Метформин: ренессанс при сахарном диабете типа 2 и перспективы при других заболеваниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью


Е.А. Ушкалова

Метформин: ренессанс при сахарном диабете типа 2
и перспективы при других заболеваниях,
сопровождающихся инсулинорезистентностью
Распространенность сахарного диабета типа 2, метаболического синдрома, ожирения и других заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью и гипергликемией, неуклонно увеличивается. В связи с этим возрастает потребность в медикаментозных средствах лечения и профилактики этих состояний. В последнее время все большее внимание привлекает метформин – препарат из группы бигуанидов. Метформин применяется уже в течение 40 лет, но в последнее время переживает “второе рождение”. Многочисленные клинические испытания показывают, что метформин обладает множеством прямых и косвенных благоприятных эффектов: он нормализует гликемию и профиль липопротеидов, снижает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Эти свойства и безопасность метформина позволяют использовать его для лечения и профилактики множества патологий, сопровождающихся инсулинорезистентностью, гипергликемией и дислипидемией. Обращает на себя внимание способность метформина снижать риск сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и метаболического синдрома.

Эпидемиология сахарного диабета типа 2 и метаболического синдрома

Сахарный диабет типа 2 (СД2) и близкий к нему метаболический синдром (МС) относятся к числу самых распространенных болезней. Сегодня в мире насчитывается около 150 млн больных СД2, а к 2010 г. ожидается увеличение их числа до 200 млн, что составит примерно 3 % от всего населения Земли [1, 2]. Фактором, предрасполагающим к росту заболеваемости, в т. ч. у детей, является ожирение, особенно абдоминальное [3–5].

Распространенность МС установить сложнее. Это отчасти обусловлено различием определений, принятых в США и Европе. Согласно определению III Доклада группы экспертов по лечению взрослых (Adult Treatment Panel III) Национальной образовательной программы по холестерину США, под MC подразумевают многокомпонентный и часто встречающийся фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Для диагноза “метаболический синдром”, в соответствии с критериями Adult Treatment Panel III, необходимо наличие, по крайней мере, 3 из 5 нарушений: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии (АГ), гипергликемии, гипертриглицеридемии, снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [7]. На конференции Американской кардиологической ассоциации, Американской диабетической ассоциации и Национального института патологии сердца, легких и крови в 2004 г. были уточнены 6 главных компонентов МС: абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, АГ, инсулинорезистентность (ИР) ± нарушение толерантности к глюкозе, провоспалительное и протромботическое состояния [6]. По определению ВОЗ и Европейской группы по изучению ИР, МС включает гиперинсулинемию или гипергликемию в сочетании с двумя дополнительными факторами – абдоминальным ожирением и дислипидемией [8].

Согласно результатам эпидемиологических исследований в США, проведенных в 1988–1994 гг., МС встречается у 21,8 % взрослого населения [9]. Распространенность МС в развитых странах среди населения старше 30 лет составляет в среднем 10–20 % [10]. Иногда МС выявляется у детей и подростков, но в большей степени заболеванию подвержены пожилые. МС чаще встречается у мужчин, а у женщин его частота возрастает в постменопаузе. Наиболее уязвимыми этническими группами являются латиноамериканцы и выходцы из Южной Азии [9]. Росту заболеваемости МС способствуют три основных фактора – постарение населения, распространение ожирения и высокая заболеваемость СД2 [11].

МС и СД2 взаимосвязаны. Например, более чем у 3300 участников Фреймингемского исследования нормализованное по возрасту отношение шансов развития СД2 у лиц с МС и без МС составило 11,2 : 1 [12]. МС был причиной более чем 50 % новых случаев СД2, возникших в течение 7 лет наблюдения в исследовании San Antonio Heart Study [13].

Смертность больных СД2 в 2,3 раза превышает смертность среди населения [14]. Главными причинами смерти и инвалидизации при СД2 являются сердечно-сосудистые заболевания. Они обусловливают 70–75 % смертей [15, 16]. От 40 до 80 % больных СД2 страдают АГ [17, 18], уменьшающей продолжительность их жизни на треть [14]. Даже небольшое повышение АД у больных СД2 значительно повышает риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений [19]. Так, повышение АДC на каждые 10 мм рт. ст. сопряжено с увеличением смертности на 15 %, повышением частоты инфаркта миокарда – на 11 %, инсульта – на 19 % и застойной сердечной недостаточности – на 12 % [20]. Распространенность ИБС у больных СД2 в 2–4 раза выше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием, а риск инфаркта миокарда и инсультов выше в 6–10 и 4–7 раз соответственно [21], причем у женщин он выше, чем у мужчин. Причиной смерти почти 50 % больных СД2 служит острый инфаркт миокарда [21]. Результаты когортного исследования в Финляндии, в котором участвовали 1209 мужчин, показали, что МС повышает смертность от ИБС в 2,4–3,4 раза и смертность от всех причин в 1,9–2,1 раза [8]. В другом популяционном исследовании риск ИБС у больных МС был в 3 раза выше, чем у лиц без МС [8]. По литературным данным, смертность от ИБС среди больных МС в 23 раза выше, чем среди населения в целом [10].

Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ожирение

В патогенезе СД2 и МС важную роль играет инсулинорезистентность (ИР). Исследования на небольших группах населения позволяют предположить, что ИР может быть первичным дефектом при СД2 [23, 24], однако эти данные требуют подтверждения в крупномасштабных исследованиях. По современным представлениям, инсулинорезистентность лежит в основе всех проявлений МС. Обычно она ассоциируется с АГ, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией и дисфункцией сосудов [24]. Каждое из этих нарушений в свою очередь способствует развитию атеросклероза. Резистентность к инсулину часто сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, являющейся независимым фактором риска ИБС [25–27].

