Оценка переносимости клопидогреля при атеротромботических заболеваниях


Ю.Б. Белоусов

Атеросклероз и атеротромбоз (острый тромбоз, развивающийся при наличии атеросклероза) являются основными патологическими процессами, лежащими в основе развития ишемического инсульта (ИИ), ишемической болезни сердца (ИБС) и поражения периферических артерий (ППА) [1]. В этой связи указанные процессы стали ведущей причиной смерти и инвалидности в индустриально развитых странах. По ВОЗ, в 1996 г. от ИБС в мире умерло 7,2 млн. человек, а от цереброваскулярных заболеваний - 4,6 млн. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин смерти в развитых странах достигает 45%, а в развивающихся - 24%.

Инсульт (ишемический и геморрагический) ежегодно является причиной 27-30% всех случаев смерти в США и Западной Европе. Большинство инсультов (около 85%) имеют ишемическое происхождение. По данным Американской Ассоциации Сердца, в 1998 г. 1,1 млн. американцев были госпитализированы по поводу установленного или вероятного ИМ, причем около трети из них погибают уже в течение первого года. Сведения об эпидемиологии ППА весьма вариабельны и зависят от исследованной популяции и использованных методов диагностики. По данным отдельных исследований, у лиц старших возрастных групп частота ППА составляет в среднем около 12% [2,3], причем только 30% больных получают лечение, обычно по поводу перемежающейся хромоты. Важно подчеркнуть, что риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых исходов при выраженных формах ППА чрезвычайно высок и не зависит непосредственно от наличия пациентов коронарной или цереброваскулярной недостаточности [4,5].

Очевидно, что благодаря старению населения общая частота атеротромботических заболеваний в будущем будет возрастать, хотя в некоторых развитых странах в последние годы наблюдается тенденция к ее снижению. Увеличение частоты указанных заболеваний в Восточной Европе и странах третьего мира, возможно, отражает распространение западного образа жизни с присущими ему факторами риска. Все это делает весьма актуальным поиск эффективных и безопасных средств профилактики атеротромбоза.

Атеротромбоз и перспективы антитромбоцитарной терапии

В настоящее время господствующей является точка зрения, согласно которой большинство атеротромботических ишемических заболеваний (ИМ, ИИ, ППА) развиваются в результате опосредованных тромбоцитами тромбоэмболических осложнений в области атеросклеротической бляшки или на субэндотелии, где адгезируются тромбоциты и лейкоциты [6]. Адгезированные тромбоциты активируются, изменяют форму и секретируют различные вещества, такие как тромбоксан А2, аденозиндифосфат (АДФ), фактор фон Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста и фибриноген, которые способствуют их агрегации. Неооклюзирующие артериальные тромбы, а также центральная часть окклюзирующих тромбов состоят главным образом из тромбоцитов.

В этой связи в последние десятилетия в качестве средства вторичной профилактики атеротромботических заболеваний все большее значение приобретает так называемая антитромбоцитарная терапия, которая в соответствие с современными представлениями должна рекомендоваться всем больным с установленным атеросклерозом [6]. В настоящее время с этой целью наиболее часто используется аспирин, способность которого предупреждать развитие ИМ и ИИ можно считать вполне доказанной [7,8]. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что аспирин снижает частоту ишемических сосудистых осложнений приблизительно на 25% [8]. Однако применение аспирина сопряжено с рядом побочных эффектов, прежде всего геморрагических осложнений, и он может быть неприемлем для некоторых категорий больных.

Важнейшим фактором активации тромбоцитов является АДФ, который, высвобождаясь из внутритромбоцитарных гранул, способен инициировать и усиливать процесс агрегации [9]. Вот почему относящиеся к группе тиенопиридинов лекарственные средства, ингибирующие вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов, привлекают в последнее время все более пристальное внимание клиницистов. Их ярким представителем является клопидогрель (Плавикс, Sanofi-Synthelabo), фармакологические свойства которого включают подавление формирования тромбов, необратимую блокаду агрегации, вызванной АДФ, удлинение времени кровотечения, предупреждение утолщение интимы после повреждения эндотелия, приводящее к ингибированию связывания фибриногена с IIбета/IIIальфа гликопротеиновыми рецепторами и т.д. [10].

