Атеросклероз и атеротромбоз (острый тромбоз, развивающийся при наличии атеросклероза) являются основными патологическими процессами, лежащими в основе развития ишемического инсульта (ИИ), ишемической болезни сердца (ИБС) и поражения периферических артерий (ППА) [1]. В этой связи указанные процессы стали ведущей причиной смерти и инвалидности в индустриально развитых странах. По ВОЗ, в 1996 г. от ИБС в мире умерло 7,2 млн. человек, а от цереброваскулярных заболеваний - 4,6 млн. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин смерти в развитых странах достигает 45%, а в развивающихся - 24%.

Инсульт (ишемический и геморрагический) ежегодно является причиной 27-30% всех случаев смерти в США и Западной Европе. Большинство инсультов (около 85%) имеют ишемическое происхождение. По данным Американской Ассоциации Сердца, в 1998 г. 1,1 млн. американцев были госпитализированы по поводу установленного или вероятного ИМ, причем около трети из них погибают уже в течение первого года. Сведения об эпидемиологии ППА весьма вариабельны и зависят от исследованной популяции и использованных методов диагностики. По данным отдельных исследований, у лиц старших возрастных групп частота ППА составляет в среднем около 12% [2,3], причем только 30% больных получают лечение, обычно по поводу перемежающейся хромоты. Важно подчеркнуть, что риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых исходов при выраженных формах ППА чрезвычайно высок и не зависит непосредственно от наличия пациентов коронарной или цереброваскулярной недостаточности [4,5].

Очевидно, что благодаря старению населения общая частота атеротромботических заболеваний в будущем будет возрастать, хотя в некоторых развитых странах в последние годы наблюдается тенденция к ее снижению. Увеличение частоты указанных заболеваний в Восточной Европе и странах третьего мира, возможно, отражает распространение западного образа жизни с присущими ему факторами риска. Все это делает весьма актуальным поиск эффективных и безопасных средств профилактики атеротромбоза.

Атеротромбоз и перспективы антитромбоцитарной терапии

В настоящее время господствующей является точка зрения, согласно которой большинство атеротромботических ишемических заболеваний (ИМ, ИИ, ППА) развиваются в результате опосредованных тромбоцитами тромбоэмболических осложнений в области атеросклеротической бляшки или на субэндотелии, где адгезируются тромбоциты и лейкоциты [6]. Адгезированные тромбоциты активируются, изменяют форму и секретируют различные вещества, такие как тромбоксан А2, аденозиндифосфат (АДФ), фактор фон Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста и фибриноген, которые способствуют их агрегации. Неооклюзирующие артериальные тромбы, а также центральная часть окклюзирующих тромбов состоят главным образом из тромбоцитов.

В этой связи в последние десятилетия в качестве средства вторичной профилактики атеротромботических заболеваний все большее значение приобретает так называемая антитромбоцитарная терапия, которая в соответствие с современными представлениями должна рекомендоваться всем больным с установленным атеросклерозом [6]. В настоящее время с этой целью наиболее часто используется аспирин, способность которого предупреждать развитие ИМ и ИИ можно считать вполне доказанной [7,8]. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что аспирин снижает частоту ишемических сосудистых осложнений приблизительно на 25% [8]. Однако применение аспирина сопряжено с рядом побочных эффектов, прежде всего геморрагических осложнений, и он может быть неприемлем для некоторых категорий больных.

Важнейшим фактором активации тромбоцитов является АДФ, который, высвобождаясь из внутритромбоцитарных гранул, способен инициировать и усиливать процесс агрегации [9]. Вот почему относящиеся к группе тиенопиридинов лекарственные средства, ингибирующие вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов, привлекают в последнее время все более пристальное внимание клиницистов. Их ярким представителем является клопидогрель (Плавикс, Sanofi-Synthelabo), фармакологические свойства которого включают подавление формирования тромбов, необратимую блокаду агрегации, вызванной АДФ, удлинение времени кровотечения, предупреждение утолщение интимы после повреждения эндотелия, приводящее к ингибированию связывания фибриногена с IIбета/IIIальфа гликопротеиновыми рецепторами и т.д. [10].

Ключевое значение для роста популярности клопидогреля имело многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование CAPRIE, включавшее свыше 19 тыс. больных с ИМ, ИИ или ППА в анамнезе, которые в качестве средств вторичной профилактики ишемических атеротромботических нарушений в течение 1-3 лет (в среднем 1,9 года) принимали клопидогрель (75 мг/дн) или аспирин (325 мг/дн) [11].