ИР играет важную роль и в развитии других патологических состояний. Например, она является одним из главных проявлений синдрома поликистозных яичников (СПК), которым страдают 5–10 % женщин репродуктивного возраста [28], и, по-видимому, определяет схожесть ряда проявлений СПК, СД2 и МС. Так, СПК встречается у 27 % женщин детородного возраста с СД2 [29]. В свою очередь, у 7,5 % женщин с СПК имеется СД2, а еще у 30 % – нарушение толерантности к глюкозе [30]. ИР особенно распространена у женщин с ожирением, которые составляют более 40 % больных СПК [31, 32]. Почти у 70 % женщин с СПК имеется дислипидемия [33]. Таким образом, признаки МС, имеющиеся у большинства больных СПК, говорят о повышенном риске кардиоваскулярных осложнений [34]. Увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 у женщин с СПК подтверждается результатами ретроспективных исследований [35, 36].

ИР часто встречается и у лиц с ожирением, не страдающих СД2 и СПК [37, 38]. Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ожирение сильно ассоциировано со всеми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что жировая ткань является источником потенциально атерогенных молекул, в т. ч. неэстерифицированных жирных кислот, цитокинов, резистина, адипонектина, лептина и ингибитора тканевого активатора плазминогена-1. Полагают, что при ожирении жирные кислоты и цитокины, синтез которых наиболее активен в висцеральной жировой ткани, способствуют ИР [6].

Ожирение в наше время относится к числу основных проблем здравоохранения. Например, в США им страдает треть взрослого населения и одна шестая часть детей и подростков [39]. Значительные темпы роста числа лиц с избыточным весом отмечаются и в других странах [40–42]. Например, в Великобритании в 2002 г. распространенность ожирения достигла 25 % у женщин и 23 % у мужчин [40]. C ожирением связывают и существенный рост заболеваемости СД2 среди детей. Недавнее исследование, проведенное в США и включавшее 103 детей и подростков в возрасте 2–18 лет с ожирением, выявило ИР у трети участников, в т. ч. у 30 % детей до 12 лет [43]. При этом нарушения гомеостаза глюкозы часто сопровождались дислипидемией и АГ.

Роль ИР как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается и тем фактом, что она выявляется у 50 % больных, не страдающих СД2 и перенесших ишемический инсульт [44].

ИР – важнейшая причина неалкогольной жировой дистрофии печени (НЖДП) и наиболее тяжелого ее проявления – неалкогольного стеатогепатита, приводящего, примерно, в 20 % случаев к циррозу печени и печеночной недостаточности [45]. НЖДП тесно ассоциируется с ожирением, СД2 и гиперлипидемией [46, 47]. У 75 % больных НЖДП имеется СД2 или нарушение толерантности к глюкозе [48–50], а у 20–80 % – гиперлипидемия [51]. Максимальный риск развития НЖДП отмечается у лиц с МС. Распространенность НЖДП в Северной Америке, Европе и Японии достигает 10–40 % и имеет тенденцию к росту [46, 52, 53]. Увеличение распространенности НЖДП в развитых странах связывают с “эпидемией” ожирения. В США на долю НЖДП приходится 69 % всех заболеваний печени. В России НЖДП предположительно страдают около 2/3 больных СД2 [54]. Заболевания печени относятся к основным причинам смерти при СД2 [55].

В последнее время в связи с распространением ВИЧ, которым, по данным Американского агентства по международному развитию (USAID), в России поражено не менее 1 млн человек [56], большое внимание уделяется ВИЧ-ассоциированной липодистрофии, проявляющейся метаболическими нарушениями и перераспределением жира в организме [57]. В основе ВИЧ-ассоциированной липодистрофии лежит ИР [57, 58]. Наряду с самой инфекцией, развитию ИР, дислипидемии и кардиоваскулярных осложнений у ВИЧ-инфицированных способствуют и антиретровирусные препараты, прежде всего из группы ингибиторов протеазы ВИЧ [58].

Дислипидемия

Гиперинсулинемия при СД2 и МС повышает риск других нарушений, включая абдоминальное ожирение, АГ и дислипидемию [87]. Дислипидемия – наиболее неблагоприятный прогностический фактор. Ее характерные признаки при СД2: гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП и пограничные уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) со сдвигом их состава в сторону высокоатерогенных мелких плотных ЛПНП [88]. Аналогичные изменения наблюдаются при МС [89]. Наличие такой патологической триады у больных без СД2 повышает риск ИБС в 35 раз.

Риск ИБС у пациентов с СД2 при гипертриглицеридемии возрастает в 2 раза, при снижении уровня ЛПВП – в 4 раза [69], а при преобладании мелких плотных ЛПНП – в 6 раз [69]. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что гипертриглицеридемия у больных СД2 является независимым фактором риска ИБС [90]. Структурные изменения липопротеидов даже без их количественных изменений также могут приводить к атеросклерозу. При равном уровне холестерина риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 оказывается в 2–4 раза выше, чем у населения в целом, что указывает на более агрессивный тип дислипидемии [91]. В то же время снижение уровня холестерина и триглицеридов под влиянием диеты или медикаментозной терапии особенно полезно больным СД2 [91, 92].

Улучшить липидный профиль у больных СД2 можно путем жесткого контроля гликемии. Например, в одном из исследований снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C) на 3 % на фоне инсулинотерапии привело к падению концентрации триглицеридов на 50 % [93]. Жесткий контроль гликемии сопровождается и снижением уровня ЛПНП на 10–15 % [94]. Кроме того, под влиянием сахаропонижающей терапии улучшается структура ЛПНП: снижается количество мелких плотных частиц [94]. На уровень ЛПВП контроль гликемии практически не влияет, однако их состав также может улучшаться за счет увеличения доли ЛПВП2, которые обладают более выраженными антиатерогенными свойствами [95].

