Длительное применение периндоприла и индапамида снижает риск повторного инсульта: результаты исследования PROGRESS


Ж.Д. Кобалава

Ежегодно инсульт становится причиной гибели 5 млн. человек. Еще более 15 млн. больных, перенесших это тяжелейшее сосудистое осложнение, выживают, но каждый третий из них становится инвалидом [1,2]. Кроме того, у них очень высок риск повторного инсульта: установлено, что в течение 5 лет после первого инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения (ДНМК) он развивается по крайней мере у каждого шестого пациента [3]. В силу этих обстоятельств поиск эффективных и безопасных методов предупреждения повторного инсульта приобретает приоритетное значение.

В настоящее время в целях профилактики повторного инсульта и других тяжелых сосудистых нарушений у больных, перенесших ишемический инсульт или ДНМК, широко применяется антитромбоцитарная терапия, снижающая риск указанных осложнений на 15-20% [4,5]. У некоторых ограниченных категорий больных для предупреждения повторного инсульта применяется каротидная эндартерэктомия (при стенозе сонной артерии) и антикоагулянтная терапия (при мерцательной аритмии), для пациентов, перенесших геморрагический инсульт, методы профилактики повторного инсульта с доказанной эффективностью, вообще, отсутствуют [6].

Обсервационные исследования свидетельствуют, что риск первичного ишемического или геморрагического инсульта непосредственно зависит от степени повышения артериального давления (АД) [7]. Меньше данных о взаимосвязи АД с повторным инсультом. Некоторые эпидемиологические исследования дают основание считать, что артериальная гипертензия (АГ) ассоциируется с повышенным риском повторного инсульта [8,9], другие - отрицают наличие подобной зависимости [10]. В значительной степени это противоречие может быть обусловлено тем, что наиболее тяжелые цереброваскулярные нарушения с неблагоприятным прогнозом часто приводят к снижению АД [11]. Однако прогностическая взаимосвязь между повышением уровня АД и риском повторного инсульта, очевидно, все же существует. Об этом свидетельствуют результаты крупного исследования, в которое были включены 2435 клинически стабильных пациента с ограниченным ишемическим инсультом или ДНМК в анамнезе [12]. У этой категории больных каждое снижение систолического АД на 10 мм рт.ст. ассоциировалось с уменьшением риска повторного инсульта на 28%.

Систематические обзоры рандомизированных исследований эффективности антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ свидетельствуют, что постоянное снижение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. уменьшает риск первичного инсульта приблизительно на треть [13,14]. При этом не было обнаружено существенных отличий в эффективности представителей основных классов антигипертензивных средств. В нескольких рандомизированных исследованиях гипотензивная терапия назначалась больным с цереброваскулярной болезнью, большинство из которых перенесли ишемический инсульт. Мета-анализ полученных данных (2742 пациента) продемонстрировал, что в этой популяции снижение систолического и систолического АД на 6-8 и 3-4 мм рт.ст. соответственно ассоциируется с уменьшением частоты повторного инсульта приблизительно на 20% [15]. Об эффективности гипотензивной терапии, с точки зрения предупреждения вторичного инсульта, свидетельствуют и предварительные результаты крупного исследования (5665 больных), в котором применялся диуретик индапамид [16].

Обнадеживающие результаты в отношении профилактики повторного инсульта были получены и при использовании ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) рамиприла в крупномасштабном рандомизированном исследовании HOPE [17]. Есть основания предполагать, что высокая терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ, с точки зрения предупреждения сосудистых катастроф, обусловлена не только их гипотензивным действием, но и блокадой целого ряда неблагоприятных эффектов ангиотензина II, не имеющих непосредственного отношения к повышению АД. Вот почему недавно опубликованные результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PROGRESS [6], в котором для профилактики вторичного инсульта использовался другой ингибитор АПФ - периндоприл (Престариум; Servier), представляет большой клинический интерес. Особую ценность этому исследованию придает включение в него не только пациентов с АГ, но и нормальным уровнем АД.

