Применение октреотида в гастроэнтерологии


Е.А. Ушкалова

Октреотид - синтетический циклический октапептид, являющийся производным эндогенного соматостатина со сходными фармакологическими эффектами, но обладающий значительно большей продолжительностью действия. Рассматриваются возможности применения октреотида у гастроэнтерологических больных терапевтического и хирургического профиля. Угнетение панкреатической секреции и антицитокиновые эффекты позволяют использовать октреотид для лечения острого и хронического панкреатита, а также для профилактики осложнений после диагностических и хирургических вмешательств на поджелудочной железе. Он позволяет эффективно контролировать кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка у пациентов с циррозом печени и может снижать риск повторных кровотечений за счет снижения портальной гипертензии. Имеются данные об успешном применении октреотида при язвенных кровотечениях, рефрактерной диарее, некоторых злокачественных опухолях.

Октреотид – синтетический циклический октапептид, являющийся производным эндогенного соматостатина со сходными фармакологическими эффектами, но обладающий значительно большей продолжительностью действия.

Соматостатин синтезируется во многих тканях, включая центральную и периферическую нервную систему, гипоталамус, островковые клетки поджелудочной железы (D-клетки), гландулярные и нейрональные клетки желудка и кишечника [1]. Он также обнаруживается в щитовидной железе, надпочечниках, селезенке, печени, почках, предстательной железе и слюнных железах. Показано, что соматостатин продуцируется воспалительными и иммунными клетками [1]. Предшественником эндогенного гормона является препросоматостатин – большая молекула, генерирующая две биоактивные формы – соматостатин-14 и соматостатин-28. В разных тканях соматостатин вырабатывается в различных количествах. Например, у крыс 65 % всей соматостатинподобной иммунореактивности приходится на кишечник, 25 % – на головной мозг, 5 % – на поджелудочную железу и еще 5 % – на все остальные органы [2].

Соматостатин выполняет роль нейротрансмиттера, а также аутокринного (саморегуляция), паракринного и эндокринного регулятора [3]. Он контролирует множество физиологических функций, включая нейропередачу, клеточную секрецию и пролиферацию, сократимость гладкой мускулатуры, моторику кишечника, всасывание питательных веществ и функцию иммунных клеток [1]. Эффекты соматостатина реализуются путем его взаимодействия со специфическими соматостатиновыми рецепторами (SSTR). В настоящее время известно пять подтипов этих рецепторов (SSTR 1–5).

Октреотид по химической структуре сходен с соматостатином-14. Он имеет ту же последовательность из 4 аминокислот, которая и определяет его биологическую активность. Октреотид является ингибитором эндокринной и экзокринной секреции поджелудочной железы, модулятором моторики кишечника, всасывания электролитов и питательных веществ, секреции желудка и поджелудочной железы [1]. Он уменьшает артериальное кровоснабжение висцеральных органов и портальный кровоток, подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму “отрицательной обратной связи” [4].

Обладая большинством эффектов соматостатина, октреотид имеет более благоприятные фармакокинетические свойства, что расширяет возможности его клинического применения. В отличие от природного гормона, период полувыведения которого вследствие быстрого разрушения эндопептидазами составляет 2–6 минут, период полувыведения октреотида достигает 90 минут. При подкожном введении продолжительность действия октреотида составляет в среднем 8–10 часов.

Интерес к применению октреотида в гастроэнтерологии был вызван, прежде всего, экспериментальными и клиническими данными, которые свидетельствовали о способности препарата значительно снижать секрецию соляной кислоты и пепсина у здоровых лиц и пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [5]. Октреотид тормозил стимулированную секрецию гастрина и уменьшал уровень базального гастрина на 35,4 % [6]. Механизм действия октреотида на желудочную секрецию двоякий: с одной стороны, непосредственно влияет на обкладочные клетки желудка, с другой – ингибирует высвобождение гастрина (паракринное действие) [7, 8].

Наряду с угнетением секреции препарат ингибирует моторику желудка, что приводит к задержке эвакуации его содержимого и снижению градиента антродуоденального давления [9]. За счет прямого воздействия на гладкую мускулатуру мезентериальных сосудов октреотид существенно снижает магистральный мезентериальный кровоток [10, 11].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что у здоровых добровольцев подкожное введение октреотида в дозах 30 и 100 мкг замедляет эвакуацию из желудка твердой пищи, увеличивает объем желудка натощак, уменьшает постпрандиальное изменение объема желудка и ослабляет чувство насыщения после приема обильной пищи [12].

