Антиатеросклеротические эффекты ингибиторов АПФ расширяют их терапевтический потенциал


А.А. Упницкий

ИАПФ широко применяются для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Обзор посвящен обсуждению экспериментальных и клинических данных последних лет, свидетельствующих о позитивных эффектах представителей этого класса лекарственных средств на сосудистую систему, благодаря чему они могут оказывать благоприятное действие на функциональное состояние эндотелия, замедлять прогрессирование атеросклероза и снижать риск его тяжелых ишемических осложнений. Рассматриваются биологические предпосылки применения ИАПФ при атеросклерозе, механизмы их влияния на функцию эндотелия, данные клинических исследований по изучению воздействия ИАПФ на анатомические проявления атеросклероза. Обсуждаются результаты клинических испытаний последнего десятилетия, включая HOPE и PROGRESS, свидетельствующие о высокой эффективности ИАПФ в качестве средств предупреждения основных сердечно-сосудистых ишемических исходов и подтверждающие наличие у этих препаратов способности оказывать прямое проекторное влияние на сосудистую стенку, независимое от их антигипертензивного действия. Делается вывод о необходимости более широкого использования ИАПФ для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко используются в клинической практике при лечении больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью. Однако за последнее десятилетие накоплен значительный массив экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных, свидетельствующих, что представители этого класса лекарственных средств способны оказывать благоприятное действие на сосудистую систему, снижая риск острых ишемических катастроф, улучшая функциональное состояние артериального эндотелия и даже замедляя прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза. Исходя из этого, можно с высокой долей уверенности рассчитывать на значительное расширение сферы использования ингибиторов АПФ (ИАПФ) и возрастание их роли в клинической медицине.

Биологические предпосылки применения иапф при атеросклерозе

АПФ представляет собой наиболее важный фермент в процессах контроля активации ангиотензина и деградации брадикинина. Хотя традиционно роль АПФ оценивается в исследованиях, в которых его уровень определяется в плазме крови, сегодня твердо установлено, что преимущественно (> 90%) этот фермент локализуется в различных органах и тканях организма. Особенно велико его содержание в эндотелиальных и воспалительных клетках [1]. Регуляция АПФ в эндотелиальных клетках является важным фактором состояния васкулярной функции как в норме, так и при сердечно-сосудистых заболеваниях [2].

ИАПФ, блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II (AII) и предупреждающие распад брадикинина в сосудистой стенке, проявляют целый ряд благоприятных фармакотерапевтических эффектов, которые определяют их комплексное вазопротекторное действие. Эти эффекты, продемонстрированные, главным образом, в экспериментальных модельных исследованиях [3,4], представлены в таблице 1.

Таким образом, ИАПФ оказывают мощное сосудорасширяющее действие, обусловленное блокадой образования АII и потенцированием действия брадикинина. Вазодилатирующий эффект последнего связан с высвобождением простациклина, окиси азота и специфического эндотелиального фактора [5,6].

Помимо этого, ИАПФ воздействуют на эндотелиальные клетки за счет регулирующего влияния на сосудистый фибринолитический баланс. В частности, они снижают уровень ингибитора активации плазминогена-1 (ИАП-1), что ведет к усилению эндогенного фибринолиза [7]. ИАПФ подавляют также агрегацию тромбоцитов и экспрессию адгезивных молекул как для моноцитов, так и для нейтрофилов, оказывают мощное ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток [3,4]. Наконец, ИАПФ ослабляют окислительный стресс, обусловленный стимулируемой АПФ продукцией супероксидных радикалов, и повышает биоактивность окиси азота за счет блокады образования АПФ и усиления действия брадикинина [2].

