Ежегодно инсульт становится причиной гибели 5 млн. человек. Еще более 15 млн. больных, перенесших это тяжелейшее сосудистое осложнение, выживают, но каждый третий из них становится инвалидом [1,2]. Кроме того, у них очень высок риск повторного инсульта: установлено, что в течение 5 лет после первого инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения (ДНМК) он развивается по крайней мере у каждого шестого пациента [3]. В силу этих обстоятельств поиск эффективных и безопасных методов предупреждения повторного инсульта приобретает приоритетное значение.

В настоящее время в целях профилактики повторного инсульта и других тяжелых сосудистых нарушений у больных, перенесших ишемический инсульт или ДНМК, широко применяется антитромбоцитарная терапия, снижающая риск указанных осложнений на 15-20% [4,5]. У некоторых ограниченных категорий больных для предупреждения повторного инсульта применяется каротидная эндартерэктомия (при стенозе сонной артерии) и антикоагулянтная терапия (при мерцательной аритмии), для пациентов, перенесших геморрагический инсульт, методы профилактики повторного инсульта с доказанной эффективностью, вообще, отсутствуют [6].

Обсервационные исследования свидетельствуют, что риск первичного ишемического или геморрагического инсульта непосредственно зависит от степени повышения артериального давления (АД) [7]. Меньше данных о взаимосвязи АД с повторным инсультом. Некоторые эпидемиологические исследования дают основание считать, что артериальная гипертензия (АГ) ассоциируется с повышенным риском повторного инсульта [8,9], другие - отрицают наличие подобной зависимости [10]. В значительной степени это противоречие может быть обусловлено тем, что наиболее тяжелые цереброваскулярные нарушения с неблагоприятным прогнозом часто приводят к снижению АД [11]. Однако прогностическая взаимосвязь между повышением уровня АД и риском повторного инсульта, очевидно, все же существует. Об этом свидетельствуют результаты крупного исследования, в которое были включены 2435 клинически стабильных пациента с ограниченным ишемическим инсультом или ДНМК в анамнезе [12]. У этой категории больных каждое снижение систолического АД на 10 мм рт.ст. ассоциировалось с уменьшением риска повторного инсульта на 28%.

Систематические обзоры рандомизированных исследований эффективности антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ свидетельствуют, что постоянное снижение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. уменьшает риск первичного инсульта приблизительно на треть [13,14]. При этом не было обнаружено существенных отличий в эффективности представителей основных классов антигипертензивных средств. В нескольких рандомизированных исследованиях гипотензивная терапия назначалась больным с цереброваскулярной болезнью, большинство из которых перенесли ишемический инсульт. Мета-анализ полученных данных (2742 пациента) продемонстрировал, что в этой популяции снижение систолического и систолического АД на 6-8 и 3-4 мм рт.ст. соответственно ассоциируется с уменьшением частоты повторного инсульта приблизительно на 20% [15]. Об эффективности гипотензивной терапии, с точки зрения предупреждения вторичного инсульта, свидетельствуют и предварительные результаты крупного исследования (5665 больных), в котором применялся диуретик индапамид [16].

Обнадеживающие результаты в отношении профилактики повторного инсульта были получены и при использовании ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) рамиприла в крупномасштабном рандомизированном исследовании HOPE [17]. Есть основания предполагать, что высокая терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ, с точки зрения предупреждения сосудистых катастроф, обусловлена не только их гипотензивным действием, но и блокадой целого ряда неблагоприятных эффектов ангиотензина II, не имеющих непосредственного отношения к повышению АД. Вот почему недавно опубликованные результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PROGRESS [6], в котором для профилактики вторичного инсульта использовался другой ингибитор АПФ - периндоприл (Престариум; Servier), представляет большой клинический интерес. Особую ценность этому исследованию придает включение в него не только пациентов с АГ, но и нормальным уровнем АД.

Задачи и характер исследования progress

Целью исследования стала оценка влияния гибкой гипотензивной терапии, включающей ингибитор АПФ периндоприл и диуретик индапамид (Арифан; Servier), на риск инсульта и других основных сосудистых исходов у пациентов, ранее уже перенесших инсульт или ДНМК. В его проведении участвовали 172 клинических центра из 10 стран. В каждом из них исследование получило одобрение этического комитета.

