Панкреатогенные инфекции представляют собой тяжелое осложнение острого панкреатита (ОП) у 5–7 % пациентов [1, 2], а при деструктивном панкреатите и распространенном панкреонекрозе (ПН), подтвержденном результатами компьютерной томографии с контрастным усилением, инфицирование поджелудочной железы происходит у 40–70 % больных в различные сроки заболевания [3–6].

Характеристика основных форм ПГИ

Основными клинико–морфологическими формами ПГИ являются инфицированный ПН (ИПН) и панкреатогенный абсцесс (ПГА) [7], требующие хирургического вмешательства (некрэктомии и/или дренирования) и назначения антибактериальной терапии (АБТ). ИПН характеризуется размножением и проникновением микроорганизмов в некротизированные участки окружающих поджелудочную железу тканей в сроки от 3 дней до 8 недель (в большинстве случаев диагностируется в течение первых 2 недель болезни). Он имеет тенденцию к широкому распространению в забрюшинном пространстве в отсутствие естественных анатомических барьеров, трудно поддается лечению и в 5–50 % случаев заканчивается летальным исходом [8, 9]. ПГА представляет собой локализованную форму инфекции забрюшинного пространства, развивающейся на фоне деструктивного панкреатита в самой железе или в окружающих ее тканях через 4–6 недель, как правило, уже после стихания острого воспалительного процесса, ограниченного капсулой, образованной грануляционной тканью и близлежащими органами [8, 10]. Частота летальных исходов при ПГА почти в 2 раза ниже, чем у больных с ИПН [11]. Суммарно на долю ПГИ приходится до 80 % от общего числа летальных исходов у больных ОП [12].

Одним из основных источников инфицирования девитализированных тканей поджелудочной железы является микрофлора желудочно–кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции [13]. Бактериальная транслокация в очаги некроза может происходить трансмурально (трансперитонеально), гематогенным путем, а также во время рефлюкса содержимого желчевыводящих путей или двенадцатиперстной кишки [14, 15]. Кроме того, процессы транслокации кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе экстраабдоминальных осложнений ПН, в частности полиорганной недостаточности, сопровождающейся высоким уровнем системной бактериотоксинемии [16].

Этиология ПГИ

Этиологическая диагностика ПГИ основана на бактериоскопическом и культуральном исследовании материалов, полученных при тонкоугольной аспирационной биопсии подозрительных участков самой железы или окружающей ее клетчатки, выявляемых с помощью компьютерной томографии с контрастным усилением (зоны нарушения перфузии со сниженным заполнением контрастным веществом) или под контролем ультразвукового исследования.

Спектр микроорганизмов при ИПН и ПГА сходен и не зависит от формы инфекции. Основными возбудителями являются бактерии семейства Enterobacteriaceae, в частности Escherichia coli (17–36 %) и Klebsiella pneumoniae (5–24 %). Обращает на себя внимание высокий уровень синегнойной (11–16 %), стафилококковой (10–15 % S. aureus) и кандидозной (5–37 % [17]) инфекций. Частота выделения Candida при ПГИ более высокая по сравнению с другими формами интраабдоминальной патологии, а у пациентов с ИПН ассоциируется с более высокой частотой системных осложнений заболевания и летальных исходов [18]. На этом фоне обнаружение энтерококков варьируется в пределах 3–40 %, однако их этиологическая роль при осложненных интраабдоминальных инфекциях остается неясной (например, эффективность лечения вторичного перитонита не зависит от степени активности антибактериальных препаратов против энтерококков [19]). В последние годы от пациентов с ПГИ все чаще выделяются коагулазонегативные стафилококки (КНС). Анаэробная инфекция с преобладанием Bacteroides spp. встречается в 15 % случаев. При ИПН билиарного происхождения чаще выделяются грамотрицательные бактерии (это обусловливает и более высокую смертность [20]), а при ИПН на фоне злоупотребления алкоголем чаще определяются грамположительные микроорганизмы [21]. Полимикробная этиология ПГИ (ассоциации перечисленных микроорганизмов) чаще отмечается при ПГА, чем при ИПН [13] (табл. 1).