Исследование CAPRIE продемонстрировало ощутимое преимущество клопидогреля над с аспирином с точки зрения предупреждения повторных атеротромботических нарушений. Суммарный риск тяжелых основных тяжелых ишемических исходов (ИИ, ИМ и сосудистая смерть) был в группе клопидогреля достоверно ниже (на 8,7%), чем в группе аспирина, а риск ИМ (с летальным исходом или нефатального) был в группе клопидогреля на 19,2% ниже. Особенно ярко преимущество клопидогреля над аспирином проявлялось у пациентов с распространенным атеросклеротическим процессом, захватывающим несколько сосудистых бассейнов. В исследование CAPRIE, по этическим мотивам, не была включена группа плацебо, но сравнение его результатов с данными систематического обзора по антитромботической терапии [8] свидетельствует, что клопидогрель снижает частоту основных атеротромботических исходов приблизительно на треть.

Большие надежды в настоящее время связываются с сочетанным применением тиенопиридинов и аспирина. Различия в механизмах антиагрегантного действия этих препаратов позволяют рассчитывать, что в комбинации они способны обеспечить лучшую профилактику атеротромботических осложнений при атеросклерозе. Действительно, недавно завершившееся крупномасштабное исследование CURE показало, что у больных с нестабильной стенокардией клопидогрель и аспирин при сочетанном использовании на фоне базисной терапии обладают более выраженным (приблизительно на 20%) кардиопротекторным действием, чем один аспирин [12]. Особенно высокая эффективность этой комбинации была продемонстрирована у пациентов, у которых осуществлялись чрезкожные коронарные вмешательства (исследование PCI-CURE) [13]. Важно подчеркнуть, что указанная процедура приобретает в последние годы все большую популярность.

Все это позволяет прогнозировать, что уже в ближайшем будущем подходы к проведению антитромбоцитарной терапии могут существенно измениться за счет значительно более активного применения в ее рамках тиенопиридиновых препаратов. Указанное обстоятельство делает весьма актуальной проблему переносимости тиенопиридинов, клиническое использование которых при сердечно-сосудистых заболеваниях может стать вскоре достаточно рутинным.

Проблема безопасности антитромбоцитарной терапии

Терапия антитромбоцитарными средствами как правило проводится длительно, в течение нескольких лет, что повышает требования к ее переносимости и безопасности. Основной здесь является проблема геморрагических побочных эффектов, частота которых, по данным исследования CAPRIE [11,14], составляла порядка 9%.

Мета-анализ 16 рандомизированных исследований, в которых аспирин с профилактической целью применялся у более 55 тыс. больных, свидетельствует, что этот препарат, снижая риск ИМ и ИИ, одновременно достоверно увеличивает (на 4%) риск геморрагического фатального инсульта [15].

Серьезной проблемой является и так называемая желудочно-кишечная токсичность аспирина при его длительном применении, характеризующаяся широким спектром проявлений - от умеренных абдоминальных симптомов до острых язв и угрожающих жизни тяжелых кровотечений [16]. По данным различных исследований, частота желудочно-кишечных побочных эффектов аспирина колеблется в широких пределах - от 5,2% до 40%, в исследовании CAPRIE она составляла 29,8% [11]. Еще до недавнего времени считалось, что снижение дозы аспирина приводит к значительному уменьшению его гастроинтестинальной токсичности, но недавно проведенный мета-анализ 24 клинических исследований показал, что достаточно высокий риск желудочно-кишечных кровотечений сохраняется даже при применении аспирина в очень низких дозах (50-162,5 мг/дн) [16]. Имеются данные, что одно такое кровотечение приходится на 2 предупрежденных аспирином ИИ [17]. В любом случае, язвенная болезнь остается одним из основных противопоказаний к применению аспирина.

Аспирин противопоказан также при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях почек; известно что он способен снижать эффективность некоторых мочегонных и антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ. Имеются, наконец, данные, согласно которым у 10-12% больных со временем развивается толерантность к антитромбоцитарному действию аспирина.

По сравнению с аспирином тиенопиридиновые производные - тиклопидин и клопидогрель - обладают более селективным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, что позволяет прогнозировать их лучшую переносимость. Действительно, хотя в исследовании CAPRIE общая частота побочных эффектов при применении аспирина и клопидогреля была приблизительно одинаковой, последний достоверно реже вызывал побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в т.ч. кровотечения) и ЦНС [14]. По данным другого исследования [18], клопидогрель, в отличие от аспирина, не вызывал эндоскопически выявляемых повреждений слизистой оболочки желудка. Реже, чем аспирин, клопидогрель ассоциировался и с развитием геморрагического инсульта [10].

