Роль аспирина в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пожилых пациентов с сосудистыми заболеваниями


Ю.Б. Белоусов

Среди лиц пожилого возраста отмечается очень высокая распространенность сосудистых заболеваний [1]. Убедительно доказано, что у пациентов с атеросклерозом антитромбоцитарные препараты существенно снижают риск возникновения инфаркта миокарда инсульта и сосудистой смерти [2]. В настоящее время принято считать, что антитромбоцитарная терапия аналогично действует у молодых и пожилых пациентов [2]. Учитывая преобладание сосудистых нарушений в пожилом возрасте, можно предположить что в этот период жизни пациента эффективная антитромбоцитарная терапия способна предупредить большее число неблагоприятных сосудистых исходов. Большинство клинических исследований свидетельствует, что комбинация аспирина и дипиридамола (Курантил, Персантин) не превосходит при профилактике сосудистых катастроф один аспирин [3]. Некоторое преимущество этой комбинации продемонстрировано только у пациентов, ранее перенесших инсульт или транзиторную церебральную ишемию (ТЦИ) [4]. В последние годы в составе антитромбоцитарной терапии начинают применятся тиклопидин и клопидогрель, но они еще далеки от рутинного использования [5]. Терапевтическое использование с этой целью ингибиторов IIбета/IIIльфа гликопротеновых рецепторов нередко сопряжено с тяжелыми побочными эффектами [6].

Основной механизм антитромбоцитарного действия аспирина связан со снижением агрегации тромбоцитов в ответ на тромбогенные стимулы за счет ингибирования циклооксигеназных реакций в тромбоцитах, в результате чего блокируется превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2 - играющий ключевую роль в активации тромбоцитов и вазоконстрикции [7]. В ряде исследований показано, что низкие дозы аспирина, подавляя синтез тромбоксана А2, не снижают синтез простациклина в эндотелии, который синергически с аспирином блокирует агрегацию тромбоцитов. Так, было показано, что в низких дозах (75 мг/дн) аспирин блокирует исключительно синтез тромбоксана А2, а в более высоких (162 мг/дн) подавляет и образование простациклина [8].

Ниже будет рассмотрено превентивное действие аспирина у преимущественно пожилых пациентов в отношении основных сердечно-сосудистых и церебрососудистых осложнений атеросклероза.

Острый инфаркт миокарда

Систематический обзор рандомизированных исследований, включавших свыше 19 тыс. пациентов, показал, что аспирин и другие антитромбоцитарные средства, назначавшиеся после перенесенного инфаркта миокарда, снижали за 27 месяцев наблюдения частоту нефатальных инфарктов на 31%, нефатальных инсультов на 39%, сосудистой смерти на 15%, рецидивирующих инфарктов и инсультов на 25%. Положительный эффект аспирина не зависел от возраста, пола, артериального давления и наличия сахарного диабета [2].

Не потеряло свое научное значение и крупнейшее международное плацебо-контролируемое исследование ISIS-2 (свыше 17 тыс. пациентов), результаты которого были опубликованы еще в 1988 г. [9]. Его целью был сравнительный анализ аспирина (160 мг/дн), стрептокиназы и их комбинации. В ходе ISIS-2 удалось установить, что лечение аспирином, начатое сразу же после развития инфаркта миокарда, снижало смертность на 23%, а частоту повторного нефатального инфаркта миокарда и инсульта за 5-недельный период наблюдения почти в 2 раза. При этом не было отмечено возрастания риска геморрагического инсульта. По эффективности аспирин не уступал стрептокиназе, а при их сочетанном применении летальность снижалась на 42%, т.е. отмечалось синергическое действие. Проведенный анализ показал, что немедленное назначение аспирина в ежедневной дозе 160 мг позволяет предотвратить 25 случаев смерти и 10-15 фатальных инфарктов миокарда и инсультов на 1000 пациентов с подозрением на острый инфаркт миокарда.

В другом многоцентровом исследовании, в которое было включено 936 пациентов, перенесших инфаркт миокарда 1-6 месяцев назад, кардиальная смертность за 23 месяца наблюдалась у 1,6% пациентов из группы аспирина и у 5,4% в контрольной группе Тромболитическая терапия, проводившаяся в острый период, усиливала эффект аспирина [10].