Критериями включения больных в исследование были инсульт (ишемический или геморрагический) или ДНМК в течение 5 лет до начала исследования, клинически стабильное состояние, отсутствие сердечной недостаточности и противопоказаний к применению периндоприла или индапамида, включая ранее наблюдавшуюся интолерантность. Уровень АД не рассматривался в качестве критерия включения или исключения.

Рандомизации предшествовал 4-недельный период, в течение которого все пациенты получали периндоприл (вначале 2 мг в день, затем 4 мг). 1016 (14%) из 7121 потенциального участника не включались в исследование из-за наблюдавшихся побочных эффектов периндоприла или в соответствии с их собственным решением. Таким образом, в PROGRESS вошли 6105 пациентов.

Среди них 30% составляли женщины, 39% - лица азиатского происхождения; средний возраст больных был 64 года. Подавляющее большинство пациентов имели в анамнезе ишемический (71%) и геморрагический (11%) инсульт. Сахарный диабет и коронарная болезнь сердца были диагностированы у 12,5% и 16% участников исследования соответственно. Среднее АД составляло 147/86 мм рт.ст. АГ (систолическое АД > 160 мм рт.ст. или диастолическое АД > 90 мм рт.ст) при первичном обследовании отмечалась у 48% больных.

По итогам рандомизации участники исследования были разделены на группы активной гипотензивной терапии (3051 пациент) или плацебо (3054 пациента). Активная гипотензивная терапия включала периндоприл (4 мг/дн) в комбинации с индапамидом (2,5 мг/дн), за исключением Японии, где доза составляла 2 мг/дн. Периндоприл получали все пациенты из группы активной гипотензивной терапии, а инапамид добавлялся к нему при отсутствии противопоказаний по усмотрению ответственного врача, в основном исходя из уровня АД. Во второй группе больные получали соответственно 1 или 2 таблетки плацебо. В результате, периндоприл в сочетании с индапамидом (комбинированная терапия) получали 1770, а двойное плацебо - 1774 пациента. Один периндоприл или 1 таблетка плацебо назначались соответственно 1281 или 1280 больным. Включение пациентов в исследование не исключало применения ими других гипотензивных средств, которые принимались половиной больных, и антитромбоцитарной терапии, получаемой большинством участников исследования. Планируемая продолжительность лечения составляла 4,5 года.

Первичной оцениваемой конечной точкой (исходом) в исследовании PROGRESS было развитие любого инсульта (фатального или нефатального, ишемического или геморрагического). Вторичные (дополнительные) конечные точки включали: фатальный или ведущий к инвалидности инсульт; тяжелые сосудистые исходы (нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, любая сосудистая смерть, в т.ч. внезапная); общая и специфическая смертность; необходимость госпитализации.

Результаты исследования progress

Средняя продолжительность наблюдения за больными составила в исследовании PROGRESS 3,9 года (11893 человеко-лет в группе активной гипотензивной терапии и 11889 человеко-лет в группе плацебо). Частота досрочного прекращения лечения по любым причина, включая смерть больного и немотивированный отказ от терапии, в группах активной гипотензивной терапии и плацебо была приблизительно одинаковой - 23% и 21%. В целом лечение хорошо переносилось пациентами, однако в группе активной гипотензивной терапии чаще отмечались кашель и гипотония, становившиеся причиной его досрочного окончания.

Под влиянием активной гипотензивной терапии АД снижалось в среднем на 9,0/4,0 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Это различие между группами поддерживалось на приблизительно одинаковом уровне в течение всего срока наблюдения. При комбинированном применении периндоприла и индапамида гипотензивный эффект был значительно более выраженным, чем при приеме одного ингибитора АПФ, - снижение АД на 12,3/5,0 и 4,9/2,8 мм рт.ст. соответственно. Были отмечены лишь незначительные различия в величине снижения АД у гипертензивных и нормотензивных пациентов - 9,5/3,9 и 8,8/4,2 мм рт.ст. соответственно.

Наиболее важным итогом исследования стало обнаружение выраженного позитивного эффекта проводившейся терапии на риск повторного инсульта, т.е. доказательство целесообразности ее использования в качестве средства вторичной профилактики. Если в группе плацебо за период наблюдения инсульт развивался у 420 пациентов (14%), то в группе активной гипотензивной терапии - только у 307 (10%). Таким образом, снижение относительного риска в результате лечения составило 28% (р < 0,0001). Ежегодная частота развития инсульта в группах активной гипотензивной терапии и плацебо была соответственно 2,7% и 3,8%. Необходимо подчеркнуть, что особенно велико различие между группами было в отношении частоты фатального или инвалидизирующего инсульта и прогностически более тяжелого геморрагического инсульта - снижение относительного риска в группе активной гипотензивной терапии на 33% и 50% соответственно. Относительный риск наиболее распространенного ишемического инсульта уменьшался под влиянием лечения на 24%.