Механизмы действия и терапевтические эффекты метформина

Широкая распространенность СД2, МС и других заболеваний, сопровождающихся инсулинорезистентностью и повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, обусловливает необходимость поиска новых подходов к их лечению и профилактике. В последнее время все большее внимание в этом плане привлекает препарат из группы бигуанидов – метформин.

Метформин находится на международном фармацевтическом рынке уже более 40 лет, однако в конце XX столетия, когда был описан МС, он пережил “второе рождение”. Многочисленные испытания метформина, проведенные за последние 15 лет, позволили более точно оценить его терапевтическую значимость и расширить круг показаний к его назначению. Зарегистрированный в США только в 1994 г., метформин в этой стране приобрел сегодня статус наиболее широко применяемого препарата для лечения СД2 [59].

Механизм антидиабетического действия метформина сложен и окончательно не выяснен. Он включает:

  • усиление утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
  • уменьшение продукции глюкозы печенью;
  • уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте;
  • увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями;
  • усиление действия инсулина;
  • увеличение числа рецепторов инсулина на клеточной мембране;
  • увеличение числа мест транспорта глюкозы в тканях, чувствительных к инсулину.

Препарат влияет на разные этапы продукции и утилизации глюкозы. В настоящее время наибольшее значение придается его способности повышать чувствительность тканей к инсулину, возможно, за счет увеличения количества рецепторов инсулина на мембранах. Кроме того, метформин – единственное из пероральных сахаропонижающих средств, угнетающее продукцию глюкозы в печени, которая у больных СД2 увеличена, по крайней мере, в 2 раза [60, 61]. В опытах на животных показана способность препарата восстанавливать секрецию инсулина, нарушенную токсическим действием на бета-клетки избытка свободных жирных кислот и глюкозы [62], однако этот эффект у людей пока не доказан. Под влиянием метформина на 10–30 % снижается окисление свободных жирных кислот [63, 64], высокие концентрации которых способствуют усилению ИР и синтеза атерогенных липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [65]. Повышенный уровень свободных жирных кислот наблюдается у больных с ожирением и декомпенсированным СД2 [66].

Метформин эффективно понижает уровень глюкозы в крови натощак и особенно после приема пищи. Благодаря замедлению всасывания углеводов он способствует сглаживанию гликемических пиков после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин практически не вызывает гипогликемии и является именно антигипергликемическим, а не гипогликемизирующим средством.

Уменьшение инсулинорезистентности под влиянием метформина приводит к снижению базальной и стимулированной секреции инсулина [67, 68]. Таким образом, в отличие от производных сульфонилмочевины метформин не усиливает гиперинсулинемию, характерную для больных СД2. Гиперинсулинемия, являющаяся при ИР компенсаторной реакцией, играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений и ассоциируется с АГ, атерогенной дислипидемией, гипертрофией левого желудочка, абдоминальным ожирением, повышенной агрегацией тромбоцитов и угнетением фибринолитической активности [69]. Снижение ИР при применении метформина наблюдается у больных СД2 [64, 67] и без него [70–72].

Еще одно преимущество метформина перед другими сахаропонижающими препаратами – его способность стабилизировать и даже снижать вес, особенно у лиц с ожирением, в т. ч. без СД2 [70, 73–77]. Например, в небольшом исследовании было показано корригирующее влияние метформина на прибавку веса, вызванную психотропными препаратами [78].

Метформин снижает и массу жировой ткани [79]. Значительное уменьшение количества общего и висцерального жира при лечении метформином наблюдали у женщин с абдоминальным ожирением [70]. Учитывая роль абдоминального ожирения в патогенезе МС, снижение веса рассматривается у больных с ИР как способ профилактики сердечно-сосудистых осложнений [80, 81].

Механизм снижения веса под влиянием метформина неясен. Частично он может объясняться угнетением аппетита [82]. У тучных больных с ИР снижение веса может быть следствием уменьшения гиперинсулинемии [80, 81].

Жировая ткань является эндокринным органом и секретирует значительное количество гормонов, многие из которых прямо или опосредованно влияют на ИР.

В недавно проведенном российском исследовании под руководством проф. Балаболкина М.И. установлено, что применение метформина (Формин Плива) у пациентов с СД2 позволяет не только эффективно контролировать уровень гликемии, но и снижать уровни ключевых медиаторов инсулинорезистентности [83].

В исследование были включены больные СД2 в возрасте от 20 до 65 лет с длительностью заболевания от 1 месяца до 15 лет, у которых содержание глюкозы в сыворотке крови натощак составляло не более 11 ммоль/л, а уровень гликозированного гемоглобина в крови – не более 10 %. До включения в исследование 10 больных находились на диетотерапии, остальные получали сахаропонижающие препараты из группы производных сульфонилмочевины, бензойной кислоты (Ново Норм), бигуанидов (Глиформин, Сиофор), ингибиторов альфа-глюкозидазы (Глюкобай) или комбинированную терапию. После обследования больные были переведены на метформин (Формин Плива) в суточной дозе от 1000 до 1400 мг. Ежемесячно им проводили общий анализ крови и мочи, а во время первого и последнего визитов – дополнительно биохимический анализ крови, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП, мочевину, креатинин и печеночные ферменты. У 26 из 262 участников также изучалось содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и фактора некроза опухоли альфа.