Задачи и характер исследования progress

Целью исследования стала оценка влияния гибкой гипотензивной терапии, включающей ингибитор АПФ периндоприл и диуретик индапамид (Арифан; Servier), на риск инсульта и других основных сосудистых исходов у пациентов, ранее уже перенесших инсульт или ДНМК. В его проведении участвовали 172 клинических центра из 10 стран. В каждом из них исследование получило одобрение этического комитета.

Критериями включения больных в исследование были инсульт (ишемический или геморрагический) или ДНМК в течение 5 лет до начала исследования, клинически стабильное состояние, отсутствие сердечной недостаточности и противопоказаний к применению периндоприла или индапамида, включая ранее наблюдавшуюся интолерантность. Уровень АД не рассматривался в качестве критерия включения или исключения.

Рандомизации предшествовал 4-недельный период, в течение которого все пациенты получали периндоприл (вначале 2 мг в день, затем 4 мг). 1016 (14%) из 7121 потенциального участника не включались в исследование из-за наблюдавшихся побочных эффектов периндоприла или в соответствии с их собственным решением. Таким образом, в PROGRESS вошли 6105 пациентов.

Среди них 30% составляли женщины, 39% - лица азиатского происхождения; средний возраст больных был 64 года. Подавляющее большинство пациентов имели в анамнезе ишемический (71%) и геморрагический (11%) инсульт. Сахарный диабет и коронарная болезнь сердца были диагностированы у 12,5% и 16% участников исследования соответственно. Среднее АД составляло 147/86 мм рт.ст. АГ (систолическое АД > 160 мм рт.ст. или диастолическое АД > 90 мм рт.ст) при первичном обследовании отмечалась у 48% больных.

По итогам рандомизации участники исследования были разделены на группы активной гипотензивной терапии (3051 пациент) или плацебо (3054 пациента). Активная гипотензивная терапия включала периндоприл (4 мг/дн) в комбинации с индапамидом (2,5 мг/дн), за исключением Японии, где доза составляла 2 мг/дн. Периндоприл получали все пациенты из группы активной гипотензивной терапии, а инапамид добавлялся к нему при отсутствии противопоказаний по усмотрению ответственного врача, в основном исходя из уровня АД. Во второй группе больные получали соответственно 1 или 2 таблетки плацебо. В результате, периндоприл в сочетании с индапамидом (комбинированная терапия) получали 1770, а двойное плацебо - 1774 пациента. Один периндоприл или 1 таблетка плацебо назначались соответственно 1281 или 1280 больным. Включение пациентов в исследование не исключало применения ими других гипотензивных средств, которые принимались половиной больных, и антитромбоцитарной терапии, получаемой большинством участников исследования. Планируемая продолжительность лечения составляла 4,5 года.

Первичной оцениваемой конечной точкой (исходом) в исследовании PROGRESS было развитие любого инсульта (фатального или нефатального, ишемического или геморрагического). Вторичные (дополнительные) конечные точки включали: фатальный или ведущий к инвалидности инсульт; тяжелые сосудистые исходы (нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, любая сосудистая смерть, в т.ч. внезапная); общая и специфическая смертность; необходимость госпитализации.

Результаты исследования progress

Средняя продолжительность наблюдения за больными составила в исследовании PROGRESS 3,9 года (11893 человеко-лет в группе активной гипотензивной терапии и 11889 человеко-лет в группе плацебо). Частота досрочного прекращения лечения по любым причина, включая смерть больного и немотивированный отказ от терапии, в группах активной гипотензивной терапии и плацебо была приблизительно одинаковой - 23% и 21%. В целом лечение хорошо переносилось пациентами, однако в группе активной гипотензивной терапии чаще отмечались кашель и гипотония, становившиеся причиной его досрочного окончания.

