Эпидемиология сахарного диабета типа 2 и метаболического синдрома

Сахарный диабет типа 2 (СД2) и близкий к нему метаболический синдром (МС) относятся к числу самых распространенных болезней. Сегодня в мире насчитывается около 150 млн больных СД2, а к 2010 г. ожидается увеличение их числа до 200 млн, что составит примерно 3 % от всего населения Земли [1, 2]. Фактором, предрасполагающим к росту заболеваемости, в т. ч. у детей, является ожирение, особенно абдоминальное [3–5].

Распространенность МС установить сложнее. Это отчасти обусловлено различием определений, принятых в США и Европе. Согласно определению III Доклада группы экспертов по лечению взрослых (Adult Treatment Panel III) Национальной образовательной программы по холестерину США, под MC подразумевают многокомпонентный и часто встречающийся фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Для диагноза “метаболический синдром”, в соответствии с критериями Adult Treatment Panel III, необходимо наличие, по крайней мере, 3 из 5 нарушений: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии (АГ), гипергликемии, гипертриглицеридемии, снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [7]. На конференции Американской кардиологической ассоциации, Американской диабетической ассоциации и Национального института патологии сердца, легких и крови в 2004 г. были уточнены 6 главных компонентов МС: абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, АГ, инсулинорезистентность (ИР) ± нарушение толерантности к глюкозе, провоспалительное и протромботическое состояния [6]. По определению ВОЗ и Европейской группы по изучению ИР, МС включает гиперинсулинемию или гипергликемию в сочетании с двумя дополнительными факторами – абдоминальным ожирением и дислипидемией [8].

Согласно результатам эпидемиологических исследований в США, проведенных в 1988–1994 гг., МС встречается у 21,8 % взрослого населения [9]. Распространенность МС в развитых странах среди населения старше 30 лет составляет в среднем 10–20 % [10]. Иногда МС выявляется у детей и подростков, но в большей степени заболеванию подвержены пожилые. МС чаще встречается у мужчин, а у женщин его частота возрастает в постменопаузе. Наиболее уязвимыми этническими группами являются латиноамериканцы и выходцы из Южной Азии [9]. Росту заболеваемости МС способствуют три основных фактора – постарение населения, распространение ожирения и высокая заболеваемость СД2 [11].

МС и СД2 взаимосвязаны. Например, более чем у 3300 участников Фреймингемского исследования нормализованное по возрасту отношение шансов развития СД2 у лиц с МС и без МС составило 11,2 : 1 [12]. МС был причиной более чем 50 % новых случаев СД2, возникших в течение 7 лет наблюдения в исследовании San Antonio Heart Study [13].

Смертность больных СД2 в 2,3 раза превышает смертность среди населения [14]. Главными причинами смерти и инвалидизации при СД2 являются сердечно-сосудистые заболевания. Они обусловливают 70–75 % смертей [15, 16]. От 40 до 80 % больных СД2 страдают АГ [17, 18], уменьшающей продолжительность их жизни на треть [14]. Даже небольшое повышение АД у больных СД2 значительно повышает риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений [19]. Так, повышение АД_C на каждые 10 мм рт. ст. сопряжено с увеличением смертности на 15 %, повышением частоты инфаркта миокарда – на 11 %, инсульта – на 19 % и застойной сердечной недостаточности – на 12 % [20]. Распространенность ИБС у больных СД2 в 2–4 раза выше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием, а риск инфаркта миокарда и инсультов выше в 6–10 и 4–7 раз соответственно [21], причем у женщин он выше, чем у мужчин. Причиной смерти почти 50 % больных СД2 служит острый инфаркт миокарда [21]. Результаты когортного исследования в Финляндии, в котором участвовали 1209 мужчин, показали, что МС повышает смертность от ИБС в 2,4–3,4 раза и смертность от всех причин в 1,9–2,1 раза [8]. В другом популяционном исследовании риск ИБС у больных МС был в 3 раза выше, чем у лиц без МС [8]. По литературным данным, смертность от ИБС среди больных МС в 23 раза выше, чем среди населения в целом [10].

Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ожирение

В патогенезе СД2 и МС важную роль играет инсулинорезистентность (ИР). Исследования на небольших группах населения позволяют предположить, что ИР может быть первичным дефектом при СД2 [23, 24], однако эти данные требуют подтверждения в крупномасштабных исследованиях. По современным представлениям, инсулинорезистентность лежит в основе всех проявлений МС. Обычно она ассоциируется с АГ, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией и дисфункцией сосудов [24]. Каждое из этих нарушений в свою очередь способствует развитию атеросклероза. Резистентность к инсулину часто сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, являющейся независимым фактором риска ИБС [25–27].

ИР играет важную роль и в развитии других патологических состояний. Например, она является одним из главных проявлений синдрома поликистозных яичников (СПК), которым страдают 5–10 % женщин репродуктивного возраста [28], и, по-видимому, определяет схожесть ряда проявлений СПК, СД2 и МС. Так, СПК встречается у 27 % женщин детородного возраста с СД2 [29]. В свою очередь, у 7,5 % женщин с СПК имеется СД2, а еще у 30 % – нарушение толерантности к глюкозе [30]. ИР особенно распространена у женщин с ожирением, которые составляют более 40 % больных СПК [31, 32]. Почти у 70 % женщин с СПК имеется дислипидемия [33]. Таким образом, признаки МС, имеющиеся у большинства больных СПК, говорят о повышенном риске кардиоваскулярных осложнений [34]. Увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 у женщин с СПК подтверждается результатами ретроспективных исследований [35, 36].

ИР часто встречается и у лиц с ожирением, не страдающих СД2 и СПК [37, 38]. Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ожирение сильно ассоциировано со всеми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что жировая ткань является источником потенциально атерогенных молекул, в т. ч. неэстерифицированных жирных кислот, цитокинов, резистина, адипонектина, лептина и ингибитора тканевого активатора плазминогена-1. Полагают, что при ожирении жирные кислоты и цитокины, синтез которых наиболее активен в висцеральной жировой ткани, способствуют ИР [6].

Ожирение в наше время относится к числу основных проблем здравоохранения. Например, в США им страдает треть взрослого населения и одна шестая часть детей и подростков [39]. Значительные темпы роста числа лиц с избыточным весом отмечаются и в других странах [40–42]. Например, в Великобритании в 2002 г. распространенность ожирения достигла 25 % у женщин и 23 % у мужчин [40]. C ожирением связывают и существенный рост заболеваемости СД2 среди детей. Недавнее исследование, проведенное в США и включавшее 103 детей и подростков в возрасте 2–18 лет с ожирением, выявило ИР у трети участников, в т. ч. у 30 % детей до 12 лет [43]. При этом нарушения гомеостаза глюкозы часто сопровождались дислипидемией и АГ.

Роль ИР как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается и тем фактом, что она выявляется у 50 % больных, не страдающих СД2 и перенесших ишемический инсульт [44].

ИР – важнейшая причина неалкогольной жировой дистрофии печени (НЖДП) и наиболее тяжелого ее проявления – неалкогольного стеатогепатита, приводящего, примерно, в 20 % случаев к циррозу печени и печеночной недостаточности [45]. НЖДП тесно ассоциируется с ожирением, СД2 и гиперлипидемией [46, 47]. У 75 % больных НЖДП имеется СД2 или нарушение толерантности к глюкозе [48–50], а у 20–80 % – гиперлипидемия [51]. Максимальный риск развития НЖДП отмечается у лиц с МС. Распространенность НЖДП в Северной Америке, Европе и Японии достигает 10–40 % и имеет тенденцию к росту [46, 52, 53]. Увеличение распространенности НЖДП в развитых странах связывают с “эпидемией” ожирения. В США на долю НЖДП приходится 69 % всех заболеваний печени. В России НЖДП предположительно страдают около 2/3 больных СД2 [54]. Заболевания печени относятся к основным причинам смерти при СД2 [55].