Лечение метформином в течение 12 недель привело к снижению гликемии в среднем на 2,5–3 ммоль/л и уменьшению уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53 %. У 60 % пациентов наблюдалось снижение концентрации глюкозы ниже 6,5 ммоль/л. Под влиянием метформина также снизилось содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП, а уровень холестерина ЛПВП повысился, но эти изменения концентрации липидов оказались статистически недостоверными. Кроме того, на фоне лечения метформином отмечено недостоверное снижение уровней лептина, растворимого рецептора к лептину и статистически значимое снижение концентрации фактора некроза опухоли альфа.

Таким образом, результаты данного исследования позволяют предположить, что благоприятное влияние препарата Формин Плива на углеводный обмен может быть обусловлено не только усилением поглощения глюкозы периферическими тканями, но и уменьшением секреции гормонов жировой ткани, в частности фактора некроза опухоли альфа.

У больных с ИР метформин нормализует свертываемость крови и снижает риск тромбообразования. Его действие на систему свертывания связано с уменьшением уровней ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 [84] и фактора Виллебранда [85], повышением активности тканевого активатора плазминогена [86] и угнетением агрегации тромбоцитов [87].

Нормализация свертывания крови может быть и следствием снижения веса. Так, в исследовании Prevention of the Risk of Obesity, участниками которого были 457 больных с абдоминальным ожирением без СД2 (индекс массы тела (ИМТ) 32,5 кг/м2), потеря веса под влиянием метформина или диеты сопровождалась снижением на 30–40 % активности ингибитора тканевого активатора плазминогена-1, однако метформин вызывал значительно большее снижение уровня фактора Виллебранда, чем диета [85]. Устранение гиперинсулинемии способствует улучшению фибринолиза и нормализации агрегации и адгезии тромбоцитов.

В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано, что жесткий контроль гликемии у больных СД снижает риск любого клинически значимого исхода на 12 %. Снижение уровня HbA1C всего на 1 % снижало риск смерти от СД на 21 %, частоту инфаркта миокарда – на 14 %, инсультов – на 12 %, сердечной недостаточности – на 16 % [97, 98]. Напротив, повышение уровня HbA1C на 1 % ассоциировалось с повышением частоты инфаркта миокарда на 10 % [97].

Метформин снижает уровень HbA1C на 1–2 % [99] и обеспечивает равный с производными сульфонилмочевины контроль гликемии, что доказано в сравнительных исследованиях длительностью до 3 лет [100].

В исследовании UKPDS 35 (1700 участников) показано, что при аналогичном качестве контроля гликемии и одинаковом снижении уровня HbA1C метформин эффективнее, чем инсулин и производные сульфонилмочевины (р < 0,0034), снижал частоту инсультов и любого связанного с СД2 исхода, а также уменьшал смертность от всех причин [98]. У больных СД2 с ожирением смертность от всех причин уменьшалась на 36 %, частота всех осложнений СД снижалась на 32 %, макрососудистых осложнений – на 30 %, в т. ч. инфаркта миокарда – на 39 %, инсульта – на 41 %.

Эти наблюдения позволили предположить, что помимо сахаропонижающих свойств метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении кардиоваскулярных осложнений. Его связывают со способностью препарата снижать ИР, являющуюся независимым фактором риска ИБС, а также с благоприятным действием на метаболизм липидов, внутриклеточное содержание Ca2+ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитах, функцию эндотелия, свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов.

Метформин уменьшает концентрацию свободных жирных кислот в крови и их окисление в тканях [63, 101], уровень триглицеридов [68, 77, 86, 101] и ЛПОНП [102]. Лечение метформином снижает уровень общего холестерина и ЛПНП [77, 91, 103], в то время как уровень ЛПВП не меняется [91, 103] или повышается [67, 68, 102]. По влиянию на уровень общего холестерина метформин достоверно превосходит глибенкламид [104, 105]. Mетформин снижает свободнорадикальное окисление и уменьшает степень окисления липидов путем снижения уровня глюкозы в крови [106]. Суммируя эти наблюдения, можно предположить, что действие метформина на метаболизм липопротеидов вносит значительный вклад в его кардиопротективное действие.

Улучшение профиля липопротеидов под влиянием метформина у больных СД2 было показано в нескольких исследованиях [67, 77, 102, 103]. Препарат благоприятно влияет на фракции липопротеидов, причем этот эффект не зависит от ИМТ и уровня триглицеридов [107]. У больных СД2 с ожирением метформин существенно снижал уровень ЛПНП3, которые более других ЛПНП подвержены окислению и неферментативному гликозилированию [108]. ЛПНП3 имеют меньшее сродство к рецепторам ЛПНП в печени и потому с большей вероятностью захватываются макрофагами в атеросклеротических бляшках [109, 110]. Повышенный уровень ЛПНП3 увеличивает риск инфаркта миокарда [111].

В этом же исследовании доказано положительное влияние метформина на ЛПВП. Хотя общее количество ЛПВП не изменялось, метформин достоверно уменьшал ЛПВП3 и незначительно повышал ЛПВП2, что приводило к повышению соотношения ЛПВП2/ЛПВП3. Подобное изменение спектра ЛПВП, согласно результатам проспективного исследования the Quebec Cardiovascular Study, ассоциируется со снижением риска макроваскулярных осложнений [112].

На сегодняшний день метформин является единственным сахаропонижающим средством, способным снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2, независимо от влияния на контроль гликемии [113].

Метформин также улучшает расслабление сосудов и, по некоторым данным, может оказывать гипотензивный эффект [85, 114]. Однако мета-анализ 34 клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности 3074 больных, не подтвердил существенного влияния метформина на АДC и АДД [115].