Под влиянием активной гипотензивной терапии АД снижалось в среднем на 9,0/4,0 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Это различие между группами поддерживалось на приблизительно одинаковом уровне в течение всего срока наблюдения. При комбинированном применении периндоприла и индапамида гипотензивный эффект был значительно более выраженным, чем при приеме одного ингибитора АПФ, - снижение АД на 12,3/5,0 и 4,9/2,8 мм рт.ст. соответственно. Были отмечены лишь незначительные различия в величине снижения АД у гипертензивных и нормотензивных пациентов - 9,5/3,9 и 8,8/4,2 мм рт.ст. соответственно.

Наиболее важным итогом исследования стало обнаружение выраженного позитивного эффекта проводившейся терапии на риск повторного инсульта, т.е. доказательство целесообразности ее использования в качестве средства вторичной профилактики. Если в группе плацебо за период наблюдения инсульт развивался у 420 пациентов (14%), то в группе активной гипотензивной терапии - только у 307 (10%). Таким образом, снижение относительного риска в результате лечения составило 28% (р < 0,0001). Ежегодная частота развития инсульта в группах активной гипотензивной терапии и плацебо была соответственно 2,7% и 3,8%. Необходимо подчеркнуть, что особенно велико различие между группами было в отношении частоты фатального или инвалидизирующего инсульта и прогностически более тяжелого геморрагического инсульта - снижение относительного риска в группе активной гипотензивной терапии на 33% и 50% соответственно. Относительный риск наиболее распространенного ишемического инсульта уменьшался под влиянием лечения на 24%.

Суммарная частота тяжелых сосудистых исходов также изменялась под влиянием использовавшейся в исследовании PROGRESS активной гипотензивной терапии. Если в группе плацебо наблюдалось 604 таких события, то среди пациентов, которым проводилось активное лечение, - только 458 (снижение относительного риска на 26%). Ежегодная частота развития этих исходов в группах активной гипотензивной терапии и плацебо составляла 4,1% и 5,5%. Особенно заметно под влиянием лечения уменьшалась частота нефатального инфаркта миокарда (снижение относительного риска на 38%). В то же время различия между группами по общей и сосудистой смертности были минимальными. Относительный риск смерти, обусловленной инсультом, снижался под влиянием активной гипотензивной терапии на 16%.

За период наблюдения госпитализировались 44% больных из группы плацебо. В группе активной гипотензивной терапии этот показатель составлял 41% (снижение относительного риска на 9%). Средняя продолжительность пребывания в стационаре снижалась под влиянием лечения на 2,5 дня.

Эффекты гипотензивной терапии на частоту инсульта и других тяжелых сосудистых исходов были несколько выше у пациентов с АГ. Однако достоверных различий между подгруппами гипертензивных и нормотензивных участников исследования обнаружено не было.

Наблюдались существенные различия в эффективности гипотензивной терапии между подгруппами пациентов, получавших комбинированное лечение (периндоприл + индапамид) и один периндоприл. Комбинированная терапия ассоциировалась с очень выраженным снижением относительного риска повторного инсульта в целом (на 43%) и каждого из его типов по сравнению с подгруппой двойного плацебо. Так, относительный риск фатального или инвалидизирующего инсульта уменьшался на 46%, ишемического - на 36% и геморрагического на 76%. Применение одного периндоприла, напротив, практически не влияло на общую частоту инсульта по сравнению с подгруппой одинарного плацебо (снижение относительного риска на 5%).

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении остальных оцениваемых исходов. В частности, в подгруппе комбинированной терапии относительный риск тяжелых сосудистых исходов (в совокупности) снижался на 40%, нефатального инфаркта миокарда - на 42% и сосудистой смерти - на 28%. Один периндоприл снижал совокупный относительный риск тяжелых сосудистых исходов лишь на 4%. Различия между эффектами комбинированной терапии и периндоприла на риск инсульта и любых тяжелых сосудистых исходов было статистически значимым (р < 0,001). Суммарные данные об эффективности активной гипотензивной терапии в целом и отдельных ее разновидностей в исследовании PROGRESS представлены в таблице.