Ключевое значение для роста популярности клопидогреля имело многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование CAPRIE, включавшее свыше 19 тыс. больных с ИМ, ИИ или ППА в анамнезе, которые в качестве средств вторичной профилактики ишемических атеротромботических нарушений в течение 1-3 лет (в среднем 1,9 года) принимали клопидогрель (75 мг/дн) или аспирин (325 мг/дн) [11].

Исследование CAPRIE продемонстрировало ощутимое преимущество клопидогреля над с аспирином с точки зрения предупреждения повторных атеротромботических нарушений. Суммарный риск тяжелых основных тяжелых ишемических исходов (ИИ, ИМ и сосудистая смерть) был в группе клопидогреля достоверно ниже (на 8,7%), чем в группе аспирина, а риск ИМ (с летальным исходом или нефатального) был в группе клопидогреля на 19,2% ниже. Особенно ярко преимущество клопидогреля над аспирином проявлялось у пациентов с распространенным атеросклеротическим процессом, захватывающим несколько сосудистых бассейнов. В исследование CAPRIE, по этическим мотивам, не была включена группа плацебо, но сравнение его результатов с данными систематического обзора по антитромботической терапии [8] свидетельствует, что клопидогрель снижает частоту основных атеротромботических исходов приблизительно на треть.

Большие надежды в настоящее время связываются с сочетанным применением тиенопиридинов и аспирина. Различия в механизмах антиагрегантного действия этих препаратов позволяют рассчитывать, что в комбинации они способны обеспечить лучшую профилактику атеротромботических осложнений при атеросклерозе. Действительно, недавно завершившееся крупномасштабное исследование CURE показало, что у больных с нестабильной стенокардией клопидогрель и аспирин при сочетанном использовании на фоне базисной терапии обладают более выраженным (приблизительно на 20%) кардиопротекторным действием, чем один аспирин [12]. Особенно высокая эффективность этой комбинации была продемонстрирована у пациентов, у которых осуществлялись чрезкожные коронарные вмешательства (исследование PCI-CURE) [13]. Важно подчеркнуть, что указанная процедура приобретает в последние годы все большую популярность.

Все это позволяет прогнозировать, что уже в ближайшем будущем подходы к проведению антитромбоцитарной терапии могут существенно измениться за счет значительно более активного применения в ее рамках тиенопиридиновых препаратов. Указанное обстоятельство делает весьма актуальной проблему переносимости тиенопиридинов, клиническое использование которых при сердечно-сосудистых заболеваниях может стать вскоре достаточно рутинным.

Проблема безопасности антитромбоцитарной терапии

Терапия антитромбоцитарными средствами как правило проводится длительно, в течение нескольких лет, что повышает требования к ее переносимости и безопасности. Основной здесь является проблема геморрагических побочных эффектов, частота которых, по данным исследования CAPRIE [11,14], составляла порядка 9%.

Мета-анализ 16 рандомизированных исследований, в которых аспирин с профилактической целью применялся у более 55 тыс. больных, свидетельствует, что этот препарат, снижая риск ИМ и ИИ, одновременно достоверно увеличивает (на 4%) риск геморрагического фатального инсульта [15].

Серьезной проблемой является и так называемая желудочно-кишечная токсичность аспирина при его длительном применении, характеризующаяся широким спектром проявлений - от умеренных абдоминальных симптомов до острых язв и угрожающих жизни тяжелых кровотечений [16]. По данным различных исследований, частота желудочно-кишечных побочных эффектов аспирина колеблется в широких пределах - от 5,2% до 40%, в исследовании CAPRIE она составляла 29,8% [11]. Еще до недавнего времени считалось, что снижение дозы аспирина приводит к значительному уменьшению его гастроинтестинальной токсичности, но недавно проведенный мета-анализ 24 клинических исследований показал, что достаточно высокий риск желудочно-кишечных кровотечений сохраняется даже при применении аспирина в очень низких дозах (50-162,5 мг/дн) [16]. Имеются данные, что одно такое кровотечение приходится на 2 предупрежденных аспирином ИИ [17]. В любом случае, язвенная болезнь остается одним из основных противопоказаний к применению аспирина.