Суммарная частота тяжелых сосудистых исходов также изменялась под влиянием использовавшейся в исследовании PROGRESS активной гипотензивной терапии. Если в группе плацебо наблюдалось 604 таких события, то среди пациентов, которым проводилось активное лечение, - только 458 (снижение относительного риска на 26%). Ежегодная частота развития этих исходов в группах активной гипотензивной терапии и плацебо составляла 4,1% и 5,5%. Особенно заметно под влиянием лечения уменьшалась частота нефатального инфаркта миокарда (снижение относительного риска на 38%). В то же время различия между группами по общей и сосудистой смертности были минимальными. Относительный риск смерти, обусловленной инсультом, снижался под влиянием активной гипотензивной терапии на 16%.

За период наблюдения госпитализировались 44% больных из группы плацебо. В группе активной гипотензивной терапии этот показатель составлял 41% (снижение относительного риска на 9%). Средняя продолжительность пребывания в стационаре снижалась под влиянием лечения на 2,5 дня.

Эффекты гипотензивной терапии на частоту инсульта и других тяжелых сосудистых исходов были несколько выше у пациентов с АГ. Однако достоверных различий между подгруппами гипертензивных и нормотензивных участников исследования обнаружено не было.

Наблюдались существенные различия в эффективности гипотензивной терапии между подгруппами пациентов, получавших комбинированное лечение (периндоприл + индапамид) и один периндоприл. Комбинированная терапия ассоциировалась с очень выраженным снижением относительного риска повторного инсульта в целом (на 43%) и каждого из его типов по сравнению с подгруппой двойного плацебо. Так, относительный риск фатального или инвалидизирующего инсульта уменьшался на 46%, ишемического - на 36% и геморрагического на 76%. Применение одного периндоприла, напротив, практически не влияло на общую частоту инсульта по сравнению с подгруппой одинарного плацебо (снижение относительного риска на 5%).

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении остальных оцениваемых исходов. В частности, в подгруппе комбинированной терапии относительный риск тяжелых сосудистых исходов (в совокупности) снижался на 40%, нефатального инфаркта миокарда - на 42% и сосудистой смерти - на 28%. Один периндоприл снижал совокупный относительный риск тяжелых сосудистых исходов лишь на 4%. Различия между эффектами комбинированной терапии и периндоприла на риск инсульта и любых тяжелых сосудистых исходов было статистически значимым (р < 0,001). Суммарные данные об эффективности активной гипотензивной терапии в целом и отдельных ее разновидностей в исследовании PROGRESS представлены в таблице.

Обсуждение и выводы

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS продемонстрировано, что у больных, перенесших инсульт или ДНМК, гипотензивная терапия, включающая ингибитор АПФ периндоприл (все пациенты) и диуретик индапамид (58% пациентов), снижала АД в среднем на 9/4 мм рт.ст. и более чем на четверть уменьшала риск повторного инсульта. При этом особенно значимо снижался риск фатального или инвалидизирующего и геморрагического инсульта. Риск последнего уменьшался в 2 раза. Важное значение имеет и тот факт, что проводимая гипотензивная терапия уменьшала частоту инсульта не только при АГ, но и у больных, квалифицированных как нормотензивные. Следует, правда, отметить, что использовавшийся в исследовании PROGRESS пороговый показатель повышения систолического АД (160 мм рт.ст.) на 20 мм рт.ст. выше общепризнанного в настоящее время [18,19], т.е. многие пациенты, классифицированные при рандомизазации как норматензивные, должны, очевидно, рассматриваться в качестве страдающих АГ. Действие гипотензивной терапии на риск повторного инсульта не зависело также от характера предыдущего нарушения мозгового кровообращения, времени, прошедшего с момента его развития, и этнической принадлежности больных (западная или восточная популяция). Помимо уменьшения риска инсульта, гипотензивная терапия практически в той же степени снижала общий риск тяжелых сосудистых исходов.