Применение октреотида у гастроэнтерологических больных терапевтического профиля

Наиболее важными показаниями к применению октреотида у больных терапевтического профиля в гастроэнтерологии являются хронический панкреатит, диарея и синдром раздраженной кишки. Фармакологические эффекты октреотида позволяют рассчитывать на его благоприятное действие при ожирении и диспепсии, однако это предположение требует доказательств в адекватных клинических исследованиях [12].

Хронический панкреатит

Основанием для изучения соматостатина и его синтетических аналогов при панкреатите являлась способность этих препаратов ингибировать секрецию поджелудочной железы и снижать внутрипротоковое давление. Уменьшение боли и снижение потребности в анальгетиках под влиянием октреотида (подкожно 100 мкг каждые 8 часов) у больных хроническим панкреатитом было показано в двух небольших клинических исследованиях [14, 15]. Выраженная тенденция к ослаблению боли при применении октреотида (подкожно 200 мкг каждые 8 часов) наблюдалась и в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 91 пациента [16].

К достоинствам октреотида у больных хроническим панкреатитом относится его хорошая совместимость с ферментными препаратами. Комбинированная терапия октреотидом и энзимами хорошо переносится больными и позволяет в течение 2–8 дней купировать резистентные к анальгетикам и спазмолитикам боли в животе и диспепсические явления. Кроме того, она позволяет уменьшить потребность в дополнительном приеме анальгетиков и спазмолитиков, снизить частоту обострений хронического панкреатита и в дальнейшем уменьшить дозы ферментозамещающих препаратов [17]. Следует подчеркнуть, что обеспечение адекватной анальгезии без использования опиоидных анальгетиков у больных хроническим панкреатитом имеет важное социальное значение, так как позволяет снизить риск развития наркотической зависимости, который у данной категории пациентов достаточно высок [18]. Поэтому в настоящее время октреотиду отводится важное место в терапии обострений хронического панкреатита различного генеза [19]. В частности, российские авторы рекомендуют его применение при билиарнозависимом панкреатите, тяжелом течении алкогольного панкреатита и лекарственном панкреатите [19]. Имеется опыт успешного применения октреотида для лечения хронического панкреатита не только у взрослых, но и у детей [9].

Выбор дозы препарата зависит от активности воспалительного процесса в поджелудочной железе, массы тела пациента и продолжительности использования октреотида. Назначение этого препарата в максимально ранние сроки в дозах, адекватных тяжести заболевания, позволяет значительно снизить риск оперативного вмешательства [19].

Диарея

Важным показанием к применению октреотида в гастроэнтерологии являются диареи секреторного и осмотического генеза [20]. Предполагают, что антидиарейный эффект препарата связан с угнетающим влиянием на моторику кишечника, удлинением времени контакта содержимого просвета кишечника со слизистой оболочкой, снижением панкреатической и билиарной секреции [18]. В нескольких исследованиях показано, что эффекты октреотида на продвижение кишечного содержимого, по всей вероятности, обусловлены состоянием “физиологического покоя”, обеспечиваемого при его применении [21]. В свою очередь замедление транзита желудочно-кишечного содержимого облегчает всасывание октреотида.

Увеличение под влиянием октреотида времени продвижения пищи по тонкому кишечнику доказано в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев и гастроэнтеологических больных [18, 22, 23]. Наблюдение за пациентами, получавшими октреотид на протяжении более года, свидетельствует о его хорошей переносимости и сохранении терапевтического эффекта при длительном применении [18].

Эффективность октреотида при диарее секреторного генеза, по данным различных исследований, составляет 45–50 % [18]. Благоприятный эффект препарата особенно выражен при идиопатической секреторной диарее.

Октреотид является эффективным средством для лечения диареи при синдроме короткого кишечника, который развивается вследствие резекции больших участков тонкой кишки у пациентов с болезнью Крона, заворотом тонкого кишечника, мезентериальной ишемией, радиационным энтеритом, злокачественными новообразованиями и травмами. У детей в этиологии заболевания имеют значение и врожденные аномалии, включая гастрошиз (несращение передней брюшной стенки), мальротацию (незавершенный поворот) кишечника с заворотом средней кишки, атрезию кишечника и некротизирующий энтероколит [18].

Октреотид с успехом применяется для лечения диареи, вызванной противоопухолевой химиотерапией. В частности, показано, что он позволяет эффективно контролировать лоперамид-рефрактерную диарею, обусловленную химиотерапевтическими средствами [24, 25]. В рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрирована высокая эффективность октреотида (подкожно по 100 мкг 3 раза в сутки) у пациентов с диареей, вызванной радиационным энтеритом [25]. Значительно превосходя по эффективности у этих больных стандартную терапию дифеноксилатом и атропином, октреотид устранял необходимость в прерывании радиотерапии [25].