Тиклопидин, как и клопидогрель, эффективно предупреждает развитие ИМ и ИИ, особенно после установки коронарных стентов [19,20], но хуже переносится больными. По данным исследования CLASSICS [21], в котором тиенопиридины применялись в комбинации с аспирином, серьезные побочные реакции в группе тиклопидина развивались в 2 раза чаще, чем в группе клопидогреля (соответственно 9,12% и 4,56%; P = 0,005).

Однако наиболее опасными побочными эффектами тиклопидина являются гематологические нарушения, в частности, нейтропения и тромбоцитопения [20,21], отмечавшиеся у 1-2% больных, получавших этот препарат. Применение клопидогреля ассоциировалось с этими осложнениями значительно реже. Кроме того, тиклопидин в 4 раза чаще, чем клопидогрель, вызывал изменения со стороны печеночных тестов [21].

Таким образом, по сравнению с тиклопидином, клопидогрель имеет значительно более благоприятный профиль переносимости, что делает его применение в качестве антитромбоцитарного средства предпочтительным.

Российское многоцентровое исследование переносимости клопидогреля

Методы

Цель исследования состояла в оценке переносимости кратковременного применения клопидогреля (в течение 12 недель) у больных с различными атеротромботическими заболеваниями.

Дизайн исследования. Многоцентровое простое открытое исследование; предполагаемое количество пациентов - 900 в 35 центрах; продолжительность лечения каждого больного - 12 недель.

Критерии включения: перенесенные ИМ, ИИ или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, ППА.

Критерии исключения: возраст моложе 21 года и старше 75 лет, зафиксированная аллергия к клопидогрелю, тяжелые нарушения функции печени с явлениями гепатоцеллюлярной недостаточности, тяжелая почечная недостаточность, пептическая язва или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев, указания на геморрагический диатез или коагулопатию в анамнезе, беременность и кормление грудью, неконтролируемая артериальная гипертония с частыми гипертоническими кризами, активный туберкулез легких, другая антитромботическая терапия.

Программа лечения и клинического наблюдения. Каждый больной получал 75 мг (1 таблетку) клопидогреля 1 раз в сутки утром до еды; осуществлялось 4 визита - при включении в исследование, затем на 4, 8 и 12 неделе.

Безопасность испытуемых. Все побочные явления, независимо от их тяжести и причинно-следственной взаимосвязи с исследованием, регистрировались и записывались в Форму для регистрации побочных явлений, а также сообщались по факсу в медицинский отдел компании Санофи-Синтелабо.

Статистическая обработка. Данные по всем больным анализировались методом определения зависимости от назначенного лечения; подвергалась анализу частота любого из перечисленных ниже явлений в период между включением в исследование и 4 визитом:

• серьезные осложнения со стороны периферических сосудов или сильные кровотечения;
• преждевременная отмена препарата, вызванная побочными явлениями со стороны любой системы, кроме сердечно-сосудистой;
• специфические побочные явления: сыпи, крапивница, зуд, диарея.

Характеристика центров. В исследовании принимали участие 35 центров в Москве, Санкт-Петербурге, Самаре, Нижнем Новгороде, Саратове, Казани, Ростове, Краснодаре, Волгограде, Екатеринбурге, Челябинске, Новосибирске, Томске, Иркутске, Красноярске, Барнауле, Ярославле.

Характеристика больных. В исследование было включено 858 больных в возрасте от 36 до 68 лет (средний возраст 57,6 лет), из них 575 мужчин и 283 женщины. По разным причинам, не связанным с целью исследования (смена места жительства, длительные командировки, немотивированный отказ), из него выбыло 23 больных.

В анализ вошли 835 пациентов; 2 больных досрочно прекратили лечение с связи с впервые диагностированным раком легких и развившимся острым ИМ (отмена клопидогреля больничным врачом).

Артериальная гипертония была диагностирована у 271 больного, сопутствующий сахарный диабет II типа, корригированный диетическими мероприятиями и/или приемом сахароснижающих препаратов, - у 47 больных, гиперлипидемия (по данным анамнеза) имела место у 52 пациентов из 265, имеющих указание на проведение данного исследования. Курили или ранее использовали табак 23% опрошенных больных.