Двойное слепое контролируемое исследование The Hyperinsulinaemia the Outcome of its Metabolic Effects, участниками которого были 390 больных СД2, получавших инсулин, показало, что 16-недельная терапия метформином в дополнение к инсулину улучшает функцию эндотелия, причем этот эффект не зависит от контроля гликемии [116]. Аналогичные результаты были получены и в другом 16-недельном исследовании у 55 лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе [117]. Наряду с улучшением эндотелиальной функции и нормализацией свертываемости крови, метформин значительно снижал вес и уровень глюкозы натощак.

В опытах на животных метформин повышал выход внутриклеточных ионов Ca2+ из кардиомиоцитов после систолы и устранял диастолическую дисфункцию, которая лежит в основе диабетической кардиомиопатии [118, 119]. В клинических исследованиях эффект метформина на развитие и течение сердечной недостаточности не изучался. Более того, сердечная недостаточность является официальным противопоказанием к применению препарата. Тем не менее, согласно докладу, опубликованному в США в 2003 г., врачи часто назначают метформин больным с сердечной недостаточностью, в т. ч. тяжелой [120]. Ретроспективное когортное исследование с участием 16 417 больных, выполненное авторами указанной статьи, показало, что метформин не только не повышает смертность у пожилых пациентов с СД2 и сердечной недостаточностью, но, напротив, может улучшать клинические исходы [121]. Для окончательного решения вопроса о пользе или вреде метформина у данной категории больных необходимы проспективные исследования.

Ниже приведены прямые и косвенные протективные эффекты метформина в отношении сердечно-сосудистых заболеваний:

  • снижение гипергликемии и гиперинсулинемии;
  • улучшение диастолической функции;
  • снижение уровня общего холестерина;
  • снижение уровня ЛПОНП;
  • снижение уровня ЛПНП;
  • снижение свободнорадикального окисления;
  • улучшение расслабления гладких мышц сосудов;
  • снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1;
  • повышение активности тканевого активатора плазминогена;
  • снижение уровня фактора Виллебранда;
  • снижение агрегации и адгезии тромбоцитов.

Метформин не только снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, но и может, согласно результатам исследования Diabetes Prevention Program, предотвращать или отсрочивать развитие СД2 у лиц в доклиническом периоде этого заболевания [123]. Несмотря на то что на сегодняшний день ни один препарат не одобрен для лечения лиц в доклиническом периоде СД2, вопрос о медикаментозной терапии при наличии факторов риска этого заболевания все чаще обсуждается в литературе. Метформин является одним из главных претендентов на эту роль [124–126].

Метформин влияет на течение МС, а именно тормозит прибавку веса, уменьшает гиперинсулинемию, улучшает липидный профиль. Применение метформина у пациентов с МС без СД2 уменьшает ИР, устраняет АГ и дислипидемию [86].

В ряде исследований показан благоприятный эффект метформина у лиц с ожирением, в т. ч. с нормальной толерантностью к глюкозе [70, 127, 128].

Метформин активно применяют при СПК. Мета-анализ 7 контролируемых исследований показал, что метформин снижает у женщин с СПК вес, АДс, ИР и гиперинсулинемию, а также способствует восстановлению овуляции и менструального цикла [129]. В нескольких из этих исследований наблюдали нормализацию липидного спектра (повышение уровня ЛПВП и снижение уровня ЛПНП).

Терапевтический эффект метформина при СПК наблюдается как у женщин с ожирением, так и с нормальным весом [130, 131]. У женщин без ожирения метформин снижает ИР и уровень андрогенов, не влияя на ИМТ и вес [130]. Высказывается мнение, что эффект метформина при СПК может быть частично обусловлен его способностью подавлять воспаление [132]. В последние годы хроническому воспалению, маркером которого является повышение уровня С-реактивного белка, придают важное значение в патогенезе ожирения и ИР, рассматривая его как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [133]. Снижение уровня С-реактивного белка при лечении метформином наблюдалось в ряде исследований у женщин с СПК, а также у больных СД2 и МС [134].

Опыт применения метформина при СД2 послужил основанием для изучения препарата при НЖДП. В опытах на животных метформин вызывал регресс гепатомегалии, снижал тяжесть стеатогепатита, блокировал цитолиз [135, 136]. В клинических исследованиях он снижал вес, облегчал гепатомегалию, нормализовал уровни печеночных ферментов, уменьшал гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию [137].

Проведено несколько небольших исследований эффективности метформина у больных с ВИЧ-ассоциированной липодистрофией и его способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у таких больных [138–140]. Результаты позволяют рассматривать метформин в качестве перспективного средства для лечения метаболических нарушений, обусловленных как самой ВИЧ-инфекцией, так и антиретровирусной терапией [124], однако полученные данные должны быть подтверждены в более крупных рандомизированных исследованиях.

Побочные эффекты метформина

Долгое время бигуаниды не применяли из-за сомнений по поводу их безопасности. Наибольшие опасения внушал лактацидоз – угрожающее жизни осложнение. Лактацидоз послужил причиной отказа от применения фенформина и буформина. Данные многочисленных клинических исследований метформина позволяют заключить, что он является безопасным препаратом [141, 142]. Выполненный в 2003 г. мета-анализ 176 проспективных клинических исследований и обсервационных когортных исследований у больных СД2, в которых метформин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами применяли более одного месяца, показал, что частота лактацидоза при его использовании составляет 8,4 случая на 100 тыс. человеко-лет, а в контрольной группе (плацебо или другие сахаропонижающие средства) – 9 на 100 тыс. [142]. Таким образом, при правильном применении (с учетом противопоказаний) метформин не повышает риск лактацидоза. Риск этого осложнения при лечении метформином в 20 раз ниже, чем при лечении фенформином, а смертность от него не выше (по некоторым данным, даже ниже) смертности от гипогликемической комы при применении производных сульфонилмочевины [143]. Более того, анализ опубликованных в 1995–2000 гг. англоязычных сообщений о “метформинассоциированном” лактацидозе показал, что из 26 описанных случаев лишь 12 действительно можно расценивать как лактацидоз и ни одна из 10 смертей не была связана с применением метформина. В 12 случаях лактацидоз был обусловлен сопутствующей патологией, а в 4 – отсутствовал вовсе (ошибки диагностики) [143].