Антибиотикопрофилактика ПГИ

Профилактическое применение антибиотиков при ПН до момента подтверждения инфекции является общепринятой стратегией, основанной на том факте, что летальность при ИПН выше, чем при стерильном ПН, и существует потенциальная вероятность ее снижения при использовании антибиотикопрофилактики (АБП) в период между первой и третьей неделями приступа ОП. Иными словами, антибактериальные препараты назначают больному еще до контаминации и инфицирования зон деструкции железы и окружающих тканей в связи с высоким риском развития постнекротических осложнений.

Одним из первых исследований, позволившим предположить эффективность АБП в предотвращении у части пациентов развития вторичной инфекции при деструктивном панкреатите, стало многоцентровое исследование P. Pederzoli и соавт. [27], в котором 74 пациента с ПН из шести различных центров были рандомизированы в две группы. В течение 14 дней одна группа получала имипенем/циластатин (0,5 г каждые 8 часов), а другая – плацебо. Септические осложнения в группе лечения отмечены у 5 больных из 41 (12,2 %), в контроле – у 10 (30,3 %) из 33 больных (р < 0,01); не было статистически значимых различий между обеими группами по уровню летальности (7,3 % против 12,1 %), частоте развития полиорганной недостаточности и числу пациентов, нуждавшихся в оперативном лечении.

В другом рандомизированном исследовании, включавшем две группы по 30 пациентов с деструктивным панкреатитом [28], отмечено снижение летальности у больных, получавших цефуроксим (1,5 г каждые 8 часов), в сравнении с контрольной группой (3,3 против 23,3 %; р < 0,03), а также уменьшение количества необходимых оперативных вмешательств (8 против 36; р < 0,012).

Снижение частоты септических осложнений у пациентов с ПН отмечено в рандомизированном проспективном исследовании при профилактическом комбинированном применении амикацина, цефтазидима и метронидазола [29].

Противоречивые данные представлены D. O’Reilly и соавт. [30] по результатам мета–анализа. Они свидетельствуют, что АБП позволяет снизить частоту развития инфекции при ОП, но не улучшает выживаемости у данной категории больных. При этом показаниями для профилактического назначения антибиотиков считаются:

• развитие синдрома системного воспалительного ответа;
• прогрессирующая органная недостаточность;
• клиническое ухудшение с наличием или без признаков бактериальной инфекции.

Однако следует подчеркнуть, что даже в отсутствие бактериальной инфекции развитие воспалительного процесса в забрюшинном пространстве при ОП сопровождается лейкоцитозом, лихорадкой и тахикардией, имитирующими системный воспалительный ответ.

Существует противоположная точка зрения, что АБП при тяжелом панкреатите не улучшает исхода заболевания. Это подтверждают результаты двойного слепого исследования с участием 114 пациентов с тяжелым течением ОП [31]. Для предупреждения развития ИПН случайным отбором 58 пациентам были назначены ципрофлоксацин и метронидазол, а 56 больных были рандомизированы в группу плацебо. В итоге в первой группе ИПН был диагностирован у пяти (12 %) пациентов и в группе, получавшей плацебо, – также у пяти (9 %); разница в показателях статистически недостоверна (р = 0,585). Не отличалась и летальность (5 против 7 %), не было значимых различий по частоте системных осложнений и продолжительности госпитализации.

О нецелесообразности проведения АБП при тяжелом ОП свидетельствуют результаты многоцентрового исследования [32], в котором 20 пациентов получали меропенем (500 мг) каждые 8 часов в течение 10 дней, другая группа (21 пациент) получала тот же антибиотик только в случае выявленных инфекционных осложнений (инфицированный некроз, абсцесс, мочевая инфекция, пневмония и др.). Установлено, что частота осложнений, летальность и другие показатели ухудшения состояния пациентов не отличались в обеих группах.