В последнее время в связи с распространением ВИЧ, которым, по данным Американского агентства по международному развитию (USAID), в России поражено не менее 1 млн человек [56], большое внимание уделяется ВИЧ-ассоциированной липодистрофии, проявляющейся метаболическими нарушениями и перераспределением жира в организме [57]. В основе ВИЧ-ассоциированной липодистрофии лежит ИР [57, 58]. Наряду с самой инфекцией, развитию ИР, дислипидемии и кардиоваскулярных осложнений у ВИЧ-инфицированных способствуют и антиретровирусные препараты, прежде всего из группы ингибиторов протеазы ВИЧ [58].

Дислипидемия

Гиперинсулинемия при СД2 и МС повышает риск других нарушений, включая абдоминальное ожирение, АГ и дислипидемию [87]. Дислипидемия – наиболее неблагоприятный прогностический фактор. Ее характерные признаки при СД2: гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП и пограничные уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) со сдвигом их состава в сторону высокоатерогенных мелких плотных ЛПНП [88]. Аналогичные изменения наблюдаются при МС [89]. Наличие такой патологической триады у больных без СД2 повышает риск ИБС в 35 раз.

Риск ИБС у пациентов с СД2 при гипертриглицеридемии возрастает в 2 раза, при снижении уровня ЛПВП – в 4 раза [69], а при преобладании мелких плотных ЛПНП – в 6 раз [69]. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что гипертриглицеридемия у больных СД2 является независимым фактором риска ИБС [90]. Структурные изменения липопротеидов даже без их количественных изменений также могут приводить к атеросклерозу. При равном уровне холестерина риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 оказывается в 2–4 раза выше, чем у населения в целом, что указывает на более агрессивный тип дислипидемии [91]. В то же время снижение уровня холестерина и триглицеридов под влиянием диеты или медикаментозной терапии особенно полезно больным СД2 [91, 92].

Улучшить липидный профиль у больных СД2 можно путем жесткого контроля гликемии. Например, в одном из исследований снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1C) на 3 % на фоне инсулинотерапии привело к падению концентрации триглицеридов на 50 % [93]. Жесткий контроль гликемии сопровождается и снижением уровня ЛПНП на 10–15 % [94]. Кроме того, под влиянием сахаропонижающей терапии улучшается структура ЛПНП: снижается количество мелких плотных частиц [94]. На уровень ЛПВП контроль гликемии практически не влияет, однако их состав также может улучшаться за счет увеличения доли ЛПВП₂, которые обладают более выраженными антиатерогенными свойствами [95].

Механизмы действия и терапевтические эффекты метформина

Широкая распространенность СД2, МС и других заболеваний, сопровождающихся инсулинорезистентностью и повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, обусловливает необходимость поиска новых подходов к их лечению и профилактике. В последнее время все большее внимание в этом плане привлекает препарат из группы бигуанидов – метформин.

Метформин находится на международном фармацевтическом рынке уже более 40 лет, однако в конце XX столетия, когда был описан МС, он пережил “второе рождение”. Многочисленные испытания метформина, проведенные за последние 15 лет, позволили более точно оценить его терапевтическую значимость и расширить круг показаний к его назначению. Зарегистрированный в США только в 1994 г., метформин в этой стране приобрел сегодня статус наиболее широко применяемого препарата для лечения СД2 [59].

Механизм антидиабетического действия метформина сложен и окончательно не выяснен. Он включает:

• усиление утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
• уменьшение продукции глюкозы печенью;
• уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте;
• увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями;
• усиление действия инсулина;
• увеличение числа рецепторов инсулина на клеточной мембране;
• увеличение числа мест транспорта глюкозы в тканях, чувствительных к инсулину.

Препарат влияет на разные этапы продукции и утилизации глюкозы. В настоящее время наибольшее значение придается его способности повышать чувствительность тканей к инсулину, возможно, за счет увеличения количества рецепторов инсулина на мембранах. Кроме того, метформин – единственное из пероральных сахаропонижающих средств, угнетающее продукцию глюкозы в печени, которая у больных СД2 увеличена, по крайней мере, в 2 раза [60, 61]. В опытах на животных показана способность препарата восстанавливать секрецию инсулина, нарушенную токсическим действием на бета-клетки избытка свободных жирных кислот и глюкозы [62], однако этот эффект у людей пока не доказан. Под влиянием метформина на 10–30 % снижается окисление свободных жирных кислот [63, 64], высокие концентрации которых способствуют усилению ИР и синтеза атерогенных липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [65]. Повышенный уровень свободных жирных кислот наблюдается у больных с ожирением и декомпенсированным СД2 [66].