Безопасность метформина подтверждена не только у взрослых, но и у детей [59, 143]. Последнее послужило основанием для разрешения в 2000 г. его применения в США у детей в возрасте 10 лет и старше [144].

Заключение

Метформин, введенный в медицинскую практику более 40 лет назад, сегодня переживает настоящий ренессанс. Наряду с подтверждением его высокой эффективности в качестве сахаропонижающего средства, выявлены новые полезные свойства препарата, которые позволяют рассматривать метформин как потенциальное средство для лечения заболеваний, связанных с ИР, и профилактики их осложнений. В последние годы метформин “реабилитирован” и в плане безопасности.




Литература





  1. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997;14(suppl. 5): S1-5.
  2. Zimmet P, McCarty D, De Courten M. The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. J Diabet Complicat 1997;11:60-68.
  3. Jensen M, Raymond M, Rizza R, et al. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity J Clin Invest 1989;83:1168-73.
  4. Dowse GK, Zimmet PZ, Gareeboo H. Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians. Diabetes Care 1991;14:271-82.
  5. Sowers JR. Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective. Ann Intern Med 1995;122:548-49.
  6. Grundy SM, Hansen B, Smith SC Jr, et al. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Circulation. 2004;109(4):551-56.
  7. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation 2002;106:3143-221.
  8. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-16.
  9. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9.
  10. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9. № 2.
  11. Cziraky MJ. Management of Dyslipidemia in Patients with Metabolic Syndrome. J Am Pharm Assoc 2004;44(4):478-88.
  12. Wilson PWF, D'Agostino RB Jr, Parise H, et al. The metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus [abstract 980-P]. Diabetes 2002;51(suppl. 2):A242.
  13. Haffner SM. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study. Br J Nutr 2000;83(1):67-70.
  14. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979;59:8-13.
  15. Muhammad S. Epidemiology of diabetes and obesity in the United States. Compend Contin Educ Dent 2004;25(3):195-98, 200, 202.
  16. Taskinen MR. Strategies for the management of diabetic dyslipidemia. Drugs 1999;58(Suppl. 1): 47-51.
  17. Hypertension in Diabetes Study: part I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993;11(3);309-17.
  18. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Int Med 1997;157:2413-46.
  19. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-9.
  20. Campbell JD, Paul RJ. The nature of fuel provision for the Na+, K+- ATPase in porcine vascular smooth muscle. J Physiol 1992;447:67-82.
  21. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.
  22. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview. Diabetes Care 1992;15:318-68.
  23. Shamoon H. Pathophysiology of diabetes: a review of selected recent developments and their impact on treatment. Drugs 1992;44(suppl. 3): 1-12.
  24. Kirpichnikov D, Sowers JR. Diabetes mellitus and diabetes-associated vascular disease. Trends Endocrinol Metab 2001;12:225-30.
  25. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, et al. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Circulation 1998;97: 996-1001.
  26. Haffner SM. Epidemiology of insulin resistance and its relation to coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;84:11-14J.
  27. Despre_s JP, Lamarche B, Maurie`ge P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334:952-57.
  28. Polson DW, Adams J, Wadsworth J, et al. Polycystic ovaries - a common finding in normal women. Lancet 1988;1:870-72.
  29. Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome among premenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1050-52.
  30. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-69.
  31. Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;31: 87-120.
  32. Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1897-99.
  33. Legro RS, Kunselman AR, Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Med 2001;111: 607-13.
  34. Ben-Haroush A, Yogev Y, Fisch B. Insulin resistance and metformin in polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;115(2):125-33.
  35. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, et al. Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up. J Clin Epidemiol 1998;51:581-86.
  36. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, et al. Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 2013-17.
  37. Greenfield JR, Campbell LV. Insulin resistance and obesity. Clin Dermatol 2004;22(4):289-95.
  38. Park SH, Lee WY, Lee YS, et al. The relative effects of obesity and insulin resistance on cardiovascular risk factors in nondiabetic and normotensive men. Korean J Intern Med 2004;19 (2):75-80.
  39. Baskin ML, Ard J, Franklin F, et al. Prevalence of obesity in the United States. Obes Rev. 2005;6(1):5-7.
  40. Rennie KL, Jebb SA. Prevalence of obesity in Great Britain. Obes Rev 2005;6(1):11-12.
  41. Yumuk VD. Prevalence of obesity in Turkey. Obes Rev 2005;6(1):9-10.
  42. Liu L, Ikeda K, Chen M, et al. Obesity, emerging risk in china: trend of increasing prevalence of obesity and its association with hypertension and hypercholesterolaemia among the chinese. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004;31(suppl. 2): S8-10.
  43. Viner RM, Segal TY, Lichtarowicz-Krynska E, et al. Prevalence of the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child 2005;90(1):10-14.
  44. Kernan WN, Inzucchi SE. Type 2 Diabetes Mellitus and Insulin Resistance: Stroke Prevention and Management. Curr Treat Options Neurol 2004;6(6):443-45.
  45. van Hoek B. Non-alcoholic fatty liver disease: a brief review. Scand J Gastroenterol 2004;241 (suppl.):56-59.
  46. Marchesini G, et al. Association of nonalcoholic liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999;92:73-79.
  47. Marceau P, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endo Metab 1999;84:1513-17.
  48. Caldwell SH, et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999;29:664-69.
  49. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study. Hepatology 2000;32:689-92.
  50. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346:1221-31.
