneumoniae (5–24 %). Обращает на себя внимание высокий уровень синегнойной (11–16 %), стафилококковой (10–15 % S. aureus) и кандидозной (5–37 % [17]) инфекций. Частота выделения Candida при ПГИ более высокая по сравнению с другими формами интраабдоминальной патологии, а у пациентов с ИПН ассоциируется с более высокой частотой системных осложнений заболевания и летальных исходов [18]. На этом фоне обнаружение энтерококков варьируется в пределах 3–40 %, однако их этиологическая роль при осложненных интраабдоминальных инфекциях остается неясной (например, эффективность лечения вторичного перитонита не зависит от степени активности антибактериальных препаратов против энтерококков [19]). В последние годы от пациентов с ПГИ все чаще выделяются коагулазонегативные стафилококки (КНС). Анаэробная инфекция с преобладанием Bacteroides spp. встречается в 15 % случаев. При ИПН билиарного происхождения чаще выделяются грамотрицательные бактерии (это обусловливает и более высокую смертность [20]), а при ИПН на фоне злоупотребления алкоголем чаще определяются грамположительные микроорганизмы [21]. Полимикробная этиология ПГИ (ассоциации перечисленных микроорганизмов) чаще отмечается при ПГА, чем при ИПН [13] (табл. 1).

Антибиотикопрофилактика ПГИ

Профилактическое применение антибиотиков при ПН до момента подтверждения инфекции является общепринятой стратегией, основанной на том факте, что летальность при ИПН выше, чем при стерильном ПН, и существует потенциальная вероятность ее снижения при использовании антибиотикопрофилактики (АБП) в период между первой и третьей неделями приступа ОП. Иными словами, антибактериальные препараты назначают больному еще до контаминации и инфицирования зон деструкции железы и окружающих тканей в связи с высоким риском развития постнекротических осложнений.

Одним из первых исследований, позволившим предположить эффективность АБП в предотвращении у части пациентов развития вторичной инфекции при деструктивном панкреатите, стало многоцентровое исследование P. Pederzoli и соавт. [27], в котором 74 пациента с ПН из шести различных центров были рандомизированы в две группы. В течение 14 дней одна группа получала имипенем/циластатин (0,5 г каждые 8 часов), а другая – плацебо. Септические осложнения в группе лечения отмечены у 5 больных из 41 (12,2 %), в контроле – у 10 (30,3 %) из 33 больных (р < 0,01); не было статистически значимых различий между обеими группами по уровню летальности (7,3 % против 12,1 %), частоте развития полиорганной недостаточности и числу пациентов, нуждавшихся в оперативном лечении.

В другом рандомизированном исследовании, включавшем две группы по 30 пациентов с деструктивным панкреатитом [28], отмечено снижение летальности у больных, получавших цефуроксим (1,5 г каждые 8 часов), в сравнении с контрольной группой (3,3 против 23,3 %; р < 0,03), а также уменьшение количества необходимых оперативных вмешательств (8 против 36; р < 0,012).

Снижение частоты септических осложнений у пациентов с ПН отмечено в рандомизированном проспективном исследовании при профилактическом комбинированном применении амикацина, цефтазидима и метронидазола [29].

Противоречивые данные представлены D. O’Reilly и соавт. [30] по результатам мета–анализа. Они свидетельствуют, что АБП позволяет снизить частоту развития инфекции при ОП, но не улучшает выживаемости у данной категории больных. При этом показаниями для профилактического назначения антибиотиков считаются:

  • развитие синдрома системного воспалительного ответа;
  • прогрессирующая органная недостаточность;
  • клиническое ухудшение с наличием или без признаков бактериальной инфекции.

Однако следует подчеркнуть, что даже в отсутствие бактериальной инфекции развитие воспалительного процесса в забрюшинном пространстве при ОП сопровождается лейкоцитозом, лихорадкой и тахикардией, имитирующими системный воспалительный ответ.

