Фазлодекс в терапии рака молочной железы


Г.В. Вышинская

Новый стероидный антиэстроген Фазлодекс (фулвестрант) продемонстрировал в доклинических исследованиях полное отсутствие эстрогенной активности, большую в сравнении с тамоксифеном эффективность на моделях рака молочной железы (РМЖ) и вызвал подавление роста тамоксифенрезистентных штаммов РМЖ. В сравнительных клинических исследованиях Фазлодекс обнаружил равную анастрозолу эффективность в гормонотерапии 2-й линии у больных распространенным РМЖ, исчерпавших возможности тамоксифена. При проведении гормонотерапии 1-й линии метастатического РМЖ не выявлено преимуществ Фазлодекса перед тамоксифеном. В настоящее время Фазлодекс рекомендован к применению у больных метастатическим РМЖ в менопаузе с позитивным рецепторным статусом при прогрессировании на предшествующей терапии антиэстрогенами. Обсуждаются роль и место Фазлодекса в гормональном лечении распространенного РМЖ.

Роль всех известных методов гормонотерапии рака молочной железы (РМЖ) сводится к уменьшению пролиферирующего эффекта эстрадиола на клетки РМЖ за счет блокирования гормонорецепторов или уменьшения концентрации эстрадиола в сыворотке крови и тканях.

Это, в частности, может быть достигнуто путем применения селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (СМЭР) – тамоксифена, торемифена и ралоксифена. Однако указанные нестероидные антиэстрогены не полностью блокируют эстрогензависимую активность, так как сами обладают агонистическими свойствами. Кроме того, нежелательные побочные явления ограничивают их использование при длительном применении [2, 3, 8, 9].

В ходе работ по созданию и тестированию новых антиэстрогенов был синтезирован препарат фулвестрант, который фармакологически является первым “истинным антиэстрогеном” [8, 9]. Фулвестрант (Фазлодекс, AstraZeneca) является стероидным антиэстрогеном, конкурирующим с эндогенным 17 бета–эстрадиолом за связывание с эстрогенными рецепторами. Связывающая способность фулвестранта близка к таковой эстрадиола (89 %) и значительно выше, чем у тамоксифена [4]. Особенностями механизма действия препарата в сравнении с тамоксифеном и другими СМЭР является подавление димеризации, ядерной транслокации и транскрипции, что ведет к быстрому снижению уровня эстрогенных рецепторов в ткани опухоли и реализации противоопухолевого эффекта (рис. 1).

В доклинических исследованиях фулвестрант продемонстрировал полное отсутствие эстрогенной активности, блокировал эстрогенподобную активность тамоксифена и эстрадиола у крыс и мышей. Фулвестрант проявил себя более эффективным ингибитором роста РМЖ in vitro, чем тамоксифен, и подавлял рост тамоксифенрезистентных штаммов РМЖ [3, 4, 9].

Фазлодекс (фулвестрант) – раствор для инъекций 250 мг/5 мл, вводится внутримышечно в дозе 250 мг раз в месяц. Лекарственная форма для перорального применения не разработана из–за низкой биодоступности препарата.

Фазлодекс метаболизируется в печени аналогично другим эндогенным стероидам. Редукция его дозы при умеренной почечной недостаточности с клиренсом креатинина более 30 мл/мин не предусмотрена.

Фазлодекс хорошо переносится, частота случаев его отмены из–за побочных явлений не превышает 0,9 %. Наиболее частые побочные явления – приливы, тошнота, реакции в месте введения препарата в виде кратковременной боли и воспаления.

Фазлодекс во 2–й линии гормонотерапии распространенного РМЖ при прогрессировании после тамоксифена

Опубликованы результаты двух многоцентровых исследований III фазы (исследования 0020 и 0021) по сравнению эффективности и токсичности ежемесячного внутримышечного введения Фазлодекса в дозе 250 мг и анастрозола 1 мг/сут при проведении 2–й линии гормонотерапии (после прогрессирования на фоне тамоксифена) у 851 больной распространенным РМЖ в менопаузе [5, 7].

Основным критерием эффективности в обоих исследованиях было время до прогрессирования. Кроме того, оценивались объективный противоопухолевый эффект, его продолжительность и выживаемость больных.

В исследованиях 0020 и 0021 медиана времени до прогрессирования в группе Фазлодекса была соответственно на 62 и 10 дней продолжительней, чем в группе анастрозола. Эти различия оказались статистически недостоверными (p = 0,8402 и p = 0,4295). Однако Фазлодекс продемонстрировал достоверно лучшие результаты по показателю медианы длительности ответа (DoR), которая составила 16,7 месяцев для фулвестранта по сравнению с 13,7 месяцами в группе больных, получавших анастрозол.

Анализ объединенных данных этих исследований подтвердил отсутствие значимого различия во времени до прогрессирования при применении Фазлодекса и анастрозола (рис. 2).

Степень риска прогрессирования в группе Фазлодекса по верхней границе 95 %–ного доверительного интервала не превышала 14 % по отношению к группе анастрозола в исследовании 0021 и 21 % – в исследовании 0020 (различия недостоверны).

Различий в объективном эффекте лечения (полный и частичный регресс) между больными, получавшими Фазлодекс и анастрозол, не отмечалось (в исследовании 0021 – 17,5 % в обеих группах, в исследовании 0020 – 20,7 и 15,7 % соответственно). Объединенные данные двух исследований о лечебной эффективности гормонотерапии представлены в табл. 1. Они указывают на равную эффективность Фазлодекса и анастрозола во 2–й линии гормонотерапии распространенного РМЖ.