В исследовании CARS 8803 рандомизированные после инфаркта миокарда пациенты получали аспирин по 160 мг/дн и аспирин по 80 мг/дн в сочетании с 1 или 3 мг варфарина [11]. Через 14 месяцев (медианный срок наблюдения) комбинированная частота сердечно-сосудистой смерти, повторного инфаркта миокарда и инсульта была одинаковой во всех группах, однако частота нефатального шока у пациентов, принимавших один аспирин, была достоверно ниже, чем в 2 других группах.

На основе полученных данных, Американский Колледж Кардиологии и Американская Ассоциация сердца разработали в 1996 г. рекомендации, согласно которым все пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, должны получать аспирин в дозе от 160 до 325 мг в день с первого дня заболевания и продолжать это лечение до тех пор, пока не будут выявлены специфические противопоказания к его проведению [12]. К сожалению, эти рекомендации далеко не всегда соблюдаются, и среди, например, 350 больных с инфарктом миокарда, принимавших аспирин в стационаре, после выписки продолжали это лечение лишь 17% пациентов, что, вероятно, ухудшало их прогноз. [13].

Тем не менее, использование аспирина для вторичной профилактики тяжелых сосудистых исходов после перенесенного инфаркта миокарда приобретает все большую популярность. Так, по данным Krumholz и соавт. (1996), из 5490 пациентов в возрасте 65 лет и старше, перенесших инфаркт миокарда и не имевших противопоказаний к аспирину, этот препарат после выписки принимали 4149 пациентов (76%). За 6 месяцев наблюдения у принимавших аспирин больных летальность снизилась на 23% [14].

В этой связи в настоящее время общепризнанной считается точка зрения, согласно которой пожилые пациенты обоего пола, не имеющие противопоказаний к аспирину, должны принимать его с первого дня развития острого инфаркта в дозах от 160 до 325 мг в день и продолжать его применение в указанных дозах неограниченно долго. В таких же дозировках следует назначать аспирин (при отсутствии противопоказаний) пожилым больным, ранее перенесшим инфаркт миокарда [15].

Нестабильная стенокардия

В связи с тем, что патогенез нестабильной стенокардии (острый коронарный синдром без подъема интервала ST) базируется на разрушении атеросклеротических бляшек, усилении агрегации тромбоцитов и высвобождении из них тромбоксана А2, назначение при этом заболевании антитромботической терапии, в частности, аспирина, может считаться вполне оправданным.

Важнейшим исследованием, подтвердившим целесообразность использования аспирина при нестабильной стенокардии стало проведенное около 20 лет назад в США Veterans Administration Cooperative Study [16]. В этом двойном слепом исследовании 1266 мужчин, которые в течение 48 часов после поступления в стационар были рандомизированы к аспирину (324 мг/дн) или плацебо. В последующие 12 недель объединенная частота смерти и нефатального инфаркта миокарда в группе аспирина была на 51% ниже, чем в группе плацебо, составляя 5%. В течение года наблюдения смертность под влиянием лечения аспирином снижалась на 43%. Аспирин хорошо переносился больными: из-за связанных с ним побочных эффектов из исследования было исключено лишь 1,3% пациентов.

Вторым значимым клиническим испытанием, подтвердившим профилактическую эффективность аспирина при нестабильной стенокардии, стало Канадское многоцентровое исследование, результаты которого были опубликованы в 1985 г. [17]. В нем 555 мужчин и женщин рандомизорованно, двойным слепым методом в течение 2 лет (в среднем 18 месяцев) получали высокую дозу аспирина (325 мг 4 раза в день), сульфинпиразон (200 мг 4 раза в день) или плацебо. По сравнению с плацебо аспирин на 51% понижал риск кардиальной смерти и нефатального инфаркта миокарда. Общая смертность в группе аспирина снижалась на 71%. Сульфинпиразон не влиял ни на один из этих параметров. В кратковременном исследовании, включавшем 479 пациентов с нестабильной стенокардией, аспирин (325 мг 2 раза в день), назначавшийся в течение 3-9 дней, снижал частоту рефрактерной к лечению стенокардии на 33%, а инфаркта миокарда (фатального и нефатального) на 71% по сравнению с плацебо [18].