Существует противоположная точка зрения, что АБП при тяжелом панкреатите не улучшает исхода заболевания. Это подтверждают результаты двойного слепого исследования с участием 114 пациентов с тяжелым течением ОП [31]. Для предупреждения развития ИПН случайным отбором 58 пациентам были назначены ципрофлоксацин и метронидазол, а 56 больных были рандомизированы в группу плацебо. В итоге в первой группе ИПН был диагностирован у пяти (12 %) пациентов и в группе, получавшей плацебо, – также у пяти (9 %); разница в показателях статистически недостоверна (р = 0,585). Не отличалась и летальность (5 против 7 %), не было значимых различий по частоте системных осложнений и продолжительности госпитализации.

О нецелесообразности проведения АБП при тяжелом ОП свидетельствуют результаты многоцентрового исследования [32], в котором 20 пациентов получали меропенем (500 мг) каждые 8 часов в течение 10 дней, другая группа (21 пациент) получала тот же антибиотик только в случае выявленных инфекционных осложнений (инфицированный некроз, абсцесс, мочевая инфекция, пневмония и др.). Установлено, что частота осложнений, летальность и другие показатели ухудшения состояния пациентов не отличались в обеих группах.

Вполне очевидно, что исследования в этом направлении необходимо продолжить, а пока подавляющее большинство специалистов склоняются к мнению, что при отечном панкреатите проводить АБП не следует, в то время как диагноз ПН является абсолютным показанием к назначению антибактериальных препаратов, создающих эффективную бактерицидную концентрацию в зоне поражения.

Kramer K. и соавт. [33] считают, что существуют по крайней мере два безусловных показания к проведению АБП при ПН: тяжесть состояния больного ОП по шкале Ranson более трех баллов [34] и наличие двух и более жидкостных объемных образований или очагов некроза с поражением более 30 % паренхимы поджелудочной железы (по данным компьютерной контрастной панкреатотомографии, выполненной в течение 48 часов после госпитализации больного).

Антибактериальная терапия ПГИ

В случаях лабораторно подтвержденной инфекции или при необходимости оперативного вмешательства по поводу предполагаемого или подтвержденного ИПН или ПГА показана АБТ, которая по большому счету не отличается от АБП по подходу к выбору препаратов, основанному на результатах определения чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, наиболее часто выделяемых при ПГИ. Другим определяющим фактором является степень проникновения препарата в секрет или ткань поджелудочной железы.

Согласно результатам экспериментов на животных и клинических исследований у людей, такие препараты, как ампициллин, цефазолин и гентамицин, не обеспечивают терапевтических концентраций в поджелудочной железе ни в норме, ни в патологии. В противоположность им хлорамфеникол, клиндамицин, ципрофлоксацин и метронидазол достигают адекватных концентраций в ткани поджелудочной железы в обоих случаях [35, 36]. Buchler M. и соавт. [37] установили, что концентрации нетилмицина и тобрамицина в поджелудочной железе не достигают МПК для большинства микроорганизмов, являющихся возбудителями ПГИ, а пиперациллин/тазобактам, цефтизоксим и цефотаксим создают адекватные тканевые концентрации в отношении многих, но не всех наиболее вероятных патогенов. По результатам исследования C. Bassi и соавт. [38], наименьшей степенью проникновения в поджелудочную железу обладают гентамицин и амикацин (13 % сывороточной концентрации), а наиболее высокие тканевые концентрации обеспечивают пефлоксацин (89 %) и метронидазол (99 %); в отношении цефтазидима сведения противоречивы [39]. Цефуроксим достигает бактерицидных концентраций в перитонеальной жидкости, но нет убедительных данных о его достаточной концентрации в некротизированной ткани железы [40]. Высокая степень проникновения в ткань как интактной, так и воспаленной поджелудочной железы доказана для карбапенемов, цефепима и цефтриаксона [37, 39, 41, 42] (табл. 2).

Концентрация антибактериального препарата в поджелудочной железе зависит от степени как морфологических изменений, так и нарушений капиллярного кровотока в органе. В эксперименте на животных было установлено, что при отечном панкреатите в поджелудочной железе создаются высокие концентрации имипенема, однако по мере прогрессирования ПН они становятся ниже бактерицидного уровня [43]. Концентрация имипенема возрастает с введением повторной дозы [38].