Существуют доказательства того, что уровень АПФ повышается при атеросклерозе, АII может принимать участие в прогрессировании этого заболевания путем усиления окислительного стресса и местных воспалительных реакций [8-10]. Твердо установлено, что особенно велико содержание тканевого АПФ в атеросклеротических бляшках человека и воспалительных клетках, прежде всего, в макрофагах, а также в клетках эндотелия [11]. Накопление АПФ и металлопротеиназ в легко повреждаемых атеросклеротических бляшках может играть важную роль в их разрушении. Указанное обстоятельство прогностически неблагоприятно, так как нестабильность бляшек - главный механизм развития острых коронарных синдромов и увеличения размеров этих патологических образований [2].

Прямое антиатерогенное действие ИАПФ было продемонстрировано в нескольких экспериментальных моделях атеросклероза, повреждение эндотелия в которых было обусловлено гиперхолестеринемией, иммунными воздействиями или вызывалось механически (баллонное повреждение). Так, у нормотензивных кроликов с наследственной гиперлипидемией ИАПФ каптоприл снижал общую площадь атеросклеротических повреждений интимы и повышал в бляшках содержание клеточных элементов и холестерина. Другие антигипертензивные препараты, такие как бета-адреноблокаторы и антагонисты кальциевых каналов, не влияли на атеросклеротический процесс в указанной экспериментальной модели [12].

Сходные результаты были получены у обезьян в экспериментальной модели атеросклероза, вызываемого гиперхолестериновой диетой, у которых каптоприл вызывал зависимое от дозы снижение выраженности коронарного атеросклероза [13]. Антиатерогенное действие периндоприла продемонстрировано у минисвиней, получавших корм с высоким содержанием жиров [14]. Еще один ИАПФ, цилазаприл, предупреждал пролиферацию мышечного слоя и интимы в сонных артериях нормотензивных крыс, сохраняя их адекватную проходимость, после механического повреждения эндотелия [15]. Важно подчеркнуть, что антиатерогенный эффект ИАПФ коррелирует со снижением активности АПФ в сосудистой ткани [16].

Экспериментальные данные об антиатерогенном действии ИАПФ подкрепляются результатами большого числа эпидемиологических исследований, свидетельствующими о существовании взаимосвязи между состоянием ренин-ангиотензиновой системы и риском развития инфаркта миокарда. В частности, было продемонстрировано, что у пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией риск инфаркта миокарда в критической степени зависит от профиля ренина. Среди больных с его высоким профилем вероятность инфаркта в 5,3 раза выше, чем с низким [17], причем данный фактор независим от других сердечно-сосудистых факторов риска. Отмечена также более высокая предрасположенность к обострениям атеросклеротической болезни, особенно к инфаркту миокарда, у лиц с генотипом ACE-DD, характеризующимся высоким уровнем циркулирующего и тканевого АПФ [18].

Влияние иапф на функцию эндотелия

Эндотелию принадлежит ведущая роль в поддержании тонуса и структуры сосудов и обеспечении местного гемостаза. Эндотелиальные клетки продуцируют целый ряд вазоактивных субстанций, включая окись азота и простациклины, имеющих важное физиологическое значение для нормального функционирования сосудов. При патологических состояниях сосудистой системы, в т.ч. при атеросклерозе, из эндотелиальных клеток могут, однако, высвобождаться вазоконстриктивные вещества, такие как тромбоксан А2, эндотелин и свободные радикалы, что способствует воспалению, тромбозу и пролиферации гладкомышечных элементов. Такого рода дисфункция эндотелия - одно из ранних и обязательных проявлений атеросклероза, являясь при этом важнейшим фактором роста и нестабильности атеросклеротических бляшек [2].

Восстановление функции эндотелия под влиянием ИАПФ было продемонстрировано как в экспериментальных моделях у животных, так и в ряде клинических испытаний. Первым исследованием, в котором позитивное влияние ИАПФ на эндотелиальную функцию было подтверждено у людей, стало испытание TREND (1996) [19]. Участвовавшие в нем 105 пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) без артериальной гипертензии, выраженной гиперлипидемии и проявлений сердечной недостаточности были рандомизированы к приему квинаприла (40 мг/дн) или плацебо и наблюдались в течение 6 месяцев. Это исследование с использованием количественной коронарной ангиографии (ККА) и пробы с ацетилхолином позволило установить, что блокада АПФ достоверно улучшает функцию артериального эндотелия, подавляя вазоконстриктивный и супероксид-генерирующий эффекты АII, способствуя при этом накоплению брадикинина с последующим усилением высвобождения окиси азота. В небольшой подгруппе пациентов аналогичный позитивный эффект квинаприла был продемонстрирован в отношении функции эндотелия микрососудистого русла.