Обсуждение и выводы

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS продемонстрировано, что у больных, перенесших инсульт или ДНМК, гипотензивная терапия, включающая ингибитор АПФ периндоприл (все пациенты) и диуретик индапамид (58% пациентов), снижала АД в среднем на 9/4 мм рт.ст. и более чем на четверть уменьшала риск повторного инсульта. При этом особенно значимо снижался риск фатального или инвалидизирующего и геморрагического инсульта. Риск последнего уменьшался в 2 раза. Важное значение имеет и тот факт, что проводимая гипотензивная терапия уменьшала частоту инсульта не только при АГ, но и у больных, квалифицированных как нормотензивные. Следует, правда, отметить, что использовавшийся в исследовании PROGRESS пороговый показатель повышения систолического АД (160 мм рт.ст.) на 20 мм рт.ст. выше общепризнанного в настоящее время [18,19], т.е. многие пациенты, классифицированные при рандомизазации как норматензивные, должны, очевидно, рассматриваться в качестве страдающих АГ. Действие гипотензивной терапии на риск повторного инсульта не зависело также от характера предыдущего нарушения мозгового кровообращения, времени, прошедшего с момента его развития, и этнической принадлежности больных (западная или восточная популяция). Помимо уменьшения риска инсульта, гипотензивная терапия практически в той же степени снижала общий риск тяжелых сосудистых исходов.

Таким образом, основные результаты исследования PROGRESS в целом соответствуют данным, полученным в более ранних рандомизированных исследованиях [12,15,16], близки к ожидаемым при достигнутом уровне гипотензивного эффекта и подтверждают позитивное влияние снижения АД на риск повторного инсульта, а также существование прямой зависимости между риском инсульта и уровнем АД. С этой точки зрения очень важен обнаруженный факт позитивного влияния активной гипотензивной терапии на риск инсульта у нормотензивных больных. Это идет вразрез с результатами некоторых обсервационных исследований, указывающих на обратную взаимосвязь риска повторного инсульта с уровнем АД в отсутствие АГ [20]. Причина такого противоречия кроется, очевидно, в характерных для обсервационных исследований систематических ошибках, способных влиять не только на величину, но и на направление эффекта [21].

Большое практическое значение имеет и еще один результат исследования PROGRESS. Использовавшаяся в нем активная гипотензивная терапия снижала суммарный риск тяжелых сосудистых исходов на 26%, в т.ч. нефатального инфаркта миокарда - на 38%. Это снижение почти в 2 раза больше, чем можно было бы ожидать, исходя из результатов более ранних исследований, в которых проводимая гипотензивная терапия базировалась главным образом на применении диуретиков и бета-адреноблокаторов [13]. В то же время, по величине этот эффект соответствовал наблюдавшемуся в исследовании HOPE и других крупных испытаниях ингибиторов АПФ [14,22]. Из этого следует, что высокая эффективность гипотензивной терапии в отношении тяжелых, прежде всего коронарных, сосудистых исходов, обнаруженная в исследовании PROGRESS, обусловлена, в первую очередь, входящим в ее состав периндоприлом.

Обнаружено, что особенно выраженное падение риска повторного инсульта (любых его разновидностей) и основных сосудистых исходов наблюдается в подгруппе пациентов, получавших активную гипотензивную терапию, включавшую комбинацию периндоприла с индапамидом и снижавших систолическое/диастолическое АД в среднем на 12,3/5,0 мм рт.ст. (см. таблицу). При применении комбинированной терапии частота тяжелого (фатального инвалидизирующего) инсульта снижалась почти в 2 раза, а геморрагического - в 4 раза. На 2/5 снижалась суммарная частота основных сосудистых исходов. Такое уменьшение риска повторного инсульта и других тяжелых сосудистых исходов полностью соответствовало ожидаемому при данном гипотензивном эффекте (прогноз базируется на результатах мета-анализа 27 клинических исследований, включавших более 136 тыс. участников) [23]. Напротив, в подгруппе больных, получавших один периндоприл (снижение АД на 4,9/2,8 мм рт.ст.), гипотензивная терапия не приводила к существенному уменьшению риска тяжелых сосудистых исходов, включая инсульт. Такое различие в величине терапевтического эффекта между подгруппами комбинированной терапии и периндоприла связано, очевидно, в первую очередь со значительным (более чем в 2 раза) различием в величине достигаемого гипотензивного эффекта. Еще одной причиной может быть достаточно произвольное назначение участникам исследования PROGRESS индапамида, при котором не осуществлялась рандомизация.