  51. Partin JS, et al. Liver ultrastructure in abetalipoproteinemia: evolution of micronodular cirrhosis. Gastroenterol 1974;67:107-18.
  52. Younossi ZM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease. Curr Gastroenterol Reports 1999;1:57-61.
  53. Ludwig J, et al. Nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1997;12:398-403.
  54. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. 2003. № 10. С. 31-39.
  55. Tolman KG, Fonseca V, Tan MH, et al. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141(12):946-56.
  56. Официальная статистика занижает количество ВИЧ-инфицированных в России. Медицинские новости Солвей Фарма, 21.01.2005.
  57. Mikhail N. Insulin resistance in HIV-related lipodystrophy. Curr Hypertens Rep 2003;5(2): 117-21.
  58. Grinspoon S. Mechanisms and strategies for insulin resistance in acquired immune deficiency syndrome. Clin Infect Dis 2003;37(suppl. 2): S85-90.
  59. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, et al. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002;25(1):89-94.
  60. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994;43:920-28.
  61. Jeng CY, Sheu WH, Fuh MM, et al. Relationship between hepatic glucose production and fasting plasma glucose concentration in patients with NIDDM. Diabetes 1994;43:1440-44.
  62. Patane G, Piro S, Rabuazzo AM, et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2000;49(5):735-40.
  63. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574-79.
  64. Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanisms. Drugs 1999;58(Suppl. 1):31-39.
  65. Howard BV. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol 1999;84:28-32J.
  66. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans. Am J Cardiol 1999;84:3-10J.
  67. Wu MS, Johnston P, Sheu WH, et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. Diabetes Care 1990;13:1-8.
  68. Moghetti P, Castello R, Negri C, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139-46.
  69. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. 2001. № 2.
  70. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2767-74.
  71. Moghetti P, Castello R, Negri C, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139-46.
  72. Semplicini A, Del Prato S, Giusto M, et al. Short-term effects of metformin on insulin sensitivity and sodium homeostasis in essential hypertensives. J Hypertens 1993;11(suppl. 5):S276-77.
  73. Glueck CJ, Wang P, Fontaine R, et al. Metformin induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91 %) previously amenorrheic women with the polycystic ovary syndrome. Metabolism 1999;48:511-19.
  74. Clarke BF, Duncan LJP. Comparison of chlorpropamide and metformin treatment on weight and blood glucose response of uncontrolled obese diabetes. Lancet 1968;1:123-26.
  75. Campbell IW, Menzies DG, Chalmers J, et al. One year comparative trial of metformin and glipizide in type 2 diabetes mellitus. Diabete Metab 1994;20:394-400.
  76. UKPDS Group: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 13: relative efficacy of randomly allocated diet, sulfonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995;310:83-88.
  77. DeFronzo RA, Goodman AM. The Metformin Investigator Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:541-49.
  78. Morrison JA, Cottingham EM, Barton BA. Metformin for Weight Loss in Pediatric Patients Taking Psychotropic Drugs Am J Psychiatry 2002;159:655-57.
  79. Phillips SA, Ciaraldi TP, Kong APS, et al. Modulation of Circulating and Adipose Tissue Adiponectin Levels by Antidiabetic Therapy. Diabetes 2002;52:667-74.
  80. Sowers JR. Obesity and cardiovascular disease. Clin Chem 1998;44:1821-25.
  81. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-18.
  82. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131:281-303.
  83. Балаболкин М.И., Дедов И.И., Гончаров Н.П. и др. Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа при применении метформина (Формин Плива) // Сахарный диабет. 2004. № 4.
  84. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993;16:621-29.
  85. Charles MA, Morange P, Eschwege E, et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity. Diabetes Care 1998;21:1967-72.
  86. Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991;229:181-87.
  87. Marfella R, Acampora R, Verrazzo G, et al. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients. Diabetes Care 1996;19:934-39.
  88. Ferrieres J, Taraszkiewicz D, Ruidavets JB, et al. Prevalence and management of major risk factors in 500 men with stable coronary disease. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1998;47(8): 543-48.
  89. Pados G, Audikovszky M. Lipid-lowering therapy in patients with type-2 diabetes mellitus. Orv Hetil 2003;144(12):557-61.
  90. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81(4A):18B-25B.
  91. Taskinen MR. Triglyceride is the major atherogenic lipid in NIDDM. Diabetes Metab Rev 1997;13:93-98.
  92. Steiner G. Lipid intervention trials in diabetes. Diabetes Care. 2000;23(Suppl. 2):B49-53.
  93. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21:179-82.
  94. Haffner S. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 1998;21:160-78.
  95. American Diabetes Association. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004;27(suppl. 1):S68-71.
  96. Taskinen MR, Kuusi T, Helve E, et al. Insulin therapy induces anti-atherogenic changes of serum lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes. Arteriosclerosis 1988;8:168-77.
  97. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
  98. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405-12.
  99. Setter SM, Iltz JL, Thams J, et al. Metformin hydrochloride in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical review with a focus on dual therapy. Clin Ther 2003;25(12):2991-3026.
  100. Moon YSK, Kashyap ML. Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetic Dyslipidemia. Pharmacotherapy 2004;24(12):1692-713.
  101. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000;49: 2063-69.
  102. Reaven GM, Johnston P, Hollenbeck CB, et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with noninsulin-dependent diabetes in fair to poor glycemic control. J Clin Endocrino Metab 1992;74:1020-26.
  103. Robinson AC, Burke J, Robinson S, Johnston DG, Elkeles RS. The effects of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control. Diabetes Care 1998;21:701-05.