В нескольких исследованиях эффекты различных ИАПФ на эндотелиальную функцию оценивались с помощью ультразвукового измерения опосредованного кровотоком расширения плечевой артерии [20,21]. У пациентов с КБС было продемонстрировано улучшение функции эндотелия в ответ на лечение ИАПФ. Установлено также, что ИАПФ с более высокой способностью проникать в ткани эффективнее восстанавливают эндотелий-зависимое вазодилатирующее действие на сосудистую стенку [20].

В ряде работ показано, что у пациентов с КБС назначение ИАПФ усиливает эндогенный фибринолиз. Это также связано с воздействием на функцию эндотелия, который высвобождает ИАП-1 и активатор тканевого плазминогена. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании HEART рамиприл вызывал значительное снижение уровня ИАП-1 у пациентов со свежим инфарктом миокарда [22]. Сходные результаты были получены при применении в постинфарктном периоде каптоприла [23].

Влияние иапф на анатомическое прогрессирование атеросклероза

В связи с тем, что исследования на экспериментальных моделях атеросклероза свидетельствуют о возможном наличии у ИАПФ прямого антиатерогенного действия, не зависимого от их гипотензивного эффекта, в ряде клинических испытаний проводилась оценка влияния препаратов этого класса на выраженность анатомических проявлений атеросклероза. В части исследований такого рода использовалась ККА, в других - ультасонография внечерепных отделов коронарных артерий (УКА). Существует мнение, что УКА является более адекватным методом оценки прогрессирования атеросклероза [2].

Исследования с ККА

В ангиографическом фрагменте исследования QUIET [24], в который были включены 477 пациентов с КБС, лечение квинаприлом (20 мг/дн), проводившееся в течение 3 лет, в целом не влияло достоверно на прогрессирование атеросклероза, хотя наблюдалась тенденция к замедлению стенозирования артерий. Однако значимый позитивный эффект был обнаружен в подгруппе больных с гиперхолестеинемией (липопротеиды низкой плотности > 3,2 ммоль/л). Существует мнение, что при проведении исследования QUIET был допущен ряд методологических просчетов [2]. Во-первых, доза квинаприла была в 2 раза ниже, чем в исследовании TREND [19], и, c точки зрения антиатерогенного действия, может рассматриваться как субоптимальная. Во-вторых, включенные в исследование пациенты имели относительно низкий риск развития тяжелых сердечно-сосудистых нарушений и характеризовались довольно медленным прогрессированием атеросклеротического процесса. Кроме того, выбранный статистический подход не позволял в достаточной мере учитывать исходную выраженность атеросклеротического процесса у больных.

В испытании SCAT [25] (460 пациентов с КБС) эналаприл, назначавшийся в дозе 20 мг/дн в течение 4 лет, не оказывал существенного влияния на прогрессирование атеросклероза. Однако сами авторы исследования отмечают недостаточную чувствительность использованного ими ангиографического метода, не позволяющего судить о позитивных эффектах на эндотелиальную дисфункцию и состояние атеросклеротических бляшек.

Исследования с УКА

В 3 исследованиях для мониторирования влияния ИАПФ на прогрессирование атеросклероза использовалась УКА [26-28]. Этот метод широко используется в клинической практике и характеризуется высокой воспроизводимостью результатов. Толщина интимы и мышечной оболочки (интимомедиальная толщина; ИМТ) сонных артерий, определяемая с помощью УКА, хорошо коррелирует с гистологическими данными, результатами коронарной ангиографии и факторами риска атеросклероза. Проспективные исследования, включавшие наблюдения за более чем 20 тыс. пациентов, свидетельствуют, что измерение ИМТ может рассматриваться как надежный предиктор риска инфаркта миокарда и инсульта [29-30].

