Роль всех известных методов гормонотерапии рака молочной железы (РМЖ) сводится к уменьшению пролиферирующего эффекта эстрадиола на клетки РМЖ за счет блокирования гормонорецепторов или уменьшения концентрации эстрадиола в сыворотке крови и тканях.

Это, в частности, может быть достигнуто путем применения селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (СМЭР) – тамоксифена, торемифена и ралоксифена. Однако указанные нестероидные антиэстрогены не полностью блокируют эстрогензависимую активность, так как сами обладают агонистическими свойствами. Кроме того, нежелательные побочные явления ограничивают их использование при длительном применении [2, 3, 8, 9].

В ходе работ по созданию и тестированию новых антиэстрогенов был синтезирован препарат фулвестрант, который фармакологически является первым “истинным антиэстрогеном” [8, 9]. Фулвестрант (Фазлодекс, AstraZeneca) является стероидным антиэстрогеном, конкурирующим с эндогенным 17 бета–эстрадиолом за связывание с эстрогенными рецепторами. Связывающая способность фулвестранта близка к таковой эстрадиола (89 %) и значительно выше, чем у тамоксифена [4]. Особенностями механизма действия препарата в сравнении с тамоксифеном и другими СМЭР является подавление димеризации, ядерной транслокации и транскрипции, что ведет к быстрому снижению уровня эстрогенных рецепторов в ткани опухоли и реализации противоопухолевого эффекта (рис. 1).

В доклинических исследованиях фулвестрант продемонстрировал полное отсутствие эстрогенной активности, блокировал эстрогенподобную активность тамоксифена и эстрадиола у крыс и мышей. Фулвестрант проявил себя более эффективным ингибитором роста РМЖ in vitro, чем тамоксифен, и подавлял рост тамоксифенрезистентных штаммов РМЖ [3, 4, 9].

Фазлодекс (фулвестрант) – раствор для инъекций 250 мг/5 мл, вводится внутримышечно в дозе 250 мг раз в месяц. Лекарственная форма для перорального применения не разработана из–за низкой биодоступности препарата.

Фазлодекс метаболизируется в печени аналогично другим эндогенным стероидам. Редукция его дозы при умеренной почечной недостаточности с клиренсом креатинина более 30 мл/мин не предусмотрена.

Фазлодекс хорошо переносится, частота случаев его отмены из–за побочных явлений не превышает 0,9 %. Наиболее частые побочные явления – приливы, тошнота, реакции в месте введения препарата в виде кратковременной боли и воспаления.

Фазлодекс во 2–й линии гормонотерапии распространенного РМЖ при прогрессировании после тамоксифена

Опубликованы результаты двух многоцентровых исследований III фазы (исследования 0020 и 0021) по сравнению эффективности и токсичности ежемесячного внутримышечного введения Фазлодекса в дозе 250 мг и анастрозола 1 мг/сут при проведении 2–й линии гормонотерапии (после прогрессирования на фоне тамоксифена) у 851 больной распространенным РМЖ в менопаузе [5, 7].

Основным критерием эффективности в обоих исследованиях было время до прогрессирования. Кроме того, оценивались объективный противоопухолевый эффект, его продолжительность и выживаемость больных.

В исследованиях 0020 и 0021 медиана времени до прогрессирования в группе Фазлодекса была соответственно на 62 и 10 дней продолжительней, чем в группе анастрозола. Эти различия оказались статистически недостоверными (p = 0,8402 и p = 0,4295). Однако Фазлодекс продемонстрировал достоверно лучшие результаты по показателю медианы длительности ответа (DoR), которая составила 16,7 месяцев для фулвестранта по сравнению с 13,7 месяцами в группе больных, получавших анастрозол.

Анализ объединенных данных этих исследований подтвердил отсутствие значимого различия во времени до прогрессирования при применении Фазлодекса и анастрозола (рис. 2).

Степень риска прогрессирования в группе Фазлодекса по верхней границе 95 %–ного доверительного интервала не превышала 14 % по отношению к группе анастрозола в исследовании 0021 и 21 % – в исследовании 0020 (различия недостоверны).

Различий в объективном эффекте лечения (полный и частичный регресс) между больными, получавшими Фазлодекс и анастрозол, не отмечалось (в исследовании 0021 – 17,5 % в обеих группах, в исследовании 0020 – 20,7 и 15,7 % соответственно). Объединенные данные двух исследований о лечебной эффективности гормонотерапии представлены в табл. 1. Они указывают на равную эффективность Фазлодекса и анастрозола во 2–й линии гормонотерапии распространенного РМЖ.