Октреотид является одним из основных препаратов для лечения диареи у больных с ВИЧ-инфекцией и СПИДом. Эффективность октреотида при СПИД-обусловленной диарее была доказана в многочисленных клинических исследованиях. Более того, в тяжелых случаях, когда объем кала может достигать 12–14 л в сутки, октреотид является единственным эффективным препаратом [26].

Синдром раздраженной кишки

В настоящее время октреотид рассматривается в качестве самого эффективного средства лечения синдрома раздраженной толстой кишки [27]. В основе его терапевтического действия при данной патологии лежит подавление продукции гормонов, стимулирующих моторно-эвакуаторную функцию кишечника (мотилин, панкреатический полипептид) и снижение чувствительности нервных структур к медиаторам воспаления [27].

Результаты недавно опубликованного двойного слепого рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что октреотид повышает порог дискомфорта у больных синдромом раздраженной толстой кишки, однако не влияет на него у здоровых добровольцев [28]. Исследователи пришли к заключению, что при болях в области висцеральных органов октреотид оказывает преимущественно не анальгезирующий, а антигипералгезивный эффект.

Опухоли желудочно-кишечного тракта

В настоящее время появились экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие об эффективности октреотида при ряде солидных опухолей, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, в т. ч. при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме [29].

Антипролиферативный эффект октреотида определяется несколькими механизмами [30]. Во-первых, прямым цитотоксическим действием, обусловленным взаимодействием с расположенными на клетках опухоли соматостатиновыми рецепторами [29, 31]. Во-вторых, октреотид опосредованно подавляет секрецию ряда гормонов и факторов роста опухолей (гормон роста, инсулин или инсулиноподобный фактор роста типа 1 и др.). В-третьих, он тормозит ангиогенез. Мощное угнетающее действие октреотида в отношении фактора роста клеток сосудистого эндотелия – основного стимулятора ангиогенеза в большинстве изученных опухолей – было доказано в нескольких исследованиях [32, 33].

Помимо гепатоцеллюлярной карциномы, октреотид оказывает благоприятный эффект и при ряде других новообразований, прежде всего при так называемых гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолях – инсулиноме, гастриноме, глюкагономе, ВИПоме и др. [34]. Так, в клиническом исследовании у больных ВИПомой октреотид, уменьшая тяжелую секреторную диарею, ослаблял сопутствующие нарушения электролитного баланса, что в большинстве случаев позволяло отменить энтеральное и парентеральное введение жидкостей и электролитов, значительно улучшить качество жизни пациентов [4]. При карциноидных опухолях, сопровождающихся диарейным синдромом, октреотид рассматривается в качестве препарата выбора. Наряду с антидиарейным действием он способствует ослаблению других симптомов карциноидных опухолей, прежде всего приливов [4].

Важным преимуществом октреотида перед многими другими препаратами, применяемыми для лечения вышеперечисленных заболеваний, является его очень хорошая переносимость [16, 29].

Применение октреотида у гастроэнтерологических больных хирургического профиля

Острый панкреатит

Одним из наиболее важных показаний к применению октреотида является острый панкреатит. Эффективность и безопасность препарата при этой патологии изучены в ряде клинических исследований.

Увеличение выживаемости под влиянием октреотида при остром панкреатите наблюдалось в проспективном исследовании типа случай-контроль с участием 91 пациента [38]. В российском исследовании при программируемых вмешательствах в сочетании с “открытыми” дренирующими операциями и антибактериальной профилактикой летальность у больных с распространенным панкреонекрозом под влиянием октреотида достоверно снизилась с 69 до 30 % (р = 0,04) [39]. Положительный эффект октреотида у пациентов с тяжелым острым панкреатитом продемонстрирован и в нескольких других отечественных исследованиях.

В двух исследованиях у больных с тяжелым панкреатитом, подтвержденным с помощью компьютерной томографии, терапия октреотидом приводила к снижению частоты респираторного дистресс-синдрома [35, 36]. Еще в одном проспективном рандомизированном исследовании при добавлении октреотида (подкожно по 100 мкг 3 раза в сутки в течение 14 дней) к основному лечению пациентов с тяжелым панкреатитом также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития респираторного дистресс-синдрома (37 против 63 %) и сепсиса (26 против 74 %) [37]. Средняя длительность госпитализации у больных, получавших октреотид, составила в этом исследовании 17,9 дней, тогда как у пациентов контрольной группы, в схему лечения которых данный препарат не был включен, – 34,1 дня. Смертность в группах сравнения составляла соответственно 11 и 37 %.