Рандомизированное исследование ИАПФ рамиприла (PART-2) включало 617 пациентов с КБС и окклюзивной артериальной болезнью, которые в течение 4 лет получали рамиприл (5 или 10 мг/дн) или плацебо [26]. При его проведении не удалось обнаружить существенного влияния ИАПФ на прогрессирование атеросклероза (по данным УКА). Позднее, однако, выраженный антиатерогенный эффект рамиприла в дозе 10 мг/дн был продемонстрирован в испытании SECURE [27], которое являлось фрагментом крупного исследования HOPE [31]. Задержка прогрессирования атеросклероза под влиянием терапии ИАПФ была отмечена при применении в течение 2 лет эналаприла (10 мг/дн), который назначался пациентам с сахарным диабетом 2 типа [28].

SECURE включало 732 пациента в возрасте 55 лет и старше с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (КДС с высоким риском инфаркта миокарда, цереброваскулярная ишемия, атеросклероз периферических артерий) или сахарным диабетом (при наличии дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска), но без сердечной недостаточности или снижения ударного объема сердца. Больные были рандомизированы в соответствии с 3 ґ 2 факториальным дизайном к рамиприлу в дозе 2,5 или 10 мг/дн и витамину Е (400 МЕ/дн) или соответствующим видам плацебо и наблюдались в среднем 4,5 года. Основным оцениваемым исходом было возрастание средней величины максимального увеличения ИМТ в пересчете на 1 год. Измерения ИМТ проводились на разных сегментах сонных артерий.

Хотя абсолютные различия в степени прогрессирования атеросклероза между группами пациентов, получавших рамиприл и плацебо, были небольшими, относительное среднегодовое уменьшение роста максимальной ИМТ, обеспечиваемое рамиприлом в дозе 10 мг/дн, по сравнению с плацебо, составляло 37% (Р = 0,028). Этот показатель хорошо соотносится с 32% снижением риска инсульта, наблюдавшимся при применении рамиприла в соответствующей дозе в исследовании HOPE [31]. При использовании рамиприла в низкой дозе (2,5 мг/дн) отмечалась тенденция к замедлению прогрессирования атеросклероза. Проведенный анализ показал, что выявленный эффект ИАПФ лишь отчасти может быть объяснен его антигипертензивным действием и, очевидно, в значительной степени связан с прямым антиатерогенным (ангиопротекторным) эффектом рамимприла.

Различия в результатах исследований PART-2 и SECURE, в которых применялся один и тот же ИАПФ, могут объясняться несколькими обстоятельствами. В частности, включенные в PART-2 пациенты были моложе и реже имели инфаркт миокарда в анамнезе. Кроме того, значительная их часть получала рамиприл в дозе 5 мг/дн. С другой стороны, у больных, участвовавших в SECURE, существенно чаще развивались тяжелые сердечно-сосудистые исходы, что позволяет отнести их к категории пациентов с более агрессивным течением атеросклеротического процесса.

Однако более важными кажутся методологические отличия при проведении УКА в указанных исследованиях. Так, если в PART-2 измерения осуществлялись только на правой и левой общих сонных артериях, на 2 сегментах у каждого из пациентов, то в SECURE - на 12, включая бифуркацию и более мелкие ветви артерий. Имеются данные, что, в частности, бифуркация сонной артерии является областью, весьма важной с точки зрения точности оценки прогрессирования атеросклероза [32]. Таким образом, представляется совершенно очевидным, что в исследовании SECURE мониторирование атеросклеротического процесса проводилось значительно тщательнее, чем в PART-2.