Антибиотики должны вводиться после восполнения первичного дефицита жидкости, т. к. эта мера способствует восстановлению адекватной тканевой перфузии и улучшению тканевого распределения препаратов. Особенно это важно для аминогликозидов и фторхинолонов, активность которых напрямую зависит от их концентрации, а при снижении почечной перфузии резко возрастает вероятность развития нефро–, ото– и вестибулотоксичности.

Длительность АБП и АБТ широко варьируется – от 5 до 30 суток – и предполагает смену 2–3 антибактериальных режимов (фторхинолоны + метронидазол, цефалоспорины IV поколения + метронидазол, карбапенемы), что позволяет существенно уменьшить частоту инфицирования при крупно– и мелкоочаговых формах ПН [27, 29, 32, 37, 44]. По мнению отечественных авторов [45], при ПН со степенью тяжести по шкале АРАСНЕ II не более 12 баллов оптимальным является назначение пефлоксацина в сочетании с метронидазолом. Оценка тяжести состояния по шкале АРАСНЕ II свыше 13 баллов и по шкале Ranson более четырех баллов является абсолютным показанием к назначению карбапенемов независимо от наличия результатов микробиологического исследования, подтверждающих факт инфицирования поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки [46]. Назначение карбапенемов при распространенном и инфицированном ПН, требующем обязательного оперативного лечения, является наиболее эффективным режимом АБТ, а средняя продолжительность монотерапии может достигать 3 недель [13]. Показано достоверное трехкратное снижение летальности при панкреатогенном сепсисе, леченном карбапенемами, в сравнении с другими антимикробными препаратами [47]. Согласно результатам рандомизированных проспективных исследований, назначение имипенема (500 мг 3 раза в сутки) имеет существенные преимущества в плане снижения частоты инфекционных осложнений ПН по сравнению с использованием пефлоксацина (по 400 мг 2 раза в сутки) [48]. При этом фактор эффективности является доминирующим в выборе лекарственных средств для комплексного лечения больных деструктивным панкреатитом.

Карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности не только среди бета–лактамов, но и среди препаратов других классов. Они проявляют активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных. Некоторые микроорганизмы обладают природной устойчивостью к карбапенемам. К ним относятся метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, причем последние два патогена имеют ограниченное значение в клинической практике. У имипенема в 2–4 раза выше активность против Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecalis in vitro, а меропенем в 4–8 раз превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia [49, 50]. По данным отдельных авторов, до 44 % штаммов Pseudomonas aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [51]. В многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в России, 92 % изолятов Pseudomonas aeruginosa от больных с тяжелыми инфекциями в ОРИТ были чувствительны к меропенему [52]. С клинической точки зрения особенно важно, что на фоне применения антисинегнойных пенициллинов и цефалоспоринов III поколения происходит элиминация чувствительных штаммов и селекция резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных бета–лактамаз, в то время как при применении меропенема такой селекции не происходит, т. к. препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [53]. Таким образом, в настоящее время меропенем может рассматриваться как один из наиболее активных антибиотиков в отношении Pseudomonas aerugonosa.

Карбапенемы сохраняют активность против энтеробактерий, продуцирующих бета–лактамазы расширенного спектра (ESBL), гидролизирующие цефалоспорины III и даже IV поколений, причем меропенем является наиболее активным препаратом [54, 55].

Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [56].

В проспективном рандомизированном исследовании [57] сравнивали эффективность меропенема с имипенемом в профилактике септических осложнении при тяжелой форме ПН (в каждой группе по 88 пациентов). Частота возникновения ПГИ и внепанкреатических инфекций была практически одинакова (11,4 против 13,6 % и 21,6 против 23,9 % соответственно), не было отличий по срокам госпитализации и клиническим исходам.

Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при применении карбапенемов могут быть достигнуты, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК в течение 40–50 % интервала времени между дозами (% Т > МПК более 40 % коррелирует с бактериальным киллингом) [58]. Для меропенема этот период составляет 4 часа. При внутривенном болюсном введении меропенема в дозе 0,5 г через 4 часа концентрации в плазме составляют около 2 мг/л, что превышает МПК для всех грамотрицательных микроорганизмов, кроме Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Таким образом, можно ожидать положительного эффекта при назначении меропенема в суточной дозе 1,5 г, за исключением инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia<.em>, при которых требуются более высокие дозы. Эффективность меропенема можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии [59]. С помощью метода симуляции Monte Carlo, который позволяет анализировать вероятность достижения определенных фармакодинамических целей с учетом вышеперечисленных факторов (например, 40 % Т > МПК) [60], было показано, что инфузия 500 мг меропенема в течение 3 часов по бактерицидной эффективности почти не уступает инфузии 2 г в течение 30 минут [61] (см. рисунок). В свою очередь при увеличении МПК до 16 мг/л при 3–часовой инфузии 2 г меропенема показатель % Т > МПК составляет 48 %, что свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании МПК [62]. Режимы дозирования меропенема в виде длительных инфузий при тяжелых инфекциях наряду с клиническими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеют несомненные фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [63, 64].

Для лечения тяжелого деструктивного панкреатита и ПГИ в ГКБ № 23 в ОРИТ у части больных с 2003 г. используется режим 3–часовой инфузии 500 мг меропенема (Меронем; Astr альфа–Zeneca) 3 раза в сутки вместо применявшихся ранее 30–минутных инфузий 1 г Меронема 3 раза в сутки либо 500 мг имипенема/циластатина (Тиенам; MSD) 4 раза в сутки. В сравнении с предшествующим периодом показатели летальности, частота оперативных вмешательств и сроки госпитализации при ПН практически не изменились (т. е. не произошло ухудшения качества лечения), но затраты на АБТ карбапенемами на одного больного сократились на 50 % по меропенему и почти на 30 % по имипенему (М.Н. Зубков, неопубликованные данные).

Продолжительность АБТ при ПН определяется сроками полного регресса симптомов системной воспалительной реакции и зависит от масштаба некротических поражений поджелудочной железы и окружающих тканей, сроков их инфицирования от начала заболевания, характера и времени хирургического вмешательства.

Поскольку ПН является фактором риска развития грибковой суперинфекции, целесообразно включать антифунгальные средства в программу лечения больных. Кандидозная интраабдоминальная инфекция, развивающаяся на фоне ПН, сопровождается высокой смертностью, которая снижается при проведении противогрибковой терапии [18]. При выявлении Candida albicans следует применять флуконазол, а для резистентных кандид – амфотерицин В либо менее токсичные препараты каспофунгин и вариконазол, рекомендуемые и пациентам с нарушением функции почек. Раннее профилактическое назначение флуконазола, особенно на фоне начатой профилактики антибиотиками, предотвращает развитие грибковых инфекций у пациентов с тяжелым ОП [65].

Нет показаний к рутинному включению в режим АБТ препаратов, активных в отношении энтерококков. Терапия против энтерококков должна применяться у пациентов с нозокомиальными интраабдоминальными инфекциями, а выбор АБТ должен происходить с учетом антибиотикочувствительности выделенных возбудителей.

С учетом важной роли интестиногенной транслокации бактерий в патогенезе ПГИ, по мнению отечественных и ряда зарубежных специалистов [44–47], целесообразно проводить селективную деконтаминацию кишечника (СДК), в частности пероральное введение аминогликозидов (гентамицин/тобрамицин 320 мг/сут в комбинации с полимиксином) или фторхинолонов (пефлоксацин 800 мг/сут). E. Luiten и соавт. при изучении эффективности перорального приема и ректального введения колистина, амфотерицина В и норфлоксацина в сочетании с парентеральным введением цефотаксима до полной элиминации энтеробактерий и грибов из ротовой полости и прямой кишки у 102 больных ПН установили снижение летальности с 35 до 22 % (р < 0,05), а также количества повторных операций в основной группе больных. [20]. Однако существует и иная точка зрения, согласно которой СДК у больных ОРИТ не только не улучшает результаты лечения, но и изменяет состав нормальной микрофлоры с преобладанием грамположительных антибиотикорезистентных штаммов [66]. Вполне очевидно, что этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.




Литература






  1. Fedorak IJ, Ko TC, Djuricin G, et al. Secondary pancreatic infections: are they distinct clinical entities? Surgery 1992;112:824–30.


  2. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet 1995;346:663–67.