Вполне очевидно, что исследования в этом направлении необходимо продолжить, а пока подавляющее большинство специалистов склоняются к мнению, что при отечном панкреатите проводить АБП не следует, в то время как диагноз ПН является абсолютным показанием к назначению антибактериальных препаратов, создающих эффективную бактерицидную концентрацию в зоне поражения.

Kramer K. и соавт. [33] считают, что существуют по крайней мере два безусловных показания к проведению АБП при ПН: тяжесть состояния больного ОП по шкале Ranson более трех баллов [34] и наличие двух и более жидкостных объемных образований или очагов некроза с поражением более 30 % паренхимы поджелудочной железы (по данным компьютерной контрастной панкреатотомографии, выполненной в течение 48 часов после госпитализации больного).

Антибактериальная терапия ПГИ

В случаях лабораторно подтвержденной инфекции или при необходимости оперативного вмешательства по поводу предполагаемого или подтвержденного ИПН или ПГА показана АБТ, которая по большому счету не отличается от АБП по подходу к выбору препаратов, основанному на результатах определения чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, наиболее часто выделяемых при ПГИ. Другим определяющим фактором является степень проникновения препарата в секрет или ткань поджелудочной железы.

Согласно результатам экспериментов на животных и клинических исследований у людей, такие препараты, как ампициллин, цефазолин и гентамицин, не обеспечивают терапевтических концентраций в поджелудочной железе ни в норме, ни в патологии. В противоположность им хлорамфеникол, клиндамицин, ципрофлоксацин и метронидазол достигают адекватных концентраций в ткани поджелудочной железы в обоих случаях [35, 36]. Buchler M. и соавт. [37] установили, что концентрации нетилмицина и тобрамицина в поджелудочной железе не достигают МПК для большинства микроорганизмов, являющихся возбудителями ПГИ, а пиперациллин/тазобактам, цефтизоксим и цефотаксим создают адекватные тканевые концентрации в отношении многих, но не всех наиболее вероятных патогенов. По результатам исследования C. Bassi и соавт. [38], наименьшей степенью проникновения в поджелудочную железу обладают гентамицин и амикацин (13 % сывороточной концентрации), а наиболее высокие тканевые концентрации обеспечивают пефлоксацин (89 %) и метронидазол (99 %); в отношении цефтазидима сведения противоречивы [39]. Цефуроксим достигает бактерицидных концентраций в перитонеальной жидкости, но нет убедительных данных о его достаточной концентрации в некротизированной ткани железы [40]. Высокая степень проникновения в ткань как интактной, так и воспаленной поджелудочной железы доказана для карбапенемов, цефепима и цефтриаксона [37, 39, 41, 42] (табл. 2).

Концентрация антибактериального препарата в поджелудочной железе зависит от степени как морфологических изменений, так и нарушений капиллярного кровотока в органе. В эксперименте на животных было установлено, что при отечном панкреатите в поджелудочной железе создаются высокие концентрации имипенема, однако по мере прогрессирования ПН они становятся ниже бактерицидного уровня [43]. Концентрация имипенема возрастает с введением повторной дозы [38].

Антибиотики должны вводиться после восполнения первичного дефицита жидкости, т. к. эта мера способствует восстановлению адекватной тканевой перфузии и улучшению тканевого распределения препаратов. Особенно это важно для аминогликозидов и фторхинолонов, активность которых напрямую зависит от их концентрации, а при снижении почечной перфузии резко возрастает вероятность развития нефро–, ото– и вестибулотоксичности.