В целом результаты исследования PROGRESS представляют значительный интерес для практического здравоохранения. Учитывая большое число включенных в исследование пациентов и его многоцентровый характер, а также длительность наблюдения, полученные данные служат прямым подтверждением необходимости проведения активной гипотензивной терапии в рамках вторичной профилактики инсульта вне зависимости от уровня АД. Анализ результатов исследования свидетельствует, что у пациентов с цереброваскулярной болезнью гипотензивная терапия, включающая периндоприл и индапамид, эффективно предупреждает и развитие тяжелых коронарных исходов. Подсчитано, что ее назначение в течение 5 лет будет предотвращать один фатальный или тяжелый нефатальный сосудистый исход на 11 больных. По эффективности в качестве средства вторичной профилактики такая комбинация по крайней мере не уступает антитромбоцитарным препаратам [4,5] и статинам [24,25]. Кроме того, она характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью, практически не отличаясь от плацебо по частоте отмены.

Таким образом, использовавшаяся в исследовании PROGRESS комбинированная гипотензивная терапия, включающая периндоприл и индапамид, может быть рекомендована широкому кругу больных, перенесших инсульт или ДНМК, в целях профилактики повторного инсульта и других тяжелых сосудистых исходов вне зависимости от уровня АД и давности цереброваскулярных эпизодов. После острого инсульта или ДНМК решение о назначении такого лечение должно приниматься уже в момент выписки больного из стационара или при первом после выписки его обращении к врачу.




Литература






  1. WHO. World Health Report 1999. Geneva: WHO, 1999.
  2. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-4.
  3. Nankey G, Warlow C. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on individuals and populations. Lancet 1999;354:1457-63.
  4. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories patients. BMJ 1994;308:81-106.
  5. Algra A, Van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:255.
  6. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  7. Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol and stroke in eastern Asia. Lancet 1998;352:1801-107.
  8. Alter M, Sobel E, McCoy R, et al. Stroke in the Lehigh Valley: risk factors for recurrent stroke. Neurology 1987;37:503-7.
  9. Alter M, Friday G, Min Lai S, et al. Hypertension and risk of stroke recurrence. Stroke 1994;25:1605-10.
  10. Burn J, Dennis M, Bamford J, et al. Long-term risk of recurrent stroke after a first-ever stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 1994;25:333-7.
  11. MacMahon S, Rodgers A, Neal B, Chalmers J. Blood pressure lowering for the secondary prevention of myocardial infarction and stroke. Hypertension 1997;29:537-8.
  12. Rodgers A, MacMahon S, Gamble G, et al, on behalf of the United Kingdom Transient Ischaemic Attack Collaborative Group. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease. BMJ 1996;313:147.
  13. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-98.
  14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospective designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
  15. Rodgers A, Neal B, MacMahon S. The effects of blood pressure lowering in cerebrovascular disease. Neurol Rev Int 1997;2:12-15.
  16. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study: preliminary results. Clin Med J 1995;108:710-7.
  17. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Impact of ramipril and vitamin E on cerebrovascular events in the HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) trial. J Am Coll Cardiol 2000;35(suppl. A):324A.
  18. The Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997;157:2413-46.
  19. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.
  20. Irie K, Yamaguchi T, Minematsu K, Omae T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. Stroke 1993;24:1844-9.
  21. MacMahon S, Collins R. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity, II: observational studies. Lancet 2001;357:455-62.
  22. Flather M, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81.
  23. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: an overview of the outcome trials. Lancet (in press).
  24. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9.
  25. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.



Бионика Медиа