Аспирин противопоказан также при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях почек; известно что он способен снижать эффективность некоторых мочегонных и антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ. Имеются, наконец, данные, согласно которым у 10-12% больных со временем развивается толерантность к антитромбоцитарному действию аспирина.

По сравнению с аспирином тиенопиридиновые производные - тиклопидин и клопидогрель - обладают более селективным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, что позволяет прогнозировать их лучшую переносимость. Действительно, хотя в исследовании CAPRIE общая частота побочных эффектов при применении аспирина и клопидогреля была приблизительно одинаковой, последний достоверно реже вызывал побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в т.ч. кровотечения) и ЦНС [14]. По данным другого исследования [18], клопидогрель, в отличие от аспирина, не вызывал эндоскопически выявляемых повреждений слизистой оболочки желудка. Реже, чем аспирин, клопидогрель ассоциировался и с развитием геморрагического инсульта [10].

Тиклопидин, как и клопидогрель, эффективно предупреждает развитие ИМ и ИИ, особенно после установки коронарных стентов [19,20], но хуже переносится больными. По данным исследования CLASSICS [21], в котором тиенопиридины применялись в комбинации с аспирином, серьезные побочные реакции в группе тиклопидина развивались в 2 раза чаще, чем в группе клопидогреля (соответственно 9,12% и 4,56%; P = 0,005).

Однако наиболее опасными побочными эффектами тиклопидина являются гематологические нарушения, в частности, нейтропения и тромбоцитопения [20,21], отмечавшиеся у 1-2% больных, получавших этот препарат. Применение клопидогреля ассоциировалось с этими осложнениями значительно реже. Кроме того, тиклопидин в 4 раза чаще, чем клопидогрель, вызывал изменения со стороны печеночных тестов [21].

Таким образом, по сравнению с тиклопидином, клопидогрель имеет значительно более благоприятный профиль переносимости, что делает его применение в качестве антитромбоцитарного средства предпочтительным.

Российское многоцентровое исследование переносимости клопидогреля

Методы

Цель исследования состояла в оценке переносимости кратковременного применения клопидогреля (в течение 12 недель) у больных с различными атеротромботическими заболеваниями.

Дизайн исследования. Многоцентровое простое открытое исследование; предполагаемое количество пациентов - 900 в 35 центрах; продолжительность лечения каждого больного - 12 недель.

Критерии включения: перенесенные ИМ, ИИ или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, ППА.

Критерии исключения: возраст моложе 21 года и старше 75 лет, зафиксированная аллергия к клопидогрелю, тяжелые нарушения функции печени с явлениями гепатоцеллюлярной недостаточности, тяжелая почечная недостаточность, пептическая язва или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев, указания на геморрагический диатез или коагулопатию в анамнезе, беременность и кормление грудью, неконтролируемая артериальная гипертония с частыми гипертоническими кризами, активный туберкулез легких, другая антитромботическая терапия.

Программа лечения и клинического наблюдения. Каждый больной получал 75 мг (1 таблетку) клопидогреля 1 раз в сутки утром до еды; осуществлялось 4 визита - при включении в исследование, затем на 4, 8 и 12 неделе.

Безопасность испытуемых. Все побочные явления, независимо от их тяжести и причинно-следственной взаимосвязи с исследованием, регистрировались и записывались в Форму для регистрации побочных явлений, а также сообщались по факсу в медицинский отдел компании Санофи-Синтелабо.

Статистическая обработка. Данные по всем больным анализировались методом определения зависимости от назначенного лечения; подвергалась анализу частота любого из перечисленных ниже явлений в период между включением в исследование и 4 визитом:

  • серьезные осложнения со стороны периферических сосудов или сильные кровотечения;
  • преждевременная отмена препарата, вызванная побочными явлениями со стороны любой системы, кроме сердечно-сосудистой;
  • специфические побочные явления: сыпи, крапивница, зуд, диарея.