Метформин эффективно понижает уровень глюкозы в крови натощак и особенно после приема пищи. Благодаря замедлению всасывания углеводов он способствует сглаживанию гликемических пиков после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин практически не вызывает гипогликемии и является именно антигипергликемическим, а не гипогликемизирующим средством.

Уменьшение инсулинорезистентности под влиянием метформина приводит к снижению базальной и стимулированной секреции инсулина [67, 68]. Таким образом, в отличие от производных сульфонилмочевины метформин не усиливает гиперинсулинемию, характерную для больных СД2. Гиперинсулинемия, являющаяся при ИР компенсаторной реакцией, играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений и ассоциируется с АГ, атерогенной дислипидемией, гипертрофией левого желудочка, абдоминальным ожирением, повышенной агрегацией тромбоцитов и угнетением фибринолитической активности [69]. Снижение ИР при применении метформина наблюдается у больных СД2 [64, 67] и без него [70–72].

Еще одно преимущество метформина перед другими сахаропонижающими препаратами – его способность стабилизировать и даже снижать вес, особенно у лиц с ожирением, в т. ч. без СД2 [70, 73–77]. Например, в небольшом исследовании было показано корригирующее влияние метформина на прибавку веса, вызванную психотропными препаратами [78].

Метформин снижает и массу жировой ткани [79]. Значительное уменьшение количества общего и висцерального жира при лечении метформином наблюдали у женщин с абдоминальным ожирением [70]. Учитывая роль абдоминального ожирения в патогенезе МС, снижение веса рассматривается у больных с ИР как способ профилактики сердечно-сосудистых осложнений [80, 81].

Механизм снижения веса под влиянием метформина неясен. Частично он может объясняться угнетением аппетита [82]. У тучных больных с ИР снижение веса может быть следствием уменьшения гиперинсулинемии [80, 81].

Жировая ткань является эндокринным органом и секретирует значительное количество гормонов, многие из которых прямо или опосредованно влияют на ИР.

В недавно проведенном российском исследовании под руководством проф. Балаболкина М.И. установлено, что применение метформина (Формин Плива) у пациентов с СД2 позволяет не только эффективно контролировать уровень гликемии, но и снижать уровни ключевых медиаторов инсулинорезистентности [83].

В исследование были включены больные СД2 в возрасте от 20 до 65 лет с длительностью заболевания от 1 месяца до 15 лет, у которых содержание глюкозы в сыворотке крови натощак составляло не более 11 ммоль/л, а уровень гликозированного гемоглобина в крови – не более 10 %. До включения в исследование 10 больных находились на диетотерапии, остальные получали сахаропонижающие препараты из группы производных сульфонилмочевины, бензойной кислоты (Ново Норм), бигуанидов (Глиформин, Сиофор), ингибиторов альфа-глюкозидазы (Глюкобай) или комбинированную терапию. После обследования больные были переведены на метформин (Формин Плива) в суточной дозе от 1000 до 1400 мг. Ежемесячно им проводили общий анализ крови и мочи, а во время первого и последнего визитов – дополнительно биохимический анализ крови, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП, мочевину, креатинин и печеночные ферменты. У 26 из 262 участников также изучалось содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и фактора некроза опухоли альфа.

Лечение метформином в течение 12 недель привело к снижению гликемии в среднем на 2,5–3 ммоль/л и уменьшению уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53 %. У 60 % пациентов наблюдалось снижение концентрации глюкозы ниже 6,5 ммоль/л. Под влиянием метформина также снизилось содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП, а уровень холестерина ЛПВП повысился, но эти изменения концентрации липидов оказались статистически недостоверными. Кроме того, на фоне лечения метформином отмечено недостоверное снижение уровней лептина, растворимого рецептора к лептину и статистически значимое снижение концентрации фактора некроза опухоли альфа.