Снижение смертности у больных с тяжелым острым панкреатитом, получавших октреотид, было подтверждено данными мета-анализа рандомизированных исследований [40]. По его результатам отношение шансов общей смертности при применении октреотида составило 0,57 (95 % ДИ 0,35–0,88; р = 0,006).

Таким образом, данные доказательной медицины свидетельствуют о благоприятном влиянии октреотида на заболеваемость и смертность больных острым панкреатитом. Они стали основанием для включения препарата в рекомендации по лечению данного заболевания. В частности, необходимость применения октреотида при остром панкреатите подчеркивается в резолюции, принятой IX Всероссийским съездом хирургов (Волгоград, 20–22 сентября 2000 г.), в протоколах диагностики, тактики и интенсивного лечения острого панкреатита, предложенных Региональной ассоциацией анестезиологов-реаниматологов Северо-Запада России и в протоколах диагностики и лечения острого панкреатита, утвержденных Ассоциацией хирургов Санкт-Петербурга 12 марта 2004 г.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта

Октреотид зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат еще при одном угрожающем жизни состоянии – кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка. Механизм его действия в данном случае связан с ингибированием активности эндогенных вазодилататоров (например, глюкагона) и снижением давления в мезентериальных сосудах. Следует подчеркнуть, что уменьшение кровотока в спланхнической циркуляции под влиянием октреотида не приводит к значимым изменениям в системном кровообращении, что позволяет использовать препарат для лечения сильных кровотечений у больных с нестабильной гемодинамикой [41]. Кроме того, октреотид нивелирует спланхническую гиперемию в ответ на прием пищи или попадание крови в желудочно-кишечный тракт, а также повышение портального давления в ответ на заместительную терапию препаратами крови [42, 43]. Два последних эффекта во многом объясняют эффективность октреотида в профилактике ранних рецидивов кровотечений [41]. У пациентов с портальной гипертензией октреотид предотвращает спланхническую гиперемию после еды и в случаях неэффективности пропранолола [44].

По обобщенным данным четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 639 пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен на фоне цирроза печени, октреотид позволял достоверно снизить частоту неудачи контроля кровотечений с 44 до 29 % [45].

Эффективность октреотида в качестве дополнения к эндоскопической терапии при остром кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода по сравнению с плацебо или отсутствием медицинского вмешательства была продемонстрирована в мета-анализе 13 рандомизированных клинических исследований (n = 1077) [46]. Результаты мета-анализа также свидетельствуют о том, что в большинстве случаев октреотид позволяет лучше контролировать острое кровотечение из варикозно расширенных вен, чем альтернативная терапия. Октреотид значительно превосходит по этому показателю вазопрессин/терлипрессин (относительный риск (ОР) – 0,58; 95 % ДИ 0,42–0,81), плацебо/отсутствие терапии (после предварительного применения склеротерапии или лигирования вен; ОР – 0,46; 95 % ДИ 0,32–0,67) и все альтернативные вмешательства в совокупности (ОР – 0,63; 95 % ДИ 0,51–0,77). Эффективность октреотида, по результатам мета-анализа, была аналогична таковой срочной склеротерапии (ОР – 0,94; 95 % ДИ 0,55–1,62). При лечении октреотидом также наблюдалась тенденция к снижению смертности. Более того, когда из анализа были исключены менее качественные исследования, снижение смертности под влиянием октреотида достигло статистической значимости.

Преимуществом октреотида была и большая безопасность, в частности он реже, чем вазопрессин/терлипрессин, вызывал серьезные осложнения (ОР – 0,31; 95 % ДИ 0,11–0,87) [46]. Профиль осложнений при лечении октреотидом не отличался от такового плацебо (ОР – 1,06; 95 % ДИ 0,72–1,55).

Место, которое отводят октреотиду в терапии кровотечений из варикозно расширенных вен у больных циррозом печени, представлено в работе В.Т. Ивашкина и М.Ю. Надинской. [41]. Авторы предлагают подразделять все лечебные мероприятия при кровотечении из варикозно расширенных вен у больных с циррозом печени в соответствии с необходимостью выполнения определенной задачи на три этапа. Первый этап включает стабилизацию показателей гемодинамики и проведение диагностической эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Эмпирическое применение октреотида на этом этапе позволяет в течение первых 2–5 часов после введения остановить кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода у 69 % больных (против 54 % в контрольной группе) [47]. Этого времени обычно бывает достаточно для стабилизации гемодинамики и проведения экстренной диагностической ЭГДС. Остановившееся кровотечение в значительной степени облегчает эндоскопический осмотр.