В 1990 г. были опубликованы результаты двойного слепого исследования RISC, в котором 796 больным с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q назначали уже существенно более низкую дозу аспирина - 75 мг в день [19]. Пациенты были рандомизированы к аспирину или плацебо, которые получали в течение не менее года. По сравнению с плацебо аспирин снижал частоту смерти на 39%, суммарную частоту смерти и инфаркта миокарда на 48%, смерти и инфаркта миокарда с зубцом Q на 44%. Назначение гепарина в этом исследовании не оказывало существенного влияния на частоту неблагоприятных кардиальных исходов и не усиливало существенно действие аспирина. Характерно, что в исследовании RISC эффект аспирина начинал проявляться только с 3 дня лечения, что было, очевидно, связано с его применением в относительно низкой дозе.

В ретроспективном исследовании (Borzaak и соавт, 1998), включавшем 410 мужчин и женщин, госпитализированных по поводу нестабильной стенокардии, было продемонстрировано, что у пациентов, получавших аспирин до госпитализации, инфаркт миокарда развивался только в 5% случаев или почти в 3 раза реже, чем у больных, ранее не использовавших аспирин [20].

На основании перечисленных данных может быть сделан вывод, пожилые больные обоего посла с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q в случае отсутствия противопоказаний должны немедленно начинать прием аспирина, который может быть прекращен только по причине развития противопоказаний к этому лечению. Хороший профилактический эффект достигается при применении аспирина в диапазоне доз от 75 до 375 мг в день.

Стабильная стенокардия

Довольно долго стабильная стенокардия не рассматривалась в качестве показания к применению аспирина. Однако клинические исследования, проведенные в начале 90 гг. прошлого века, привели к изменению позиции кардиологов в отношении использования этого препарата при стабильном течении ИБС.

В крупномасштабном двойном слепом шведском исследовании, включавшем 2035 мужчин и женщин со стабильной стенокардией, средний возраст, которых составлял 67 лет, пациенты на фоне бета-адреноблокатора соталола получали аспирин (75 мг/дн) или плацебо [21]. За период наблюдения (в среднем 50 месяцев) добавление к терапии аспирина снижало частоту первичной конечной точки, включавшей первый инфаркт миокарда и внезапную смерть, на 34%. Частота вторичной конечной точки (первый инфаркт миокарда, инсульт или сосудистая смерть) уменьшалась под влиянием аспирина на 32%. Общую и сосудистую смертность, частоту инсульта аспирин снижал и по отдельности (на 22%, 26% и 25% соответственно), но эти эффекты не были статистически значимыми.

В Physicians' Health Study (Ridker и соавт., 1991) 333 мужчины с хронически протекающей стабильной стенокардией были рандомизированы к аспирину (325 мг через день) или плацебо и наблюдались в течение 5 лет [22]. Как оказалось, лечение аспирином не снижало частоту приступов стенокардии, но на 87% уменьшало риск развития первого инфаркта миокарда и почти в 2 раза (хотя и недостоверно) снижало смертность.

Позднее профилактическая эффективность аспирина была подтверждена и у женщин со стабильной стенокардией [23]. Препарат получали 45% пациенток из входивших в исследование 2418 женщин с ИБС. В течение 3 лет наблюдения у принимавших аспирин женщин общая и сердечно-сосудистая смертность снижалась соответственно на 34% и 39% по сравнению с не принимавшими препарат больными. Особенно выраженным превентивный эффект аспирина был у наиболее пожилых женщин, пациенток с тяжелой симптоматикой стенокардии, страдающих сахарным диабетом или перенесших ранее инфаркт миокарда.

Таким образом, пожилым мужчинам и женщинам, страдающим стабильной стенокардией, следует рекомендовать прием аспирина (при отсутствии противопоказаний в дозе от 160 до 325 мг в день.

Реваскуляризация

В последние годы аспирин рутинно применяется при вмешательствах, направленных на восстановление коронарного кровообращения (реваскуляризация).