Таким образом, результаты данного исследования позволяют предположить, что благоприятное влияние препарата Формин Плива на углеводный обмен может быть обусловлено не только усилением поглощения глюкозы периферическими тканями, но и уменьшением секреции гормонов жировой ткани, в частности фактора некроза опухоли альфа.

У больных с ИР метформин нормализует свертываемость крови и снижает риск тромбообразования. Его действие на систему свертывания связано с уменьшением уровней ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 [84] и фактора Виллебранда [85], повышением активности тканевого активатора плазминогена [86] и угнетением агрегации тромбоцитов [87].

Нормализация свертывания крови может быть и следствием снижения веса. Так, в исследовании Prevention of the Risk of Obesity, участниками которого были 457 больных с абдоминальным ожирением без СД2 (индекс массы тела (ИМТ) 32,5 кг/м₂), потеря веса под влиянием метформина или диеты сопровождалась снижением на 30–40 % активности ингибитора тканевого активатора плазминогена-1, однако метформин вызывал значительно большее снижение уровня фактора Виллебранда, чем диета [85]. Устранение гиперинсулинемии способствует улучшению фибринолиза и нормализации агрегации и адгезии тромбоцитов.

В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано, что жесткий контроль гликемии у больных СД снижает риск любого клинически значимого исхода на 12 %. Снижение уровня HbA_1C всего на 1 % снижало риск смерти от СД на 21 %, частоту инфаркта миокарда – на 14 %, инсультов – на 12 %, сердечной недостаточности – на 16 % [97, 98]. Напротив, повышение уровня HbA_1C на 1 % ассоциировалось с повышением частоты инфаркта миокарда на 10 % [97].

Метформин снижает уровень HbA_1C на 1–2 % [99] и обеспечивает равный с производными сульфонилмочевины контроль гликемии, что доказано в сравнительных исследованиях длительностью до 3 лет [100].

В исследовании UKPDS 35 (1700 участников) показано, что при аналогичном качестве контроля гликемии и одинаковом снижении уровня HbA1C метформин эффективнее, чем инсулин и производные сульфонилмочевины (р < 0,0034), снижал частоту инсультов и любого связанного с СД2 исхода, а также уменьшал смертность от всех причин [98]. У больных СД2 с ожирением смертность от всех причин уменьшалась на 36 %, частота всех осложнений СД снижалась на 32 %, макрососудистых осложнений – на 30 %, в т. ч. инфаркта миокарда – на 39 %, инсульта – на 41 %.

Эти наблюдения позволили предположить, что помимо сахаропонижающих свойств метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении кардиоваскулярных осложнений. Его связывают со способностью препарата снижать ИР, являющуюся независимым фактором риска ИБС, а также с благоприятным действием на метаболизм липидов, внутриклеточное содержание Ca₂₊ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитах, функцию эндотелия, свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов.

Метформин уменьшает концентрацию свободных жирных кислот в крови и их окисление в тканях [63, 101], уровень триглицеридов [68, 77, 86, 101] и ЛПОНП [102]. Лечение метформином снижает уровень общего холестерина и ЛПНП [77, 91, 103], в то время как уровень ЛПВП не меняется [91, 103] или повышается [67, 68, 102]. По влиянию на уровень общего холестерина метформин достоверно превосходит глибенкламид [104, 105]. Mетформин снижает свободнорадикальное окисление и уменьшает степень окисления липидов путем снижения уровня глюкозы в крови [106]. Суммируя эти наблюдения, можно предположить, что действие метформина на метаболизм липопротеидов вносит значительный вклад в его кардиопротективное действие.