Цель II этапа – остановить кровотечение и предотвратить рецидивы. Если источником кровотечения являются варикозно расширенные вены пищевода, то для его остановки и предотвращения рецидивов используются эндоскопическая склеротерапия (ЭСТ) или эндоскопическое лигирование вен. Применение октреотида без эндоскопического лечения на этом этапе оправдано у больных без признаков активного кровотечения на момент диагностической ЭГДС. Показатели остановившегося кровотечения в этой группе больных в первые 5 дней не отличаются от таковых у пациентов, которым проводилась срочная ЭСТ, причем число тяжелых осложнений у получавших октреотид достоверно ниже [48]. Первая доза октреотида (50–100 мкг) вводится внутривенно болюсно, затем переходят на инфузионное введение препарата в дозе 25–50 мкг/ч в течение 5–7 дней. У больных с продолжающимся кровотечением октреотид применяется в качестве дополнительного средства к ЭСТ. Алгоритм мероприятий при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода представлен на рисунке [60].

Октреотид доказал свою эффективность и при неварикозных кровотечениях в желудочно-кишечном тракте. В 6 клинических исследованиях, включавших более 250 больных c острыми желудочно-кишечными кровотечениями из язв и эрозий, октреотид оказывал положительный эффект примерно в 80 % случаев [7].

Эффективность соматостатина или октреотида по сравнению с плацебо при неварикозных кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта была оценена в мета-анализе, включавшем 14 клинических исследований и в общей сложности 1828 пациентов [8]. Поскольку авторам мета-анализа не удалось выявить различий в результатах между исследованиями соматостатина и октреотида, эти исследования рассматривались вместе. Было показано, что соматостатин/октреотид улучшали контроль кровотечения по сравнению с альтернативными вмешательствами (ОР – 0,53; 95 % ДИ 0,43–0,63), однако различие не достигало статистической значимости, что авторы связывают с гетерогенностью исследований. Отдельный анализ подгруппы исследований наиболее высокого качества позволил достичь однородных результатов, которые убедительно подтвердили улучшение контроля кровотечения под влиянием октреотида (ОР – 0,61; 95 % ДИ 0,53–0,70) [8].

Эффективность октреотида зависит от класса кровотечения. Внутривенное введение препарата в дозе до 1200 мкг в сутки позволяет остановить медленное капельное венозное кровотечение (Forrest I,B) у 88,1 % пациентов [50]. Струйное артериальное кровотечение из язвы (Forrest I. A), как правило, не поддается эффективной остановке под влиянием октреотида [7]. Таким пациентам показано оперативное вмешательство.

В связи с высоким риском рецидива язвенного кровотечения часть пациентов подлежит срочному хирургическому лечению в первые 3 суток нахождения в стационаре. Этим больным в течение 12–36 часов проводится короткая предоперационная подготовка, направленная на нормализацию волемических показателей, коррекцию сопутствующих нарушений, подготовку кишечника и т. д. [7]. В предоперационную подготовку целесообразно включать октреотид, резко снижающий желудочную секрецию и позволяющий таким образом предупреждать рецидив кровотечения.

Октреотид выгодно отличается от других антисекреторных средств, применяемых при желудочно-кишечных кровотечениях (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы), отсутствием отрицательного влияния на кровоток в слизистой оболочке желудка [51]. Вызываемое препаратом угнетение гастродуоденальной моторики обеспечивает состояние физиологического покоя желудка и является дополнительным благоприятным фактором при предотвращении рецидива геморрагии в ходе предоперационной подготовки [7].

Октреотид также показан больным пожилого и старческого возраста с тяжелой сопутствующей патологией и высоким риском развития повторного кровотечения из язвы, для которых оперативное вмешательство сопряжено с крайне высокой степенью риска. Применение октреотида у этой категории больных позволяет избежать развития рецидива кровотечения в 74,8 % случаях [7].

Таким образом, при язвенных желудочно-кишечных кровотечениях показаниями к назначению октреотида являются:

  • остановка продолжающегося кровотечения;
  • предоперационная подготовка у больных с угрозой рецидива кровотечения;
  • профилактика развития повторного кровотечения из язвы у больных с угрозой рецидива геморрагии и высокой степенью операционного риска [7].