Для 82 больных, получавших Фазлодекс с объективным эффектом, медиана длительности ремиссии составила 458 дней, а для 70 пациенток, у которых объективный эффект достигался при лечении анастрозолом, этот показатель составил 392 дня. Таким образом, различие в пользу Фазлодекса составило 2 месяца. Более отчетливо это различие проявилось в исследовании 0021, где длительность ремиссии в группе Фазлодекса на 9 месяцев превысила аналогичный показатель для группы анастрозола.

Анализ выживаемости был проведен при медианах наблюдения 742 и 859 дней соответственно для исследований 0020 и 0021. К этому сроку погибли 74,5 % больных, получавших Фазлодекс, и 76,1 % в группе анастрозола. Медиана выживаемости составила 833 дня в группе Фазлодекса и 844 дня в группе анастрозола.

Переносимость гормонотерапии была удовлетворительной. В группе анастрозола достоверно чаще отмечались суставные нарушения, характерные для ароматазных ингибиторов (10,6 против 5,4 % при лечении Фазлодексом). В остальном характеристика побочных эффектов в группах оказалась схожей (табл. 2).

Наиболее часто в обеих группах встречались приливы и желудочно–кишечные нарушения в виде тошноты, рвоты, диареи, анорексии и запоров.

Доли больных, у которых лечение было прекращено в связи с побочными эффектами, в группах Фазлодекса и анастрозола достоверно не различались (2,8 против 1,9 %). Частота серьезных побочных эффектов в группах была одинаковой (1,4 %).

Таким образом, ежемесячное внутримышечное введение Фазлодекса в дозе 250 мг во 2–й линии гормонотерапии распространенного РМЖ при прогрессировании заболевания после тамоксифена обеспечивало одинаковое с анастрозолом в дозе 1 мг/сут лечебное действие по показателям времени до прогрессирования, частоты объективного эффекта и выживаемости при удовлетворительной переносимости. При этом Фазлодекс значимо превосходил анастрозол по длительности лечебного эффекта

Фазлодекс в 1–й линии гормонотерапии метастатического РМЖ

Было проведено рандомизированное исследование III фазы по сравнению Фазлодекса (250 мг ежемесячно) и тамоксифена (20 мг/сут) в 1–й линии гормонотерапии при лечении 587 женщин с метастатическим РМЖ. В исследование включались больные в менопаузе с позитивным или неизвестным рецепторным статусом.

Статистически значимого различия между группами по времени до прогрессирования заболевания выявлено не было (6,8 месяцев в группе Фазлодекса против 8,3 месяцев в группе тамоксифена). При оценке больных положительным рецепторным статусом (рецепторы к эстрогенам или прогестерону) медиана времени до прогрессирования при применении Фазлодекса и тамоксифена оказалась практически идентичной (8,2 и 8,3 месяцев).

Фазлодекс не имел преимуществ перед тамоксифеном по лечебному эффекту (31,6 против 33,9 %), длительности ремиссии (17,3 против 19,8 месяцев) и выживаемости (36,9 против 38,7 месяцев) как в общих группах, так и при анализе подгрупп больных с рецептороположительными опухолями (табл. 3).

Представленные результаты дают основание говорить о целесообразности использования Фазлодекса у женщин в менопаузе с распространенным РМЖ только при наличии предшествующего лечения антиэстрогенами [3].

Исследования по изучению роли и места Фазлодекса в лечении больных распространенным РМЖ продолжаются [1, 6].

На ASCO 2005 были представлены предварительные данные об использовании Фазлодекса в комбинации с гозерелином в качестве 2–3–й линии гормонотерапии у менструирующих женщин с запущенным рецептороположительным РМЖ при поражении висцеральных органов и экспрессии HER–2 опухолью. С учетом достигнутой высокой лечебной эффективности (45,5 %) планируется проведение контролируемых клинических исследований по применению этой комбинации [1].

В заключение следует подчеркнуть, что активное внедрение в клиническую практику нового антиэстрогена Фазлодекса (фулвестранта) значительно расширяет возможности онкологов при лечении больных с запущенным раком молочной железы. Уникальный механизм действия Фазлодекса позволяет преодолеть лекарственную резистентность, вызванную предыдущей антиэстрогенной терапией.




Литература






  1. Steger G, Bartsch R, Wenzel C, et al. Fulvestrant (FUL) and goserelin (GOS) in premenopausal women with advanced, hormone-sensitive breast cancer: A pilot study. J Clin Oncol 2005;23:55, abstr. 708.


  2. Henderson IC. A rose is no longer a rose. J Clin Oncol 2002;20:3365–68.


  3. Howell A, Osborne CK, Morris C, et al. ICI 182,780 (Faslodex): Development of a novel, “pure” antiestrogen. Cancer 2000;89:817–25.


  4. Howell A. Preliminary experience with pure antiestrogens. Clin Cancer Res 2001;7:4369–75, discussion 4411–12.


  5. Howell A, Robertson JFR, Albano JQ, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396–03.


  6. Mauriac L, Debled M, Jourand A, et al. Compassionate use of fulvestrant: Experience from the Institut Bergonie. J Clin Oncol 2005;23:64, abstr. 746.


  7. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J Clin Oncol 2002;20:3386–95.


  8. Robertson JFR, Howell A, DeFriend D, et al. Duration of remission ICI 182, 780 compared to megestrol in tamoxifen-resistant breast cancer. Breast 1997;6(4):186–89.


  9. Wakeling AE. Similarities and distinctions in the mode of action of different classes antioestrogens. Endocrine-Related Cancer 2000;7:17–28.





Бионика Медиа