Длительность АБП и АБТ широко варьируется – от 5 до 30 суток – и предполагает смену 2–3 антибактериальных режимов (фторхинолоны + метронидазол, цефалоспорины IV поколения + метронидазол, карбапенемы), что позволяет существенно уменьшить частоту инфицирования при крупно– и мелкоочаговых формах ПН [27, 29, 32, 37, 44]. По мнению отечественных авторов [45], при ПН со степенью тяжести по шкале АРАСНЕ II не более 12 баллов оптимальным является назначение пефлоксацина в сочетании с метронидазолом. Оценка тяжести состояния по шкале АРАСНЕ II свыше 13 баллов и по шкале Ranson более четырех баллов является абсолютным показанием к назначению карбапенемов независимо от наличия результатов микробиологического исследования, подтверждающих факт инфицирования поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки [46]. Назначение карбапенемов при распространенном и инфицированном ПН, требующем обязательного оперативного лечения, является наиболее эффективным режимом АБТ, а средняя продолжительность монотерапии может достигать 3 недель [13]. Показано достоверное трехкратное снижение летальности при панкреатогенном сепсисе, леченном карбапенемами, в сравнении с другими антимикробными препаратами [47]. Согласно результатам рандомизированных проспективных исследований, назначение имипенема (500 мг 3 раза в сутки) имеет существенные преимущества в плане снижения частоты инфекционных осложнений ПН по сравнению с использованием пефлоксацина (по 400 мг 2 раза в сутки) [48]. При этом фактор эффективности является доминирующим в выборе лекарственных средств для комплексного лечения больных деструктивным панкреатитом.

Карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности не только среди бета–лактамов, но и среди препаратов других классов. Они проявляют активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных. Некоторые микроорганизмы обладают природной устойчивостью к карбапенемам. К ним относятся метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, причем последние два патогена имеют ограниченное значение в клинической практике. У имипенема в 2–4 раза выше активность против Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecalis in vitro, а меропенем в 4–8 раз превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia [49, 50]. По данным отдельных авторов, до 44 % штаммов Pseudomonas aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [51]. В многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в России, 92 % изолятов Pseudomonas aeruginosa от больных с тяжелыми инфекциями в ОРИТ были чувствительны к меропенему [52]. С клинической точки зрения особенно важно, что на фоне применения антисинегнойных пенициллинов и цефалоспоринов III поколения происходит элиминация чувствительных штаммов и селекция резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных бета–лактамаз, в то время как при применении меропенема такой селекции не происходит, т. к. препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [53]. Таким образом, в настоящее время меропенем может рассматриваться как один из наиболее активных антибиотиков в отношении Pseudomonas aerugonosa.

Карбапенемы сохраняют активность против энтеробактерий, продуцирующих бета–лактамазы расширенного спектра (ESBL), гидролизирующие цефалоспорины III и даже IV поколений, причем меропенем является наиболее активным препаратом [54, 55].

Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [56].

В проспективном рандомизированном исследовании [57] сравнивали эффективность меропенема с имипенемом в профилактике септических осложнении при тяжелой форме ПН (в каждой группе по 88 пациентов). Частота возникновения ПГИ и внепанкреатических инфекций была практически одинакова (11,4 против 13,6 % и 21,6 против 23,9 % соответственно), не было отличий по срокам госпитализации и клиническим исходам.

Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при применении карбапенемов могут быть достигнуты, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК в течение 40–50 % интервала времени между дозами (% Т > МПК более 40 % коррелирует с бактериальным киллингом) [58]. Для меропенема этот период составляет 4 часа. При внутривенном болюсном введении меропенема в дозе 0,5 г через 4 часа концентрации в плазме составляют около 2 мг/л, что превышает МПК для всех грамотрицательных микроорганизмов, кроме Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Таким образом, можно ожидать положительного эффекта при назначении меропенема в суточной дозе 1,5 г, за исключением инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia<.em>, при которых требуются более высокие дозы. Эффективность меропенема можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии [59]. С помощью метода симуляции Monte Carlo, который позволяет анализировать вероятность достижения определенных фармакодинамических целей с учетом вышеперечисленных факторов (например, 40 % Т > МПК) [60], было показано, что инфузия 500 мг меропенема в течение 3 часов по бактерицидной эффективности почти не уступает инфузии 2 г в течение 30 минут [61] (см. рисунок). В свою очередь при увеличении МПК до 16 мг/л при 3–часовой инфузии 2 г меропенема показатель % Т > МПК составляет 48 %, что свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании МПК [62]. Режимы дозирования меропенема в виде длительных инфузий при тяжелых инфекциях наряду с клиническими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеют несомненные фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [63, 64].