При кровотечениях из желудочно-кишечного тракта в педиатрии октреотид изучен значительно хуже, чем у взрослых, однако результаты обсервационных исследований позволяют предположить эффективность и хорошую переносимость препарата при контроле кровотечений у детей [52–54].

Демпинг-синдром

Октреотид рассматривается в качестве средства патогенетической терапии демпинг-синдрома [55]. При раннем демпинг-синроме, развивающемся через 10–30 минут после приема пищи, октреотид замедляет опорожнение желудка, пролонгирует транзит по кишечнику и угнетает высвобождение гастроинтестинальных пептидов. При позднем демпинг-синдроме, симптомы которого возникают через 2–3 часа после еды, препарат снижает реактивную гипогликемию преимущественно за счет угнетения высвобождения инсулина.

У больных с демпинг-синдромом октреотид значительно уменьшает вегетативно-сосудистые реакции, что, по-видимому, обусловлено его влиянием на сосуды и висцеральный кровоток [55]. Вследствие этого уменьшается гиповолемия, связанная с потерей жидкости через кишечник. Уменьшение гиповолемии в свою очередь способствует снижению выброса вазоактивных веществ (серотонина, гистамина, катехоламинов), которые вызывают вегетативно-сосудистые реакции.

Эффективность краткосрочного применения октреотида при демпинг-синдроме изучалась не менее чем в 5 контролируемых рандомизированных исследованиях. Анализ их результатов свидетельствует о том, что улучшение симптомов под влиянием препарата наблюдается примерно у 90 % пациентов [55]. В других исследованиях была подтверждена эффективность октреотида и при длительном контроле демпинг-синдрома [56–59].

Заключение

Таким образом, синтетический аналог соматостатина октреотид нашел широкое применение в гастроэнтерологии, включая ряд ургентных состояний. Угнетение панкреатической секреции и антицитокиновые эффекты позволяют использовать октреотид для лечения острого и хронического панкреатита, а также для профилактики осложнений после диагностических и хирургических вмешательств на поджелудочной железе. Он позволяет эффективно контролировать кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка у пациентов с циррозом печени и может снижать риск повторных кровотечений за счет снижения портальной гипертензии. Продемонстрирована эффективность октреотида при кровотечениях из гастродуоденальных язв и эрозий. Влияние препарата на моторику желудочно-кишечного тракта, всасывание воды и питательных веществ является основанием для его применения при рефрактерной диарее, включая пациентов с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, синдромом короткого кишечника и демпинг-синдромом, а также у онкологических больных при диарее, вызванной химио- и рентгенотерапией. Октреотид может повышать выживаемость пациентов с поздними неоперабельными стадиями гепатоцеллюлярной карциномы и применяется для лечения других злокачественных опухолей.

Важная роль, которую октреотид играет в лечении разнообразных, в т. ч. угрожающих жизни, заболеваний, позволяет отнести его к группе основных (essential) лекарственных препаратов.

С 2000 г. российская фармацевтическая компания ЗАО “Фарм-Синтез” производит препарат октреотид, который успешно применяется в ведущих российских клиниках, включая ВНЦХ, ГВКБ им. Н.Н. Бурденко, НИИ Скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, ММА им. Сеченова, РГМУ, и нашел достойное место в практике хирургов, реаниматологов и гастроэнтерологов.