  3. Beger H, Bittner R, Block S. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. Gastroenterology 1986;91:433–38.


  4. Bittner R, Block S, Buchler M, et al. Pancreatic abscess and infected pancreatic necrosis. Dig Dis Sci 1987;32(10):1082–87.


  5. Uhl W, Isenmann R, Buchler M. Infectious complicating pancreatits: diagnosing, treating, preventing. New Horiz 1998;6(Suppl. 2):S72–79.


  6. Isenmann R, Beger HG. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection. Baiillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999;13: 291–301.


  7. Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis. September 11–13 1992; Atlanta.


  8. Steinberg W, Tenner S. Acute Pancreatitis. N Engl J Med 1994;330:1198–210.


  9. Quamruddin AO, Chadwick PR. Preventing pancreatic infection in acute pancreatitis. J Hosp Infect 2000;44:245–53.


  10. Tsiotos GG, Sarr MG. Management of fluid collections and necrosis in acute pancreatitis. Curr Gastroenerol Rep 1999;1(2):139–44.


  11. Lumsden A, Bradley EL. Secondary pancreatc infections. Surg Gynecol Obstet 1990;170:459–67.


  12. Tellado JM, Christou NV. Intra-abdominal infections. – Madrid. “Harcourt” 2000;219–46.


  13. Ho HS, Frey CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch Surg 1997;132: 487–93.


  14. Kazantsev GB, Hecht DW, Rao R, et al. Plasmid labeling confirms bacterial translocation in pancreatitis. Am J Surg 1994;167:201–06.


  15. Cicalese L, Sahai A, Sileri P, et al. Acute pancreatitis and bacterial translocation. Dig Dis Sci 2001; 46:1127–32.


  16. Powell JJ, Miles R, Siriwardena AK. Antibiotic prophylaxis in the initial management of severe acute pancreatitis . Brit Surg 1998;85:582–87.


  17. Waele J, Vogelaers D, Blot S, et al. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. Clin Infect Dis 2003;37:208–13.


  18. Hoerauf A, Hammer S, Muller-Mishok B, et al. Intra-abdominal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high prevalence and is associated with increased mortality. Crit Care Med 1998;26:1010–15.


  19. Sittges-Serra A, Lopez MJ, Girvent M, et al. Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra-abdominal sepsis. Br J Surg 2002;89:361–67.


  20. Luiten EJ, Hop WC, Lange JF, et al. Differential prognosis of gram-negative versus gram-positive infected and sterile pancreatic necrosis: results of a randomized trial in patients with severe acute pancreatitis treated with adjuvant selective decontamination. Clin Infect Dis 1997;25: 811–16.


  21. Raty S, Sand J, Nordback I. Difference in microbes contaminating pancreatic necrosis biliary and alcoholic pancreatitis. Int J Pancreatol 1998; 24:187–91.


  22. Laws HL, Kent RB. Acute pancreatitis: management of complicating infection. Am Surg 2000;66:145–52.


  23. Garg PK, Khanna S, Bohidar NP, et al. Incidence spectrum and antibiotic sensitivity pattern of bacterial infections among patients with acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2001;16: 1055–59.


  24. Brook I, Frazier EH. Aerobic and anaerobic microbiology of retroperitineal abscesses. Clin Infect Dis 1998;26:938–41.


  25. Aloia T, Solomkin J, Fink AS, et al. Candida in pancreatic infection: a clinical experience. Am Surg 1994;60:793–96.


  26. Issenmann R, Schwarz M, Rau B, et al. Characteristics of infection with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002;26:372–76.


  27. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993;176:480–83.


  28. Sanio V, Kemppainen E, Puollakkainen P, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995;346(9):663–67.


  29. Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP. Prophylactic antibiotics in treatment severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;13(2):198–201.


  30. O’Reilly DA, Kingsnoth AN. Management of acute pancreatitis. Role of antibiotics remains controversial. BMJ 2004;328:968–69.


  31. Beger HG, Buchler M, Block S. Antibiotic prophilaxis in severe acute pancreatitis may not improve outcomes. Gastroenterol 2004;127:997–1004.


  32. Spicak J, Hejtmankova S, Cech P, et al. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis: randomized multicenter prospective trial with meropenem. Pancreatology 2003;3:209–69.