  104. Chan JCN, Tomlinson B, Critchley JA, et al. Metabolic and haemodynamic effects of metformin and glibenclamide in normotensive NIDDM patients. Diabetes Care 1993;16:1035-38.
  105. Rains SGH, Wilson GA, Richmond W, et al. The effect of glibenclamide and metformin on serum lipoproteins in type 2 diabetes. Diabetic Med 1998;5:653-58.
  106. Tessier D, Maheux P, Khalil A, et al. Effects of gliclazide versus metformin on the clinical profile and lipid peroxidation markers in type 2 diabetes. Metabolism 1999;48:897-903.
  107. James M, Lawrence, MRCP, et al. Favorable Effects of Pioglitazone and Metformin Compared With Gliclazide on Lipoprotein Subfractions in Overweight Patients With Early Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004;27:41-46.
  108. Chapman MJ, Guerin M, Bruckert E. Atherogenic, dense low-density lipoproteins: pathophysiology and new therapeutic approaches (Review). Eur Heart J 1998;19(suppl. A):A24-30.
  109. Lund-Katz S, Laplaud PM, Phillips MC, et al. Apolipoprotein B-100 conformation and particle surface charge in human LDL subspecies: implication for LDL receptor interaction. Biochemistry 1998;37:12867-74.
  110. Anber V, Millar JS, McConnell M, et al. Interaction of very-low-density, intermediate-density, and low-density lipoproteins with human arterial wall proteoglycans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2507-14.
  111. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA 1996;276:875-81.
  112. Lamarche B, Moorjani S, Cantin B, et al. Associations of HDL2 and HDL3 subfractions with ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1098-105.
  113. Panunti B, Kunhiraman B, Fonseca V. The impact of antidiabetic therapies on cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2005;7(1):50-57.
  114. Giugliano D, Quatraro A, Consoli G, et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:107-12.
  115. Wulffele MG, Kooy A, de Zeeuw D, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med 2004;256(1):1-14.
  116. De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. Intern Med 2005;257(1):100-09.
  117. Caballero AE, Delgado A, Aguilar-Salinas CA, et al. The differential effects of metformin on markers of endothelial activation and inflammation in subjects with impaired glucose tolerance: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin Endocrinol Metab 2004;89(8):3943-48.
  118. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR, et al. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Ca2+ transients in adult rat ventricular myocytes. Diabetes 1999;48:2059-65.
  119. Verma S, McNeill JH. Metformin improves cardiac function in isolated streptozotocin-diabetic rat hearts. Am J Physiol 1994;266:H714-19.
  120. Masoudi F, Wang Y, Inzucchi S, et al. Metformin and thiazolidinedione use in Medicare patients with heart failure. Journal of the American Medical Association, JAMA 2003;290:81-85.
  121. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation. 2005;111(5): 583-90.
  122. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An Update. Ann Intern Med 2002;137:25-33.
  123. Curtis J, Wilson C. Preventing type 2 diabetes mellitus. J Am Board Fam Pract 2005;18(1):37-43.
  124. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs 2003;63(18): 1879-94.
  125. Anderson DC Jr. Pharmacologic prevention or delay of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother 2005;39(1):102-09.
  126. Krentz AJ, Bailey CJ. Oral antidiabetic agents : current role in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2005;65(3):385-411.
  127. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et at. Metformin reduces weight, centripetal obesity, insulin, leptin, and low-density lipoprotein cholesterol in nondiabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30. Metabolism 2001;50(7):856-61.
  128. Tankova T, Dakovska L, Kirilov G, et al. Metformin in the treatment of obesity in subjects with normal glucose tolerance. Rom J Intern Med 2003;41(3):269-75.
  129. Harborne L, Fleming R, Lyall H, et al. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 2003;361:1894-901.
  130. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4075-79.
  131. Kumari AS, Haq A, Jayasundaram R, et al. Metformin monotherapy in lean women with polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online 2005;10(1):100-04.
  132. Dhindsa G, Bhatia R, Dhindsa M, et at. Insulin resistance, insulin sensitization and inflammation in polycystic ovarian syndrome. J Postgrad Med 2004;50(2):140-44.
  133. Morin-Papunen L, Rautio K, Ruokonen A, et al. Metformin reduces serum C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Metab 2003;88(10):4649-54
  134. Akbar DH. Effect of metformin and sulfonylurea on C-reactive protein level in well-controlled type 2 diabetics with metabolic syndrome. Endocrine. 2003;20(3):215-58.
  135. Lin HZ, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000;6:998-1003.
  136. Hookman P, Barkin JS. Current biochemical studies of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis suggest a new therapeutic approach. Am J Gastroenterol 2003; 98(9): 2093-97.
  137. Urso R, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2002;359:355-56.
  138. Driscoll SD, Meininger GE, Lareau MT, et al. Effects of exercise training and metformin on body composition and cardiovascular indices in HIV-infected patients. AIDS 2004;18(3): 465-73.
  139. Martinez E, Domingo P, Ribera E, et al. Effects of metformin or gemfibrozil on the lipodystrophy of HIV-infected patients receiving protease inhibitors.Antivir Ther. 2003;8(5):403-10.
  140. Driscoll SD, Meininger GE, Ljungquist K, et al. Differential effects of metformin and exercise on muscle adiposity and metabolic indices in human immunodeficiency virus-infected patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5): 2171-78.
  141. Garber AJ. Metformin: mechanisms of antihyperglycemic action, other pharmacodynamic properties, and safety perspectives. Endocr Pract 1997;3(6):359-70.
  142. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163(21):2594-602.
  143. Chan NN, Brain HP, Feher MD. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? Diabet Med 1999;16(4):273-81.
  144. Buck ML. Use of Metformin in Pediatric Patients. Pediatr Pharm 2004;10(7).


К содержанию номера

Бионика Медиа