Литература






  1. Patel YC. Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinol 1999;20:157-98.
  2. Patel YC, Reichlin S. Somatostatin in hypothalamus, extra-hypothalamic brain, and peripheral tissues of the rat. Endocrinology 1978; 102: 523-30.
  3. Shulkes A. Gastrointestinal hormones: from basic science to a clinical perspective. Aust N Z J Surg 1990;60(8):575-58.
  4. Полуэктова Е.А. Боль в животе при функциональных расстройствах кишечника // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 2. С. 27-33.
  5. Klempa I. A therapeutic trial of somatostatin (Serono) in surgery of the pancreas. Data on file 1981.
  6. Fiess H, Klempa I, Hermanek P, et al. Prophylaxis of complications after pancreatic surgery: results of a multicenter trial in Germany. Digestion 1994;55(suppl. 1):35-40.
  7. Ревтович М.Ю., Климович В.В. Октреотид в хирургической гастроэнтерологии // РМЖ. 2003. № 3.
  8. Imperiale TF, Birgisson S. Somatostatin or octreotide compared with H2 antagonists and placebo in the management of acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a meta-analysis. Ann Intern Med 1997;127:1062-71.
  9. Римарчук Г.В., Волков Р.Ю., Акинфиев А.В., Болоханов Ю.Н. Медикаментозная терапия панкреатита у детей // Фарматека. 2003. № 2. С. 73-75.
  10. Jenkins S, Poulianos G, Gorragio F, et al. Somatostatin in the treatment of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Dig Dis 1998; 16: 214-24.
  11. Sadowski D. Use of octreotide in the acute management of bleeding esophageal variceas. Can J Gastroenterol 1997;11:339-43.
  12. Foxx-Orenstein A, Camilleri M, Stephens D, et al. Effect of a somatostatin analogue on gastric motor and sensory functions in healthy humans. Gut 2003;52:1555-61.
  13. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001;120:682-707.
  14. Loginov AS, Sadokov VM, Vinokurova LV, et al. A trial of the use of sandostatin in patients with chronic pancreatitis. Ter Arkh 1995;67:60-2.
  15. Schmalz MJ, Soergel KH, Johanson JF. The effect of octreotide acetate (Sandostatin _ ) on the pain of chronic pancreatitis. Gastroenterology 1992;102:A290.
  16. Toskes PP, Forsmark CE, DeMeo MT, et al. Octreotide for the pain of chronic pancreatitis: a multicenter, placebo-controlled, dose-ranging pilot study. Pancreas. In press.
  17. Лопаткина Т.Н., Акинфиев А.В. Октреотид в лечении хронического панкреатита: возможности комбинированной терапии. Опыт клинического применения Октреотида. Сборник статей № 2. http://www.pharm-sintez.ru/ links/ContOk.htm
  18. Cello JP. Novel Applications of Somatostatin Analogues in Gastroenterology: Expanding the Treatment Options for Variceal Bleeds, Short-Bowel and Dumping Syndromes, AIDS-Related Diarrhea, Hepatocellular Carcinoma, and Pancreatitis. http://www.medscape.com/viewprogram/1989_pnt. August 14, 2002
  19. Минушкин О.Н. Современные принципы и алгоритмы лечения хронического панкреатита // Materia Medica. 2003. № 2 (38).
  20. Маев И.В., Самсонов А.А. От общего к частному - основной, современный принцип диагностики и терапии диарейного синдрома // Экономический вестник фармации. 2003. № 6 (64).
  21. Haruma K, Wiste JA, Camilleri M. Effect of octreotide on gastrointestinal pressure profiles in health and in functional and organic gastrointestinal disorders. Gut 1994;35:1064-69.
  22. von der Ohe MR, Camilleri M, Thomforde GM, et al. Differential regional effects of octreotide on human gastrointestinal motor function. Gut 1995;36:743-48.
  23. O'Keefe SJD, Peterson ME, Fleming CR. Octreotide as an adjunct to home parenteral nutrition in the management of permanent end-jejunostomy syndrome. J Parenteral Enteral Nutr 1994; 18:26-36.
  24. Barbounis V, Koumakis G, Vassilomanolakis M, et al. Control of irinotecan-induced diarrhea by octreotide after loperamide failure. Support Care Cancer 2001;9:258-60.
  25. Anthony LB. Long-acting formulations of somatostatin analogues. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31(suppl. 2):S216-18.
  26. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Инфекционная диарея в практике врача-терапевта // РМЖ. 2000. № 2.
  27. Златкина А.Р. Хроническая энтеропатия: патогенез и тактика лечения // Качество жизни. Медицина. 2004. № 2 (5).
  28. Schwetz I, Naliboff B, Munakata J, et al. Anti-hyperalgesic effect of octreotide in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:123-31.
  29. Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomised controlled study. Gut 1998; 42:442-47.
  30. Рощин Е.М., Щербаков В.М. Первичный рак печени // Медицинская кафедра. 2002. № 3.
  31. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, et al. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands. Eur J Nucl Med 2001;28:836-46.
  32. Mentlein R, Eichler O, Forstreuter F, et al. Somatostatin inhibits the production of vascular endothelial growth factor in human glioma cells. Int J Cancer 2001;92:545-50.