В ряде контролируемых исследований было продемонстрировано, что назначение аспирина способно в 2 раза снизить риск тромботических окклюзий венозных шунтов после аорто-коронарного шунтирования (АКШ) [2]. В исследованиях с применением плацебо установлено, что наиболее эффективно аспирин снижает частоту тромбозов при назначении до операции или в первые сутки после ее проведения [24-26]. Как правило, в указанных исследованиях аспирин использовался в дозах от 50 до 325 мг/дн. Оральные антикоагулянты и дипиридамол не усиливают эффект аспирина на проходимость венозного трансплантата при АКШ. Следует учитывать, что предоперационное назначение аспирина способно повышать кровопотерю [25], что должно учитываться при повышенном риске геморрагических осложнений.

Сегодня антитромбоцитарная терапия, в частности, аспирин, рассматривается как наиболее эффективная мера профилактики острой тромботической окклюзии при чрезкожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) и развивающихся при их проведении острых инфарктов миокарда [5]. Отмечено, что увеличение дневной дозы аспирина от 100 до 1000 мг не повышает его терапевтическую ценность [28]. В последние годы при ЧКВ аспирин все чаще применяется в сочетании с тиенопиридинами (тиклопидин и клопидогрель), что повышает эффективность профилактики атеротромботических осложнений после этой процедуры [27].

Исходя из современных рекомендаций, лечение аспирином должно начинаться до или сразу же после АКШ и продолжаться практически постоянно (при отсутствии противопоказаний). Оптимальной дозой аспирина для длительного приема после АКШ принято считать 100-160 мг/дн. Проведению ЧКВ, в т.ч. у пожилых пациентов, также должно предшествовать назначение аспирина (обычно 75 мг/дн) с последующим длительным применением.

Ишемический инсульт и тци

Тщательно выполненный анализ 10 рандомизированных испытаний антитромбоцитарной терапии, включавших свыше 11 тыс. пациентов, в которых аспирин применялся в качестве монотерапии (50-1500 мг/дн) или в комбинации с дипиридамолом или сульфинпиразолом показал, что этот препарат может успешно использоваться как чрезвычайно эффективное средство вторичной профилактики у пациентов, ранее перенесших ишемический инсульт или ТЦИ [2]. Назначение аспирина в течение 3 лет с высоким риском тяжелых сосудистых осложнений позволило снизить суммарную частоту повторных ишемических инсультов, инфарктов миокарда и сердечно-сосудистой смерти на 25%. При этом частота нефатальных ишемических инсультов уменьшалась на 23%, а нефатальных инфарктов миокарда - на 37%. В данном исследовании была продемонстрирована терапевтическая эффективность аспирина при лечении пожилых пациентов обоего пола с ишемическим инсультом или ТЦИ. Было подсчитано, что длительная терапия аспирином, назначаемая пациентам с цереброваскулярной недостаточностью, позволяет предотвратить 38 серьезных сосудистых эпизодов на 1000 пациентов.

В шведском исследовании (Aspirin Low-Dose Trial) 1360 мужчин и женщин (50-79 лет), перенесших в течение предыдущих 3 месяцев ТЦИ, ограниченный ишемический инсульт или окклюзию артерии сетчатки, были рандомизированы к аспирину (75 мг/дн) или плацебо [29]. За 32 месяца последующего наблюдения аспирин снижал риск инсульта или смерти от любой причины (первая конечная точка) на 18%, а риск инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти (вторая конечная точка) - на 17%. Аспирин был одинаково эффективен у мужчин и женщин.

В крупнейшем международном рандомизированном исследовании IST [30], включавшем около 19,5 тыс. мужчин и женщин, перенесших ишемический инсульт в течение предыдущих 48 часов, пациентам назначали аспирин (300 мг/дн), гепарин подкожно, их комбинацию или ни тот, ни другой. По данным 6-месячного наблюдения, среди получавших аспирин, умерло на 14 человек меньше на каждую 1000 пациентов. Лечение гепарином не улучшало исходы инсульта.

В китайском рандомизированном исследовании CAST более 21 тыс. пациентов с острым ишемическим инсультом в течение 4 недель или до момента выписки из стационара получали аспирин (160 мг/дн) или плацебо. В расчете на 1000 пациентов, терапия аспирином снижала число смертей на 5,4, а повторных ишемических инсультов - на 4,7 [31].