Характеристика центров. В исследовании принимали участие 35 центров в Москве, Санкт-Петербурге, Самаре, Нижнем Новгороде, Саратове, Казани, Ростове, Краснодаре, Волгограде, Екатеринбурге, Челябинске, Новосибирске, Томске, Иркутске, Красноярске, Барнауле, Ярославле.

Характеристика больных. В исследование было включено 858 больных в возрасте от 36 до 68 лет (средний возраст 57,6 лет), из них 575 мужчин и 283 женщины. По разным причинам, не связанным с целью исследования (смена места жительства, длительные командировки, немотивированный отказ), из него выбыло 23 больных.

В анализ вошли 835 пациентов; 2 больных досрочно прекратили лечение с связи с впервые диагностированным раком легких и развившимся острым ИМ (отмена клопидогреля больничным врачом).

Артериальная гипертония была диагностирована у 271 больного, сопутствующий сахарный диабет II типа, корригированный диетическими мероприятиями и/или приемом сахароснижающих препаратов, - у 47 больных, гиперлипидемия (по данным анамнеза) имела место у 52 пациентов из 265, имеющих указание на проведение данного исследования. Курили или ранее использовали табак 23% опрошенных больных.

Среди включенных в исследование больных у 472 была ишемическая болезнь сердца (ИБС). 216 - ранее перенесли ИМ, у 398 - имела место стенокардия II-III функционального класса, у 268 больных с ИБС отмечались признаки хронической сердечной недостаточности I-III функционального класса, у 38 - выявлена постоянная форма мерцания предсердий.

Больные с артериальной гипертонией, ИБС и сердечной недостаточностью по показаниям получали диуретики, дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, нитраты, препараты центрального механизма действия, бета-адреноблокаторы.

У 168 больных было диагностировано ППА нижних конечностей (поражение магистральных сосудов, изолированное или сочетанное; поражение подколенной артерии). У 23% больных ППА сочеталось с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярным заболеванием. У 21 больного с ППА имелась диабетическая микроангиопатия.

В исследование было включено 98 больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. 58 из них страдали артериальной гипертонией, у 49 диагностирована ИБС, у 18 - сопутствующее ППА, у 8 - сахарный диабет 2 типа.

У 115 больных, включенных в исследование, имела место гиперлипидемия: гиперхолестеринемия - у 65 и сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии - у 50 пациентов.

Результаты исследования

Отмечена высокая приверженность больных к лечению клопидогрелем. По разным причинам прекратили лечение 23 больных: 4 из них сменили место жительства, 5 - были направлены в длительные командировки, 5 больных в возрасте старше 65 лет, перенесшие ранее обширный ИИ, немотивированно отказались от всех видов лечения, включая клопидогрель. Еще с 9 больными была потеряна связь. Таким образом, лечение в течение всего периода наблюдения продолжило 97,3% больных с атеротромботическими состояниями.

В целом переносимость клопидогреля была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специальных вмешательств, отмечено не было.

Не было обнаружено различий в частоте развития побочных эффектов в зависимости от пола и возраста больных.

Общие данные о частоте побочных явлений, отмеченных при применении клопидогреля, представлены в таблице 1. Все они оценивались как нетяжелые.

Среди них наиболее часто наблюдались неврологические расстройства, которые были зарегистрированы у 102 пациентов (12%). В основном это были головные боли и головокружение (или усиление этих симптомов), у 3 больных отмечено появление парестезий. Обычно неврологические побочные явления наблюдались в первые 4 недели от начала лечения и у подавляющего большинства больных в дальнейшем исчезали. Анализ связи неврологических нарушений с основным заболеванием показал, что чаще всего (в 72% случаев) они возникали у больных, страдающих артериальной гипертонией или перенесших инсульт. Нередко головные боли и головокружения отмечались у пациентов с сердечной недостаточностью - эти явления наблюдались у 19% больных указанной категории (51 человек). В этой связи нельзя исключить, что во многих случаях головные боли и головокружения могут быть обусловлены основным заболеванием - артериальной гипертонией, церебрососудистым заболеванием или циркуляторными расстройствами, свойственными больным с сердечной недостаточностью.