Влияние длительного применения иапф на риск основных ишемических сердечно-сосудистых исходов

К настоящему времени можно считать твердо установленным, что длительное применение ИАПФ существенно снижает риск развития основных неблагоприятных ишемических сердечно-сосудистых исходов у пациентов с атеросклерозом. Так, в целом ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировано, что ИАПФ достоверно уменьшают у этих больных риск инфаркта миокарда, в т.ч. и повторного, как при ослаблении функции левого желудочка сердца, так и при ее сохранении [31,33,34,37] (табл. 2).

Из таблицы 2 следует, что указанный позитивный эффект различных ИАПФ является статистически значимым только при их достаточно длительном применении (3 года и более). При менее продолжительном использовании ИАПФ (15-27 месяцев) наблюдается лишь тенденция к снижению риска инфаркта миокарда [35,36]. Три исследования [31,33,34] характеризуются достаточно близкими результатами - снижение риска инфаркта миокарда составило в них 20-25%. Значительно более выраженное снижение частоты этого ишемического атеротромботического исхода отмечено в недавно завершенном международном многоцентровом исследовании PROGRESS, включавшем свыше 6 тыс. пациентов [37]. Это может быть связано с тем, что около половины участвовавших в нем пациентов получали ИАПФ периндоприл в комбинации с диуретиком индапамидом.

Влияние ИАПФ на течение атеросклеротической болезни не ограничивается предупреждением инфаркта миокарда. Например, в крупномасштабном исследовании HOPE лечение рамиприлом на 22% снижало суммарный риск всех основных сердечно-сосудистых исходов, к которым помимо инфаркта миокарда относятся инсульт и сердечно-сосудистая смерть [31]. Важно подчеркнуть, что превентивный эффект рамиприла достигался на фоне его умеренного антигипертензивного действия в популяции пациентов, у которых в большинстве случаев не отмечалась артериальная гипертезия и которые уже получали различные противоишемические медикаменты. Это позволяет предполагать, что позитивное действие ИАПФ в указанном исследовании не может быть сведено к одному лишь его антигипертензивному действию.

Основной целью уже упоминавшегося исследования PROGRESS [37] было изучение влияния базирующейся на применении периндоприла активной антигипертензивной терапии на риск повторных инсультов у пациентов с острыми проявлениями цереброваскулярной недостаточности в анамнезе. В результате длительного назначения указанной терапии относительный риск всех разновидностей повторного инсульта снижался на 28%, в т.ч. геморрагического - в 2 раза. Суммарная частота основных сердечно-сосудистых исходов уменьшалась на 26%. Это снижение было почти в 2 раза большим, чем можно было бы ожидать на основании достигнутого гипотензивного эффекта, исходя из результатов применения других антигипертензивных медикаментов (диуретиков и бета-адреноблокаторов) [38]. Однако в целом указанный эффект соответствовал наблюдавшемуся в испытании HOPE и других крупных исследованиях ИАПФ [31,39,40]. Это дает основание считать, что высокая превентивная эффективность применявшейся в исследовании PROGRESS терапии обусловлена, прежде всего, ее основным компонентом - периндоприлом. Важно подчеркнуть и то, что снижение риска инсульта при применении этого ИАПФ достигалось не только при артериальной гипертензии, но и у нормотензивных пациентов. Совокупность перечисленных фактов подкрепляет гипотезу о наличии у ИАПФ прямого антиатеросклеротического действия.

Выводы

Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют, что при длительном применении ИАПФ оказывают положительное воздействие на сосудистую стенку, обусловленное как подавлением образования AII, так и потенцированием действия брадикинина. В нескольких экспериментальных моделях атеросклероза продемонстрирован прямой антиатерогенный эффект ИАПФ, который подтверждается данными эпидемиологических исследований. В пользу существования указанного эффекта свидетельствуют результаты клинических исследований, в которых продемонстрировано улучшение функции эндотелия у больных с КБС. По данным ККА и УКА, ИАПФ замедляют прогрессирование атеросклероза в коронарных и сонных артериях при КБС и сахарном диабете. Различия в результатах этих исследованиях могут быть обусловлены методологическими особенностями их проведения.