Таким образом, основные результаты исследования PROGRESS в целом соответствуют данным, полученным в более ранних рандомизированных исследованиях [12,15,16], близки к ожидаемым при достигнутом уровне гипотензивного эффекта и подтверждают позитивное влияние снижения АД на риск повторного инсульта, а также существование прямой зависимости между риском инсульта и уровнем АД. С этой точки зрения очень важен обнаруженный факт позитивного влияния активной гипотензивной терапии на риск инсульта у нормотензивных больных. Это идет вразрез с результатами некоторых обсервационных исследований, указывающих на обратную взаимосвязь риска повторного инсульта с уровнем АД в отсутствие АГ [20]. Причина такого противоречия кроется, очевидно, в характерных для обсервационных исследований систематических ошибках, способных влиять не только на величину, но и на направление эффекта [21].

Большое практическое значение имеет и еще один результат исследования PROGRESS. Использовавшаяся в нем активная гипотензивная терапия снижала суммарный риск тяжелых сосудистых исходов на 26%, в т.ч. нефатального инфаркта миокарда - на 38%. Это снижение почти в 2 раза больше, чем можно было бы ожидать, исходя из результатов более ранних исследований, в которых проводимая гипотензивная терапия базировалась главным образом на применении диуретиков и бета-адреноблокаторов [13]. В то же время, по величине этот эффект соответствовал наблюдавшемуся в исследовании HOPE и других крупных испытаниях ингибиторов АПФ [14,22]. Из этого следует, что высокая эффективность гипотензивной терапии в отношении тяжелых, прежде всего коронарных, сосудистых исходов, обнаруженная в исследовании PROGRESS, обусловлена, в первую очередь, входящим в ее состав периндоприлом.

Обнаружено, что особенно выраженное падение риска повторного инсульта (любых его разновидностей) и основных сосудистых исходов наблюдается в подгруппе пациентов, получавших активную гипотензивную терапию, включавшую комбинацию периндоприла с индапамидом и снижавших систолическое/диастолическое АД в среднем на 12,3/5,0 мм рт.ст. (см. таблицу). При применении комбинированной терапии частота тяжелого (фатального инвалидизирующего) инсульта снижалась почти в 2 раза, а геморрагического - в 4 раза. На 2/5 снижалась суммарная частота основных сосудистых исходов. Такое уменьшение риска повторного инсульта и других тяжелых сосудистых исходов полностью соответствовало ожидаемому при данном гипотензивном эффекте (прогноз базируется на результатах мета-анализа 27 клинических исследований, включавших более 136 тыс. участников) [23]. Напротив, в подгруппе больных, получавших один периндоприл (снижение АД на 4,9/2,8 мм рт.ст.), гипотензивная терапия не приводила к существенному уменьшению риска тяжелых сосудистых исходов, включая инсульт. Такое различие в величине терапевтического эффекта между подгруппами комбинированной терапии и периндоприла связано, очевидно, в первую очередь со значительным (более чем в 2 раза) различием в величине достигаемого гипотензивного эффекта. Еще одной причиной может быть достаточно произвольное назначение участникам исследования PROGRESS индапамида, при котором не осуществлялась рандомизация.

В целом результаты исследования PROGRESS представляют значительный интерес для практического здравоохранения. Учитывая большое число включенных в исследование пациентов и его многоцентровый характер, а также длительность наблюдения, полученные данные служат прямым подтверждением необходимости проведения активной гипотензивной терапии в рамках вторичной профилактики инсульта вне зависимости от уровня АД. Анализ результатов исследования свидетельствует, что у пациентов с цереброваскулярной болезнью гипотензивная терапия, включающая периндоприл и индапамид, эффективно предупреждает и развитие тяжелых коронарных исходов. Подсчитано, что ее назначение в течение 5 лет будет предотвращать один фатальный или тяжелый нефатальный сосудистый исход на 11 больных. По эффективности в качестве средства вторичной профилактики такая комбинация по крайней мере не уступает антитромбоцитарным препаратам [4,5] и статинам [24,25]. Кроме того, она характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью, практически не отличаясь от плацебо по частоте отмены.

Таким образом, использовавшаяся в исследовании PROGRESS комбинированная гипотензивная терапия, включающая периндоприл и индапамид, может быть рекомендована широкому кругу больных, перенесших инсульт или ДНМК, в целях профилактики повторного инсульта и других тяжелых сосудистых исходов вне зависимости от уровня АД и давности цереброваскулярных эпизодов. После острого инсульта или ДНМК решение о назначении такого лечение должно приниматься уже в момент выписки больного из стационара или при первом после выписки его обращении к врачу.