На 2 месте по частоте стоят геморрагические нарушения, которые наблюдались у 54 больных (6,5%). Данные об их характере представлены в таблице 2.

Чаще всего наблюдалось появление кровоподтеков на нижних и верхних конечностях и туловище (34 больных). Они возникали как спонтанно, так и после легких ушибов, а у 7 пациентов - в месте после пункции вены по поводу инъекции или забора крови на анализ. Легкие носовые или гингивальные кровотечения наблюдались у 16 больных (1,9%), и кровоизлияния в коньюнктиву - у 4 пациентов (0,5%). Развившийся геморрагический синдром не требовал отмены клопидогреля и исчезал либо спонтанно, либо после кратковременного назначения аскорбиновой кислоты с рутином. Лишь у 7 из 271 (2,6%) больных с плохо контролируемой артериальной гипертонией носовые кровотечения возникали повторно. У 4 пациентов отмечены незначительные кровотечения из варикозно расширенных вен прямой кишки, остановленные местными средствами.

Наиболее часто геморрагические нарушения имели место у больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией (45 пациентов), реже при ИБС, цереброваскулярных заболеваниях без артериальной гипертонии и ППА.

Желудочно-кишечные расстройства в виде диареи, тошноты, реже болей в животе были отмечены у 43 больных или в 5,2% случаев (таблица 3). У некоторых больных было зарегистрировано несколько видов нарушений.

У 29 больных (3,5%) наблюдалась диарея, возникавшая обычно через 8-10 недель после начала лечения. Боли в животе возникали реже - у 21 больного (2,5%), у 10 из которых ранее был выявлен гастрит или гастродуоденит. Запоры, требующие применения слабительных препаратов зарегистрированы у 22 больных (2,6%). Сочетание всех трех гастроэнтерологических нарушений отмечено у 18 больных (2,1%).

Наблюдавшиеся желудочно-кишечные расстройства нельзя однозначно связать только с приемом клопидогреля, так как все больные с данным видом нарушений получали и другие лекарственные средства: дигоксин, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, нитраты и т.д.

Чаще всего тошнота и боли в животе купировались приемом спазмолитических средств, а диарея - применением препаратов и пищевых добавок, содержащих клетчатку. У 4 больных с ИБС, сердечной недостаточностью и ППА, у которых ранее был диагностирован синдром раздраженной толстой кишки, диарея прекратились лишь после кратковременного приема лоперамида.

Кожные высыпания в процессе лечения клопидогрелем (в начале или середине исследования) возникали у 8% больных. Появление сыпи отмечалось преимущественно на руках и ногах, реже - на туловище. У 29 больных возникновение сыпи сопровождалась зудом. У части пациентов высыпания исчезали самостоятельно, но у 13 больных потребовалось кратковременное применение антигистаминных средств. У 22 больных (2,6%) кожные реакции проявились в виде гиперемии. Они возникали как правило на 8-10 неделе лечения и не требовали специальных вмешательств.

Лишь у 215 (25,7%) больных удалось в динамике проследить за клиническим анализом крови. При этом не было обнаружено клинически значимого снижения числа эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Лишь у отдельных пациентов эти показатели незначительно выходили за пределы нижней или верхней границы нормы.

Таким образом, результаты Российского многоцентрового исследования в целом соответствуют данным исследования CAPRIE [11] и могут рассматриваться как дополнительное подтверждение хорошей переносимости клопидогреля.

Важно подчеркнуть, что в Российском исследовании не наблюдались тяжелые побочные реакции, представляющие угрозу для здоровья и жизни больных, требующих экстренных вмешательств и отмены препарата. В исследовании CAPRIE отмена клопидогреля, как, впрочем, и аспирина, потребовалась почти в 12% случаев.