Таким образом, эффективность аспирина в качестве средства вторичной профилактики ишемических церебральных нарушений может считаться вполне доказанной, но вокруг его оптимальной дозы, применяемой с указанной целью, продолжаются споры. Тем не менее, по данным многочисленных клинических исследований, они могут быть достаточно низкими, в т.ч. и у пожилых больных [8]. Так, по данным Dutch TIA Trial, профилактическая эффективность аспирина в дозах 30 и 283 мг/дн была за 3 года наблюдения практически одинаковой. В Европейском центре по изучению сосудистых тромбозов (Лувен) предпочтительной считается доза аспирина, равная 160 мг/дн. Следует однако учитывать, что при использовании низких доз аспирина до достижения максимального антитромботического эффекта должно пройти несколько дней.

Мерцательная аритмия

В целом при неклапанной мерцательной аритмии аспирин не является препаратом первого выбора для вторичной профилактики рецидивирующих ишемичеческих инсультов и ТЦИ [32-34], существенно уступая по эффективности оптимизированной оральной антикоагулянтной терапии. Так, по данным европейского испытания, опубликованным в 1993 г. [32], антикоагулянтная терапия снижает ежегодную частоту новых инсультов при мерцательной аритмии с 12% до 4%, т.е. в 3 раза, а аспирин - только до 10% (недостоверное относительное снижение на 17%).

Однако у пожилых пациентов, которым оральные антикоагулянты противопоказаны, а противопоказания к аспирину отсутствуют, он должен постоянно приниматься в дозе 325 мг/дн, особенно при наличии артериальной гипертензии, цереброваскулярной недостаточности или атеросклеротического поражения восходящего отдела аорты [15].

Протезирование сердечных клапанов

В рандомизированном двойном слепом исследовании аспирин (100 мг/дн) или плацебо назначались на фоне варфарина 370 пациентам с искусственными сердечными клапанами или трансплантированными тканевыми клапанами, у которых наблюдалась мерцательная аритмия или имелись эпизоды тромбоэболий в анамнезе [35]. За 2,5 года наблюдения у принимавших аспирин больных частота тяжелых системных эмболий или сосудистой смерти снижалась на 77%. Кроме того, у них существенно уменьшалась частота нефатальных внутричерепных геморрагий и общая смертность. Эти данные свидетельствуют в пользу целесообразности добавления аспирина к варфариновой терапии у пациентов с механическими клапанами или пациентов из группы высокого риска с пересаженными тканевыми клапанами.

Аспирин как средство первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Наличие у аспирина антитромбоцитарных свойств в контексте патогенеза атеросклероза дало основание надеяться на его успешное применение в качестве средства первичной профилактики атеросклеротических сосудистых заболеваний, прежде всего ИБС и ее осложнений. В 80-х гг. прошлого столетия в США и Великобритании для проверки этой гипотезы были предприняты ставшие классическими исследования, участниками которых стали практически здоровые мужчины-врачи.

В 5-летнем американском двойном слепом исследовании приняли участие свыше 22 тыс. мужчин в возрасте 40-85 лет без признаков перенесенного инфаркта миокарда и сосудистых поражений головного мозга [36]. Пациенты были рандомизированы к аспирину (325 мг через день) или плацебо. В целом в группе аспирина риск инфаркта миокарда снижался на 44%, а у пациентов, принимавших препарат регулярно, - на 51%. Важно подчеркнуть, что достоверное снижение частоты инфаркта миокарда отмечался только у больных в возрасте 50 лет и старше. Наиболее отчетливое снижение риска развития инфаркта миокарда было зарегистрировано среди лиц с факторами риска ИБС, прежде всего гиперхолестеринемией. При применении аспирина наблюдалась тенденция к повышению риска геморрагического инсульта и, одновременно, снижению смертности. Возрастала в группе аспирина и частота геморрагических осложнений.

В британском открытом исследовании приняли участие свыше 5 тыс. мужчин в возрасте 50-78 лет, из которых 3429 человек получали аспирин (500 мг/дн), а 1718 - этот препарат не принимали [37]. За 6-летний период наблюдения между группами не было отмечено различий в частоте инфаркта миокарда, но у принимавших аспирин наблюдалось небольшое снижение частоты ТЦИ при одновременной тенденции к возрастанию частоты нефатального геморрагического инсульта. Нельзя исключить, что различия результатов в американском и британском исследованиях были обусловлены различиями в протоколах.