Среди включенных в исследование больных у 472 была ишемическая болезнь сердца (ИБС). 216 - ранее перенесли ИМ, у 398 - имела место стенокардия II-III функционального класса, у 268 больных с ИБС отмечались признаки хронической сердечной недостаточности I-III функционального класса, у 38 - выявлена постоянная форма мерцания предсердий.

Больные с артериальной гипертонией, ИБС и сердечной недостаточностью по показаниям получали диуретики, дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, нитраты, препараты центрального механизма действия, бета-адреноблокаторы.

У 168 больных было диагностировано ППА нижних конечностей (поражение магистральных сосудов, изолированное или сочетанное; поражение подколенной артерии). У 23% больных ППА сочеталось с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярным заболеванием. У 21 больного с ППА имелась диабетическая микроангиопатия.

В исследование было включено 98 больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. 58 из них страдали артериальной гипертонией, у 49 диагностирована ИБС, у 18 - сопутствующее ППА, у 8 - сахарный диабет 2 типа.

У 115 больных, включенных в исследование, имела место гиперлипидемия: гиперхолестеринемия - у 65 и сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии - у 50 пациентов.

Результаты исследования

Отмечена высокая приверженность больных к лечению клопидогрелем. По разным причинам прекратили лечение 23 больных: 4 из них сменили место жительства, 5 - были направлены в длительные командировки, 5 больных в возрасте старше 65 лет, перенесшие ранее обширный ИИ, немотивированно отказались от всех видов лечения, включая клопидогрель. Еще с 9 больными была потеряна связь. Таким образом, лечение в течение всего периода наблюдения продолжило 97,3% больных с атеротромботическими состояниями.

В целом переносимость клопидогреля была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специальных вмешательств, отмечено не было.

Не было обнаружено различий в частоте развития побочных эффектов в зависимости от пола и возраста больных.

Общие данные о частоте побочных явлений, отмеченных при применении клопидогреля, представлены в таблице 1. Все они оценивались как нетяжелые.

Среди них наиболее часто наблюдались неврологические расстройства, которые были зарегистрированы у 102 пациентов (12%). В основном это были головные боли и головокружение (или усиление этих симптомов), у 3 больных отмечено появление парестезий. Обычно неврологические побочные явления наблюдались в первые 4 недели от начала лечения и у подавляющего большинства больных в дальнейшем исчезали. Анализ связи неврологических нарушений с основным заболеванием показал, что чаще всего (в 72% случаев) они возникали у больных, страдающих артериальной гипертонией или перенесших инсульт. Нередко головные боли и головокружения отмечались у пациентов с сердечной недостаточностью - эти явления наблюдались у 19% больных указанной категории (51 человек). В этой связи нельзя исключить, что во многих случаях головные боли и головокружения могут быть обусловлены основным заболеванием - артериальной гипертонией, церебрососудистым заболеванием или циркуляторными расстройствами, свойственными больным с сердечной недостаточностью.

На 2 месте по частоте стоят геморрагические нарушения, которые наблюдались у 54 больных (6,5%). Данные об их характере представлены в таблице 2.

Чаще всего наблюдалось появление кровоподтеков на нижних и верхних конечностях и туловище (34 больных). Они возникали как спонтанно, так и после легких ушибов, а у 7 пациентов - в месте после пункции вены по поводу инъекции или забора крови на анализ. Легкие носовые или гингивальные кровотечения наблюдались у 16 больных (1,9%), и кровоизлияния в коньюнктиву - у 4 пациентов (0,5%). Развившийся геморрагический синдром не требовал отмены клопидогреля и исчезал либо спонтанно, либо после кратковременного назначения аскорбиновой кислоты с рутином. Лишь у 7 из 271 (2,6%) больных с плохо контролируемой артериальной гипертонией носовые кровотечения возникали повторно. У 4 пациентов отмечены незначительные кровотечения из варикозно расширенных вен прямой кишки, остановленные местными средствами.

Наиболее часто геморрагические нарушения имели место у больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией (45 пациентов), реже при ИБС, цереброваскулярных заболеваниях без артериальной гипертонии и ППА.

Желудочно-кишечные расстройства в виде диареи, тошноты, реже болей в животе были отмечены у 43 больных или в 5,2% случаев (таблица 3). У некоторых больных было зарегистрировано несколько видов нарушений.