Улучшение профиля липопротеидов под влиянием метформина у больных СД2 было показано в нескольких исследованиях [67, 77, 102, 103]. Препарат благоприятно влияет на фракции липопротеидов, причем этот эффект не зависит от ИМТ и уровня триглицеридов [107]. У больных СД2 с ожирением метформин существенно снижал уровень ЛПНП₃, которые более других ЛПНП подвержены окислению и неферментативному гликозилированию [108]. ЛПНП₃ имеют меньшее сродство к рецепторам ЛПНП в печени и потому с большей вероятностью захватываются макрофагами в атеросклеротических бляшках [109, 110]. Повышенный уровень ЛПНП₃ увеличивает риск инфаркта миокарда [111].

В этом же исследовании доказано положительное влияние метформина на ЛПВП. Хотя общее количество ЛПВП не изменялось, метформин достоверно уменьшал ЛПВП₃ и незначительно повышал ЛПВП₂, что приводило к повышению соотношения ЛПВП₂/ЛПВП₃. Подобное изменение спектра ЛПВП, согласно результатам проспективного исследования the Quebec Cardiovascular Study, ассоциируется со снижением риска макроваскулярных осложнений [112].

На сегодняшний день метформин является единственным сахаропонижающим средством, способным снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2, независимо от влияния на контроль гликемии [113].

Метформин также улучшает расслабление сосудов и, по некоторым данным, может оказывать гипотензивный эффект [85, 114]. Однако мета-анализ 34 клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности 3074 больных, не подтвердил существенного влияния метформина на АД_C и АД_Д [115].

Двойное слепое контролируемое исследование The Hyperinsulinaemia the Outcome of its Metabolic Effects, участниками которого были 390 больных СД2, получавших инсулин, показало, что 16-недельная терапия метформином в дополнение к инсулину улучшает функцию эндотелия, причем этот эффект не зависит от контроля гликемии [116]. Аналогичные результаты были получены и в другом 16-недельном исследовании у 55 лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе [117]. Наряду с улучшением эндотелиальной функции и нормализацией свертываемости крови, метформин значительно снижал вес и уровень глюкозы натощак.

В опытах на животных метформин повышал выход внутриклеточных ионов Ca₂₊ из кардиомиоцитов после систолы и устранял диастолическую дисфункцию, которая лежит в основе диабетической кардиомиопатии [118, 119]. В клинических исследованиях эффект метформина на развитие и течение сердечной недостаточности не изучался. Более того, сердечная недостаточность является официальным противопоказанием к применению препарата. Тем не менее, согласно докладу, опубликованному в США в 2003 г., врачи часто назначают метформин больным с сердечной недостаточностью, в т. ч. тяжелой [120]. Ретроспективное когортное исследование с участием 16 417 больных, выполненное авторами указанной статьи, показало, что метформин не только не повышает смертность у пожилых пациентов с СД2 и сердечной недостаточностью, но, напротив, может улучшать клинические исходы [121]. Для окончательного решения вопроса о пользе или вреде метформина у данной категории больных необходимы проспективные исследования.

Ниже приведены прямые и косвенные протективные эффекты метформина в отношении сердечно-сосудистых заболеваний:

• снижение гипергликемии и гиперинсулинемии;
• улучшение диастолической функции;
• снижение уровня общего холестерина;
• снижение уровня ЛПОНП;
• снижение уровня ЛПНП;
• снижение свободнорадикального окисления;
• улучшение расслабления гладких мышц сосудов;
• снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1;
• повышение активности тканевого активатора плазминогена;
• снижение уровня фактора Виллебранда;
• снижение агрегации и адгезии тромбоцитов.

Метформин не только снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, но и может, согласно результатам исследования Diabetes Prevention Program, предотвращать или отсрочивать развитие СД2 у лиц в доклиническом периоде этого заболевания [123]. Несмотря на то что на сегодняшний день ни один препарат не одобрен для лечения лиц в доклиническом периоде СД2, вопрос о медикаментозной терапии при наличии факторов риска этого заболевания все чаще обсуждается в литературе. Метформин является одним из главных претендентов на эту роль [124–126].

Метформин влияет на течение МС, а именно тормозит прибавку веса, уменьшает гиперинсулинемию, улучшает липидный профиль. Применение метформина у пациентов с МС без СД2 уменьшает ИР, устраняет АГ и дислипидемию [86].