Исследование по первичной профилактике аспирином ИБС у женщин было осуществлено приблизительно в те же годы при участии более 87,7 тыс. медицинских сестер, получавших в течение 6 лет от 1 до 6 таблеток аспирина в неделю (точная доза не установлена) [38]. Риск инфаркта миокарда снижался при этом на 32%. Более отчетливый эффект отмечался у женщин старше 50 лет, у курящих, при наличии гиперхолестеринемии или артериальной гипертензии.

На основании приведенных исследований, был сделан вывод, что при отсутствии противопоказаний к аспирину, его следует рекомендовать в дозах от 75 до 325 мг ежедневно или через день в качестве средства первичной профилактики мужчинам и женщинам старше 50 лет с факторами риска ИБС, за исключением плохо контролируемой артериальной гипертензии, сопряженной с опасностью геморрагического инсульта.

Переносимость аспирина

Аспирин, как правило, хорошо переносится больными, но в ряде случаев его применение сопровождается рядом побочных эффектов, частота и тяжесть которых, в первую очередь, обусловлена дозой препарата [15].

Аспирин обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, и наиболее частыми его побочными эффектами являются боли в области желудка, изжога, тошнота, запоры и скрытые кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Однако наибольшую опасность представляют ассоциирующиеся с приемом аспирина массивные острые гастроинтестинальные кровотечения и геморрагический инсульт [39,40]. Побочные эффекты аспирина можно ослабить или устранить снижением его дозы до 325 мг/дн и ниже [41,42]. Так, было продемонстрировано, что при приеме аспирина в дозе 300 мг/дн частота его побочных эффектов на 30% ниже, чем при применении в дозе 1200 мг/дн [41]. В этом же исследовании частота желудочно-кишечных кровотечений повышалась с 0,9% при приеме плацебо до 1,5% и 2,3% при приеме аспирина в дозах 300 мг/кг и 1200 мг/кг соответственно.

Следует, однако, отметить, что, несмотря на устоявшееся мнение об уменьшении риска желудочно-кишечных побочных реакций, это не было подтверждено относительно недавно проведенным анализом результатов 24 клинических исследований, что даже при применении аспирина в очень низких дозах (50-162,5 мг/дн) риск связанных с ним гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок [43]. Так было подсчитано, что на 2 случая предупреждения ишемического инсульта в среднем приходится одно кровотечение. Этот факт обязательно должен учитываться врачами, однако, с точки зрения соотношения пользы и риска, а также фармакоэкономических аспектов, подобный риск может рассматриваться как оправданный.

Помимо снижения дозы аспирина, другим путем повышения переносимости аспирина является создание его более безопасных лекарственных форм. К ним можно отнести препараты, используемые в растворенном виде (шипучие таблетки), а также таблетки аспирина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержимое которых высвобождается в тонкой кишке, не повреждая, следовательно, слизистую оболочку желудка. Среди последних можно отметить уже относительно давно используемый в России и предназначенный для длительного применения препарат Тромбо АСС, выпускаемый в таблетках по 50 и 100 мг компанией Lannacher Heilmittel (Австрия). Имеются данные, что при использовании таких лекарственных форм, содержащих низкую дозу аспирина (100 мг), в течение года частота их побочных эффектов практически неотличима от плацебо [8].

Заключение

Таким образом, имеются многочисленные рандомизированные исследования, которые, с позиций "доказательной медицины", позволяют уверенно рекомендовать длительный прием аспирина (при отсутствии противопоказаний к его применению) всем больным с ИБС и церебрососудистой недостаточностью, вне зависимости от их формы, в качестве эффективного средства вторичной профилактики таких тяжелых атеротромботических осложнений, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт. По современным представлениям, антитромбоцитарные препараты, основным представителем которых является аспирин, должны рекомендоваться всем больным с установленным атеросклерозом [44]. Возможно использование аспирина и в качестве средства первичной профилактики ИБС.