  33. Cascinu S, Del Ferro E, Ligi M, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor by octreotide in colorectal cancer patients. Cancer Invest 2001;19:8-12.
  34. Гитель Е.П., Фадеев В.В. Диагностика и лечение гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей // Проблемы эндокринологии. 1996. Т. 42. № 6. С. 34-40.
  35. Fiedler F, Jauernig G, Keim V, et al. Octreotide treatment in patients with necrotizing pancreatitis and pulmonary failure. Intensive Care Med 1996;22:909-15.
  36. Paran H, Mayo A, Paran D, et al. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis. Dig Dis Sci 2000;45:2247-51.
  37. Paran H, Neufeld D, Mayo A, et al. Preliminary report of a prospective randomized study of octreotide in the treatment of severe acute pancreatitis. J Am Coil Surg 1995;181:121-24.
  38. Fiedler F, Jauernig G, Keim V, et al. Octreotide treatment in patients with necrotizing pancreatitis and pulmonary failure. Intensive Care Med 1996;22:909-15.
  39. Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Орлов Б.Б., Саганов В.П. Опыт применения октреотида при деструктивном панкреатите. Опыт клинического применения октреотида. Сборник статей № 2. http://www.pharm-sintez.ru/links/ContOk.htm
  40. Andriulli A, Leandro G, Clemente R, et al. Meta-analysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:237-45.
  41. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю. Лечение кровотечений, обусловленных портальной гипертензией // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 11.
  42. Albillos A, Rossi I, Iborra J, et al. Octreotide prevents postprandial splanchnic hyperemia in patients with portal hypertension. J Hepatol 1994;21:88-94.
  43. Ludwig D, Schadel S, Bruning A, et al. 48hour hemodynamic effects of octreotide on postprandial splanchnic hyperemia in patients with liver cirrhosis and portal hypertension: double-blind, placebo-controlled study. Dig Dis Sci 2000;45:1019-27.
  44. Vorobioff JD, Gamen M, Kravetz D, et al. Effects of long-term propranolol and octreotide on postprandial hemodynamics in cirrhosis: a randomized, controlled trial. Gastroenterology 2002;122:916-22.
  45. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological Treatment of Portal Hypertension: An Evidence-Based Approach. Semin Liver Dis 1999;19: 475-505.
  46. Banares R, Albillos A, Rincon D, et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 2002;35:609-15.
  47. Cales P, Masliah C, Bernard B, et al. Early administration of vapreotide for variceal bleeding in patients with cirrhosis. French Club for the Study of Portal Hypertension. N Engl J Med 2001; 344:23-8.
  48. Freitas DS, Sofia C, Pontes JM, et al. Octreotide in acute bleeding esophageal varices: a prospective randomized study. Hepatogastroenterology 2000;47:1310-14.
  49. Carey WD, Grace ND, Reddy KR, et al. Managing Variceal Hemorrhage in the Cirrhotic: A Primer. American College of Gastroenterology. Available at: http://216.205.79.130/acg-dev/ physicianforum/gifocus/variceal.html. Accessed March 21, 2002.
  50. Lin H, Pergn C, Wang K, et al. Octreotide for arrest of peptic ulcer hemorrhage - a prospective, randomized controlled trial. Hepatogastroenterology 1995;42:856-60.
  51. Корниенко В.С. Гипоксические нарушения в стенке желудка и 12-перстной кишки. Октреотид в хирургической гастроэнтерологии // Рецепт 2003. № 4 (30). 81 с.
  52. Siafakas C, Fox VL, Nurko S. Use of octreotide for the treatment of severe gastrointestinal bleeding in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:356-59.
  53. Zellos A, Schwarz KB. Efficacy of octreotide in children with chronic gastrointestinal bleeding. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:442-46.
  54. Lam JC, Aters S, Tobias JD. Initial experience with octreotide in the pediatric population. Am J Ther 2001;8:409-15.
  55. Борисов A.Е., Акимов В.П., Рыбкин А.К. Опыт применения октреотида в лечении больных демпинг-синдромом. Опыт клинического применения октреотида. Сборник статей № 2. http://www.pharm-sintez.ru/links/ContOk.htm
  56. Gray JL, Debas HT, Mulvihill SJ. Control of dumping symptoms by somatostatin analogue in patients after gastric surgery. Arch Surg. 1991;126:1231-36.
  57. Scarpignato C. The place of octreotide in the medical management of the dumping syndrome. Digestion 1996;57(suppl. 1):114-18.
  58. Mackie CR, Jenkins SA, Hartley MN. Treatment of severe postvagotomy/postgastrectomy symptoms with the somatostatin analogue octreotide. Br J Surg 1991,78:1338-43.
  59. Primrose JN. Octreotide in the treatment of the dumping syndrome. Digestion 1990;45(suppl. l):49-59.
  60. Щеголев А. А., Аль-Сабунчи О. А. Соматостатин в лечении кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. "Проблемы амбулаторной хирургии", материалы V научно-практической конференции поликлинических хирургов г. Москвы. М., 2004. С. 124-126.





Бионика Медиа