Для 82 больных, получавших Фазлодекс с объективным эффектом, медиана длительности ремиссии составила 458 дней, а для 70 пациенток, у которых объективный эффект достигался при лечении анастрозолом, этот показатель составил 392 дня. Таким образом, различие в пользу Фазлодекса составило 2 месяца. Более отчетливо это различие проявилось в исследовании 0021, где длительность ремиссии в группе Фазлодекса на 9 месяцев превысила аналогичный показатель для группы анастрозола.

Анализ выживаемости был проведен при медианах наблюдения 742 и 859 дней соответственно для исследований 0020 и 0021. К этому сроку погибли 74,5 % больных, получавших Фазлодекс, и 76,1 % в группе анастрозола. Медиана выживаемости составила 833 дня в группе Фазлодекса и 844 дня в группе анастрозола.

Переносимость гормонотерапии была удовлетворительной. В группе анастрозола достоверно чаще отмечались суставные нарушения, характерные для ароматазных ингибиторов (10,6 против 5,4 % при лечении Фазлодексом). В остальном характеристика побочных эффектов в группах оказалась схожей (табл. 2).

Наиболее часто в обеих группах встречались приливы и желудочно–кишечные нарушения в виде тошноты, рвоты, диареи, анорексии и запоров.

Доли больных, у которых лечение было прекращено в связи с побочными эффектами, в группах Фазлодекса и анастрозола достоверно не различались (2,8 против 1,9 %). Частота серьезных побочных эффектов в группах была одинаковой (1,4 %).

Таким образом, ежемесячное внутримышечное введение Фазлодекса в дозе 250 мг во 2–й линии гормонотерапии распространенного РМЖ при прогрессировании заболевания после тамоксифена обеспечивало одинаковое с анастрозолом в дозе 1 мг/сут лечебное действие по показателям времени до прогрессирования, частоты объективного эффекта и выживаемости при удовлетворительной переносимости. При этом Фазлодекс значимо превосходил анастрозол по длительности лечебного эффекта

Фазлодекс в 1–й линии гормонотерапии метастатического РМЖ

Было проведено рандомизированное исследование III фазы по сравнению Фазлодекса (250 мг ежемесячно) и тамоксифена (20 мг/сут) в 1–й линии гормонотерапии при лечении 587 женщин с метастатическим РМЖ. В исследование включались больные в менопаузе с позитивным или неизвестным рецепторным статусом.

Статистически значимого различия между группами по времени до прогрессирования заболевания выявлено не было (6,8 месяцев в группе Фазлодекса против 8,3 месяцев в группе тамоксифена). При оценке больных положительным рецепторным статусом (рецепторы к эстрогенам или прогестерону) медиана времени до прогрессирования при применении Фазлодекса и тамоксифена оказалась практически идентичной (8,2 и 8,3 месяцев).

Фазлодекс не имел преимуществ перед тамоксифеном по лечебному эффекту (31,6 против 33,9 %), длительности ремиссии (17,3 против 19,8 месяцев) и выживаемости (36,9 против 38,7 месяцев) как в общих группах, так и при анализе подгрупп больных с рецептороположительными опухолями (табл. 3).

Представленные результаты дают основание говорить о целесообразности использования Фазлодекса у женщин в менопаузе с распространенным РМЖ только при наличии предшествующего лечения антиэстрогенами [3].

Исследования по изучению роли и места Фазлодекса в лечении больных распространенным РМЖ продолжаются [1, 6].

На ASCO 2005 были представлены предварительные данные об использовании Фазлодекса в комбинации с гозерелином в качестве 2–3–й линии гормонотерапии у менструирующих женщин с запущенным рецептороположительным РМЖ при поражении висцеральных органов и экспрессии HER–2 опухолью. С учетом достигнутой высокой лечебной эффективности (45,5 %) планируется проведение контролируемых клинических исследований по применению этой комбинации [1].

В заключение следует подчеркнуть, что активное внедрение в клиническую практику нового антиэстрогена Фазлодекса (фулвестранта) значительно расширяет возможности онкологов при лечении больных с запущенным раком молочной железы. Уникальный механизм действия Фазлодекса позволяет преодолеть лекарственную резистентность, вызванную предыдущей антиэстрогенной терапией.