Ключевой проблемой длительного профилактического применения аспирина является обеспечение высокой степени безопасности для больного, тесно связанное с выбором оптимальных доз. Следует признать, что пока этот вопрос до конца не решен, но сегодня аспирин, на основании данных многочисленных клинических исследований, рекомендуется больным с ИБС и церебрососудистой патологией в достаточно низких дозах - 75-325 мг/дн. Немаловажен здесь и выбор наиболее оптимальных лекарственных форм аспирина, о которых уже упоминалось выше.

Особенно важное значение антитромботическая вторичная профилактика тяжелых ишемических исходов приобретает у пожилых больных, у которых риск их возникновения существенно возрастает. По данным ряда исследований, именно у этой категории пациентов профилактическое применение аспирина может быть особенно эффективным. При отсутствии противопоказаний, согласно современным рекомендациям, аспирин в дозах 160-325 мг/дн должен назначаться очень длительно (даже пожизненно) практически всем лицам старших возрастных групп с острым или ранее перенесенным инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардией, ишемическим инсультом и ТЦИ. Аспирин должен также активно применятся при АКШ и ЧКВ и длительное время использоваться после этих реваскуляризационных вмешательств. У пожилых пациентов с неклапанной мерцательной аритмией аспирин в указанных дозах должен применяться при наличии противопоказаний к оральным антикоагулянтам.

Отдельно необходимо остановиться на взаимоотношениях между аспирином и тиенопиридинами (клопидогрель, тиклопидин) - другой группой антитромбоцитарных средств, вызывающих в последнее время все больший интерес. Например, клопидогрель приблизительно на 9% более эффективен, чем аспирин, как средство вторичной профилактики атеротромботических исходов, отличает его и несколько более благоприятный профиль безопасности [45]. Однако несомненным достоинством аспирина остается низкая стоимость, и внедрение в практику новых антитромбоцитарных препаратов (пока еще достаточно дорогих) вряд ли серьезно повлияет на массовость применения аспирина. Однако исследование CAPRIE [45] позволило выделить отдельные категории больных, для которых клопидогрель, несмотря на высокую стоимость, все же предпочтительней аспирина. Это - пациенты с особенно высоким риском сосудистых осложнений, прежде всего, пожилые больные, перенесшие АКШ, предрасположенные к гастроинтестинальным кровотечениям. С другой стороны, учитывая синергичность эффектов аспирина и тиенопиридинов, большие надежды связывают с их комбинированным применением при нестабильной стенокардии с высоким риском тяжелых сосудистых исходов и проведении ЧКВ, что подтверждается данными последних клинических исследований (CURE, PCI-CURE) [46,47]. Поэтому аспирин, очевидно, еще многие годы будет оставаться одним из наиболее ценных лекарственных средств современного терапевтического арсенала, хотя для уточнения его места среди других антитромбоцитарных средств предстоит еще многое сделать.




Литература






  1. Aronow WS. Risk factors for coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherotrombotic brain infarction in elderly persons. In: Aronow WS, Stemmer EA, Wilson SE, editors. Vascular disease in the elderly. Armomk (NY): Futura Publishing Co., 1997:81-104.
  2. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories patients. BMJ 1994;308:81-106.