У 29 больных (3,5%) наблюдалась диарея, возникавшая обычно через 8-10 недель после начала лечения. Боли в животе возникали реже - у 21 больного (2,5%), у 10 из которых ранее был выявлен гастрит или гастродуоденит. Запоры, требующие применения слабительных препаратов зарегистрированы у 22 больных (2,6%). Сочетание всех трех гастроэнтерологических нарушений отмечено у 18 больных (2,1%).

Наблюдавшиеся желудочно-кишечные расстройства нельзя однозначно связать только с приемом клопидогреля, так как все больные с данным видом нарушений получали и другие лекарственные средства: дигоксин, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, нитраты и т.д.

Чаще всего тошнота и боли в животе купировались приемом спазмолитических средств, а диарея - применением препаратов и пищевых добавок, содержащих клетчатку. У 4 больных с ИБС, сердечной недостаточностью и ППА, у которых ранее был диагностирован синдром раздраженной толстой кишки, диарея прекратились лишь после кратковременного приема лоперамида.

Кожные высыпания в процессе лечения клопидогрелем (в начале или середине исследования) возникали у 8% больных. Появление сыпи отмечалось преимущественно на руках и ногах, реже - на туловище. У 29 больных возникновение сыпи сопровождалась зудом. У части пациентов высыпания исчезали самостоятельно, но у 13 больных потребовалось кратковременное применение антигистаминных средств. У 22 больных (2,6%) кожные реакции проявились в виде гиперемии. Они возникали как правило на 8-10 неделе лечения и не требовали специальных вмешательств.

Лишь у 215 (25,7%) больных удалось в динамике проследить за клиническим анализом крови. При этом не было обнаружено клинически значимого снижения числа эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Лишь у отдельных пациентов эти показатели незначительно выходили за пределы нижней или верхней границы нормы.

Таким образом, результаты Российского многоцентрового исследования в целом соответствуют данным исследования CAPRIE [11] и могут рассматриваться как дополнительное подтверждение хорошей переносимости клопидогреля.

Важно подчеркнуть, что в Российском исследовании не наблюдались тяжелые побочные реакции, представляющие угрозу для здоровья и жизни больных, требующих экстренных вмешательств и отмены препарата. В исследовании CAPRIE отмена клопидогреля, как, впрочем, и аспирина, потребовалась почти в 12% случаев.

В Российском исследовании прием клопидогреля значительно реже, чем в CAPRIE, ассоциировался с побочными явлениями неврологического характера (12% и 22,3% соответственно). Эти нарушения (головная боль, головокружение) наблюдались преимущественно у больных с артериальной гипертонией и цереброваскулярными заболеваниями, для которых характерно спонтанное возникновение указанных симптомов. Тем не менее, каждый пациент должны быть предупрежден врачом о возможности появления таких расстройств при применении клопидогреля.

Представляющие наибольшую потенциальную опасность геморрагические нарушения, выявленные в Российском исследовании, характеризовались чрезвычайной умеренностью. В отличие от исследования CAPRIE, не было отмечено ни одного случая внутричерепного или желудочно-кишечного кровотечения. В исследовании CAPRIE, напротив, желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у почти 2% больных, принимавших клопидогрель (2,66% при приеме аспирина).

Основным видом геморрагических явлений в Российском исследовании были кровоподтеки, носовые и гингивальные кровотечения, которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Частота кровотечений из геморроидальных узлов совпадала с таковой в исследовании CAPRIE.

Желудочно-кишечные побочные явления наблюдались в Российском исследовании более чем в 5 раз реже, чем в исследовании CAPRIE, и в подавляющем большинстве случаев не создавали серьезных неудобств для больных. Наиболее распространенным из них была диарея.

Кожные реакции в Российском исследовании отмечались в 2 раза реже, чем в исследовании CAPRIE, не были тяжелыми и проходили самостоятельно.

Наконец, по данным Российского исследования, клопидогрель не вызывал каких-либо существенных гематологических нарушений, но при этом необходимо отметить ограниченное число наблюдений.

Очевидно, что значительно более редкое развитие побочных явлений, ассоциирующихся с применением клопидогреля, в Российском исследовании связано прежде всего с его меньшей продолжительностью, хотя определенную роль могут играть и различия в дизайне. Тем не менее, нельзя не отметить, что при его проведении практически полностью отсутствовали серьезные нарушения, требующие отмены лечения. Это лишний раз свидетельствует о хорошей переносимости клопидогреля, очень благоприятном профиле его побочных эффектов и позволяет рекомендовать его для более широкого клинического применения.