  33. Kramer KM, Levy H. Prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis: the begining of an era. Pharmacotherapy 1999;19(5):592–602.


  34. Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, et al. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1974;139:69–81.


  35. Koch K, Drewelow B, liebe S, et al. Pancreatic penetration of antibiotics. Chirurg 1991;62: 317–22.


  36. Trudel J, Wittnich C, Brown R. Antibiotics biovailability in acute experimental pancreatitis. J Am Coll Surg 1994;178:475–79.


  37. Buchler M, Friess H, et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterol 1992;103:1902–08.


  38. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S, et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: 830–36.


  39. Drewelow B, Koch K, Otto C, et al. Penetration of ceftazidime into human pancreas. Infection 1993;21:229–34.


  40. Kaplan O, Berger S, Corea A, et al. Penetration of a prophylactic antibiotics into peritoneal fluid. Am J Surg 1989;157:585–87.


  41. Delcenserie R, Dellon-Lozinguez MP, Yzet T, et al. Pancreatic concentrations of cefepime. J Antimicrob Chemother 2001;47:711–13.


  42. Adam U, Herms S, Werner U, et al. The penetration of ciprofloxacin into human pancreatic necroses in acute necrotizing pancreatitis. Infection 2001;29:326–31.


  43. Foitzik T, Hotz HJ, Kinzig M, et al. Influence of changes in pancreatic tissue morphology and capillary blood flow on antibiotic tissue concentrations in the pancreas during the progression of acute pancreatitis. Gut 1997;40(4):526–30.


  44. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. и др. Роль антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе // Антибиотики и химиотерапия 2000. № 45(5). С. 20–26.


  45. Савельев И.С., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Эволюция стерильного панкреонекроза при различных режимах антибактериальной профилактики и терапии // Consilium Medicum. Хирургия. 2002. Прил. 1. С. 26–28.


  46. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б. и др. Эффективность пефлоксацина (абактала) в комплексном лечении больных с панкреонекрозом // Антибиотики и химиотерапия. 2001. № 46(5). С. 24–27.


  47. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. Издание 3. М., 2003. 185 с.


  48. Bassi C, Falconi M, Talamini G, et al. Controlled clinical trial of perfloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1998;115:1513–17.


  49. Pfaller MA, Jones RN. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;28:157–63.


  50. Fish DN, Singletary TJ. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997;17(4):644–69.


  51. Iaconis JP, Pitkin DH, Skeikb W, et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials agents Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997;24(suppl. 2): S191–7.


  52. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Деревянко И.И. и др. Многоцентровое открытое рандомизированное исследование меропенема в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при тяжелых госпитальных инфекциях // Антибиотики и химиотерапия. 1998. № 43(1). С. 15–23.


  53. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерехова Г.А. и др. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. 1999. № 44(3). С. 25–34.


  54. Jacoby GA. Extended-spectrum beta-lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino-beta-lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997;11:875–87.


  55. Patterson JE, Recb M, Jorgensen JH. Extended-spectrum-beta-lactamases: dilemmas in detection and therapy. Antimicrob Infect Dis Newsletter 1998;16:57–61.


  56. BlumerJI. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Agents 1997:8(2):73–92.


  57. Manes G, Rabitti PG, Menchise A, et al. Prophylaxis with meropenem of septic complications in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem. Pancreas 2003;27:79–83.


  58. Drusano GL. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996;14(1):48.


  59. Mouton J, van den Anker J. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995;28: 275–86.


  60. Mouton J, Touzw D, Horrevots A, et al. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185–201.


  61. Drusano GL. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.


  62. Drusano GL. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003;36(suppl. 1):S42–50.


  63. Kuri J, Maglio D, Nightingale C, et al. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003;60:565–68.


  64. Kotapati S, Nicolau D, Nightingale C, et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004;61:1264–70.


  65. Qamruddin AO, Chadwick PR. Preventing pancreatic infection in acute pancreatitis. J Hosp Infect 2000;44:245–53.


  66. Lingnau W, Berger J, Javorsky F, et al. Changing bacterial ecology during a period of selective intestinal decontamination. J hosp Infect 1998; 39:195–206.





Бионика Медиа