  3. FitzGelard GA. Dipyridamole. N Engl J Med 1987;316:1247-57.
  4. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European stroke prevention sdudy 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neirol Sci 1996;143:1-13.
  5. Jarvis B, Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000;60:347-77.
  6. Chew DP, Bhatt D, Sapp S, Topol EJ. Increased mortality with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists: a meta-analysis of phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001;103:201-6.
  7. Roth GJ, Majerus PM. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets. I. Acetylation of a particulate fraction protein. J Clin Invest 1975;56:56:642-32.
  8. I?eaaeia A.I. I?eiaiaiea anie?eia a ea?anoaa aioeo?iiaioe?aneiai n?aanoa // Oa?iaoaea. -1998. - ? 1. - N. 30-33.
  9. Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinaze, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;II:349-60.
  10. Goldstein RE, Andrews M, Nall WJ, et al. Aspirin in the treatment of acute myocardial infarction in elderly medicare beneficiaries: patterns of use and outcomes. Circulation 1995;92:28-41-7.
  11. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double-blimd trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997;350:389-96.
  12. Rian TJ, Anderson JL, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: executive summary: a report of the American college cardiology/American heart association task force on practice guidelines. Circulation 1996;94:2341-50.
  13. Aronow WS. Underutilization of aspirin in older patients with prior myucardial infarction at the time of admission to a nursing home. J Am Geriatr Soc 1998:46:615-6.
  14. Krumholz NM, Radford MJ, Ellerbeck EF, et al. Aspirin for secondary prevention after acute myocardial infarction in the elderly: prescribed use and outcome. Ann Intern Med 1996;124:292-8.
  15. Aronow WS. Antiplatelet agents in the prevention of cardiovascular morbidity and mortality in older patients with vascular disease. Drugs & Aging 1999;15:91-101.
  16. Lewis Jr HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a veterans administration cooperative study. N Engl J Med 1983;309:309:396-403.
  17. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrason, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med 1985;313:1369-75.
  18. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirib, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Mrd 1988;319:1105-11.
  19. Walentin LC, the Research Group of Instability in Coronary Artery Disease in Southeast Sweden. Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: long-term effects on the risk for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascularisation. J Am Coll Cardiol 1991;18:1587-93.
  20. Borzak S, Cannon CP, Kraft PL, et al. Effects of prior aspirin and anti-ischemic therapy on outcome of patients with unstable angina. Am J Cardiol 1998;81:678-81.
  21. Juul-Moller S, Edvardson N, Jahnmatz B, et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992;340:1421-5.
  22. Ridker PM, Manson JE, Gaziano M, et al Low dose aspirin for chronic stable angina: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 1991;114:835-9.
  23. Harpaz D, Benderly M, Goldbourt U, et al. Effect of aspirin on mortality in women with symptomatic or silent myocardial ischemia. Am J Cardiol 1996;78:1215-9.
  24. Lorenz RL, Schacky CV, Weber M, et al. Improved aortocoronary bypass patency by low-dose aspirin (100 mg daily): effects on platelet aggregation and thromboxane formation. Lanzet 1984;I:1261-4.
  25. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Improvement in early saphenous vein graft patency after coronary artery bypass surgery with antiplatelet therapy: results of a veterans administration cooperative study. Circulation 1988;77:1324-32.
  26. van der Meer J, de la Riviere AB, van Gilst WH, et al. Effects of low dose aspirin (50 mg/day). Love dose aspirin plus dipyridamol, and oral anticoagulant agents after internal mammary artery bypass grafting: patency and clinical outcome at 1 year. J Am Coll Cardiol 1994;24:1181-8.
  27. Mehta SR, Yusuf S, on behalf of the CURE Investigators. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programe: rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease, Eur Heart J 2000;21:2033-41.
  28. Minar E, Ahmadi A, Koppensteiner R, et al. Comparison of effects of high-dose and low-dose aspirin on restenosis after femoropopliteal percutaneus transluminal angioplasty. Circulation 1995;91:2167-73.
  29. The Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) Collaborative Group. SALT of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991;349:1345-9.
  30. International Stroke Trial Collaborative Group. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1569-91.
  31. Chinese Acute Stroke Trial (CAST) Collaborative group. CAST: randomised placebo controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1641-9.
  32. European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-62.
  33. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449-57.
  34. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: stroke prevention in atrial fibrillation III randomised clinical trials. Laancet 1996;348:633-8.
  35. Turpie AGG, Gent M, Laupacis A, et al. A comparison of aspirin with placebj in patients treated with warfarin after heart valve replacement. N Engl J Med 1993;329:524-9.
  36. Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing physicians health study. N Engl J Med 1989;321:129-35.
  37. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily asparin in British male doctors. BMJ 1988;296:313-6.
  38. Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 1991;266:521-7.
  39. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin a nd risk peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-30.
  40. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998;280:1930-5.
  41. UK-TIA Study Group. United Kingdom transient ischaemia attack aspirin trial interim results. BMJ 1988;296:316-20.
  42. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 1998;114:S470-88.
  43. Derry Sh, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long-term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7.
  44. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.
  45. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
  46. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
  47. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al, for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigatots. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.




Бионика Медиа