В Российском исследовании прием клопидогреля значительно реже, чем в CAPRIE, ассоциировался с побочными явлениями неврологического характера (12% и 22,3% соответственно). Эти нарушения (головная боль, головокружение) наблюдались преимущественно у больных с артериальной гипертонией и цереброваскулярными заболеваниями, для которых характерно спонтанное возникновение указанных симптомов. Тем не менее, каждый пациент должны быть предупрежден врачом о возможности появления таких расстройств при применении клопидогреля.

Представляющие наибольшую потенциальную опасность геморрагические нарушения, выявленные в Российском исследовании, характеризовались чрезвычайной умеренностью. В отличие от исследования CAPRIE, не было отмечено ни одного случая внутричерепного или желудочно-кишечного кровотечения. В исследовании CAPRIE, напротив, желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у почти 2% больных, принимавших клопидогрель (2,66% при приеме аспирина).

Основным видом геморрагических явлений в Российском исследовании были кровоподтеки, носовые и гингивальные кровотечения, которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Частота кровотечений из геморроидальных узлов совпадала с таковой в исследовании CAPRIE.

Желудочно-кишечные побочные явления наблюдались в Российском исследовании более чем в 5 раз реже, чем в исследовании CAPRIE, и в подавляющем большинстве случаев не создавали серьезных неудобств для больных. Наиболее распространенным из них была диарея.

Кожные реакции в Российском исследовании отмечались в 2 раза реже, чем в исследовании CAPRIE, не были тяжелыми и проходили самостоятельно.

Наконец, по данным Российского исследования, клопидогрель не вызывал каких-либо существенных гематологических нарушений, но при этом необходимо отметить ограниченное число наблюдений.

Очевидно, что значительно более редкое развитие побочных явлений, ассоциирующихся с применением клопидогреля, в Российском исследовании связано прежде всего с его меньшей продолжительностью, хотя определенную роль могут играть и различия в дизайне. Тем не менее, нельзя не отметить, что при его проведении практически полностью отсутствовали серьезные нарушения, требующие отмены лечения. Это лишний раз свидетельствует о хорошей переносимости клопидогреля, очень благоприятном профиле его побочных эффектов и позволяет рекомендовать его для более широкого клинического применения.




Литература






  1. Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1436-42.
  2. Criqui MH, Fronek A, Barret-Connor E, et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 1985;71-510-5.
  3. Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease: the San Luis Valley Diabetes Study. Circulation 1995;91:1472-9.
  4. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 2001;344:1608-21.
  5. Dormandy JA, Heeck L, Vig S. The fate of patients with critical leg ischemia. Semin Vasc Surg 1999;12:142-7.
  6. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.
  7. Willard JE, Lange RA, Hillis LA. The use of aspirin in ischemic heart disease. N Engl J Med 1992;327:175-81.
  8. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories patients. BMJ 1994;308:81-106.
  9. George JN. Platelets. Lancet 2000;355:1531-9.
  10. Jarvis B, Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000;60:347-77.
  11. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
  12. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
  13. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al, for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigatots. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
  14. Harker LA, Boissel JP, Pilgrim AJ, et al. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. Drug Saf 1999;21:325-35.
  15. He J, Whelton PK, Vu B, Klag J. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998;280:1930-5.
  16. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7.
  17. Gubitz G, Sandercock P. Prevention of ischaemic stroke. BMJ 2000;321:1455-9.
  18. Fork F-T, Lafolie P, Toth E, et al. Gastrodudenal tolerance of clopidogrel 75 mg versus aspirin 325 mg in healthy volunteers: a gastroscopic study [abstract]. Gut 1999;45(suppl. V):A92.
  19. Taniuchi M, Kurz HI, Smith SC, et al. Ticlid or Plavix post-stent (TOPPS): randomization to 2 weeks of treatmeny [abstract no. TCT-183]. Am J Cardiol 1999;84(suppl.):68-9.
  20. Muller C, Buttner HJ, Petersen J, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary-artery stents. Circulation 2000;101:590-3.
  21. Bertrand ME, Rupprecht H-J, Urban P, et al. Comparative safety of ticlopidine and clopidogrel in coronary stent patients: data from CLASSICS [abstract]. Circulation 1999;100(suppl. I):I-620.




Бионика Медиа