В ряде исследований показан благоприятный эффект метформина у лиц с ожирением, в т. ч. с нормальной толерантностью к глюкозе [70, 127, 128].

Метформин активно применяют при СПК. Мета-анализ 7 контролируемых исследований показал, что метформин снижает у женщин с СПК вес, АДс, ИР и гиперинсулинемию, а также способствует восстановлению овуляции и менструального цикла [129]. В нескольких из этих исследований наблюдали нормализацию липидного спектра (повышение уровня ЛПВП и снижение уровня ЛПНП).

Терапевтический эффект метформина при СПК наблюдается как у женщин с ожирением, так и с нормальным весом [130, 131]. У женщин без ожирения метформин снижает ИР и уровень андрогенов, не влияя на ИМТ и вес [130]. Высказывается мнение, что эффект метформина при СПК может быть частично обусловлен его способностью подавлять воспаление [132]. В последние годы хроническому воспалению, маркером которого является повышение уровня С-реактивного белка, придают важное значение в патогенезе ожирения и ИР, рассматривая его как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [133]. Снижение уровня С-реактивного белка при лечении метформином наблюдалось в ряде исследований у женщин с СПК, а также у больных СД2 и МС [134].

Опыт применения метформина при СД2 послужил основанием для изучения препарата при НЖДП. В опытах на животных метформин вызывал регресс гепатомегалии, снижал тяжесть стеатогепатита, блокировал цитолиз [135, 136]. В клинических исследованиях он снижал вес, облегчал гепатомегалию, нормализовал уровни печеночных ферментов, уменьшал гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию [137].

Проведено несколько небольших исследований эффективности метформина у больных с ВИЧ-ассоциированной липодистрофией и его способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у таких больных [138–140]. Результаты позволяют рассматривать метформин в качестве перспективного средства для лечения метаболических нарушений, обусловленных как самой ВИЧ-инфекцией, так и антиретровирусной терапией [124], однако полученные данные должны быть подтверждены в более крупных рандомизированных исследованиях.

Побочные эффекты метформина

Долгое время бигуаниды не применяли из-за сомнений по поводу их безопасности. Наибольшие опасения внушал лактацидоз – угрожающее жизни осложнение. Лактацидоз послужил причиной отказа от применения фенформина и буформина. Данные многочисленных клинических исследований метформина позволяют заключить, что он является безопасным препаратом [141, 142]. Выполненный в 2003 г. мета-анализ 176 проспективных клинических исследований и обсервационных когортных исследований у больных СД2, в которых метформин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами применяли более одного месяца, показал, что частота лактацидоза при его использовании составляет 8,4 случая на 100 тыс. человеко-лет, а в контрольной группе (плацебо или другие сахаропонижающие средства) – 9 на 100 тыс. [142]. Таким образом, при правильном применении (с учетом противопоказаний) метформин не повышает риск лактацидоза. Риск этого осложнения при лечении метформином в 20 раз ниже, чем при лечении фенформином, а смертность от него не выше (по некоторым данным, даже ниже) смертности от гипогликемической комы при применении производных сульфонилмочевины [143]. Более того, анализ опубликованных в 1995–2000 гг. англоязычных сообщений о “метформинассоциированном” лактацидозе показал, что из 26 описанных случаев лишь 12 действительно можно расценивать как лактацидоз и ни одна из 10 смертей не была связана с применением метформина. В 12 случаях лактацидоз был обусловлен сопутствующей патологией, а в 4 – отсутствовал вовсе (ошибки диагностики) [143].

Безопасность метформина подтверждена не только у взрослых, но и у детей [59, 143]. Последнее послужило основанием для разрешения в 2000 г. его применения в США у детей в возрасте 10 лет и старше [144].

Заключение

Метформин, введенный в медицинскую практику более 40 лет назад, сегодня переживает настоящий ренессанс. Наряду с подтверждением его высокой эффективности в качестве сахаропонижающего средства, выявлены новые полезные свойства препарата, которые позволяют рассматривать метформин как потенциальное средство для лечения заболеваний, связанных с ИР, и профилактики их осложнений. В последние годы метформин “реабилитирован” и в плане безопасности.