Крупномасштабные клинические испытания различных ИАПФ доказывают, что их длительное применение (не менее 3 лет) снижает риск основных неблагоприятных атеротромботических исходов - инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Анализ результатов этих исследований свидетельствует, что обнаруженные при их проведении позитивные эффекты ИАПФ не могут быть объяснены исключительно их антигипертензивным действием.

В совокупности данные экспериментальных и клинических исследований дают основание считать, что способность ИАПФ предупреждать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения по крайней мере частично связана с их тканевыми эффектами, ведущими к восстановлению/улучшению структуры и функции артериальной стенки. Можно рассчитывать, что более ясное понимание механизмов терапевтического действия ИАПФ приведет к осознанию необходимости расширения показаний для их клинического применения в качестве средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.




Литература






  1. Cushman DW, Cheung HS. Concentrations of angiotensin-converting enzyme in tissues of the rat. Biochim Biophys Acta 1971;250:261-5.
  2. Lonn E. Antiatherosclerotic effects of ACE inhibitors. Where are we now? Am J Cardiovasc Drugs 2001;1:315-20.
  3. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056-69.
  4. Dzau VJ. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19(suppl. J):J2-6.
  5. Linz W, Wiemer G, Gohlke P, et al. Contributions of kinins to the cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacol Rev 1995;47:25-9.
  6. Hornig B, Kohler C, Drexler H. Role bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation 1997;95:1115-8.
  7. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH, et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998;32:965-71.
  8. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T, et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution of alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-23.
  9. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994;74:1141-8.
  10. Hernandez-Presa M, Bustos C, Ortego M, et al. Angiotensin-converting ensyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kB activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis. Circulation 1997;95:1532-41.
  11. Diet F, Pratt RE, Berry GJ, et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. Circulation 1996;94:2756-67.
  12. Chobanian AV, Haudenschild CC, Nickerson C, et al. Antiatherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Hypertension 1990;15:327-31.
  13. Aberg G, Ferrer P. Effects of captopril on atherosclerosis in cynomolgus monkeys. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(suppl. 5):S65-72.
  14. Rolland PH, Charpiot P, Friggi A, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on hemodynamics, arterial structure and wall rheology in the hindquarters of atherosclerotic mini-pigs. Am J Cardiol 1993;71(suppl. 17):22E-7E.
  15. Powell JS, Clozel JP, Muller RKM, et al. Inhibitors of angiotensin-converting enzyme prevent myointimal proliferation after vascular injury. Science 1989;245:186-8.
  16. Hoshida M, Nishida M, Yamashita N, et al. Vascular angiotensin-converting enzyme activity in cholesterol-fed rabbits: effects of enalapril. Atherosclerosis 1997;130:53-9.
  17. Alderman MH, Madhavan SH, Ooi WL, et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J Med 1991;324:1098-104.
  18. Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992;359:641-4.
  19. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996;94:258-65.
  20. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, et al. Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000;35:60-6.
  21. Wilmink H, Banga JD, Hijmering M, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition angiotensin II type antagonism on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol 1999;34:140-5.
  22. Vaughan DE, Rouleau JL, Ridker PM. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction: HEART Study Investigators. Circulation 1997;96:442-7.
  23. Wright RA, Flapan AD, Alberti KG. Effects of captopril therapy on endogenous fibrinolysis in men with recent, uncomplicated myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1994;24:67-73.
  24. Cashin-Hemphill L, Holmvang G, Chan RC, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet. Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET). Am J Cardiol 1999;83:43-7.
  25. Teo KK, Burton JR, Buller CE, et al. Long term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: the Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000;102:1748-54.
  26. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary and occlusive arterial disease (PART 2 trial). J Am Coll Cardiol 2000;36:438-43.
  27. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al, for the SECURE Investigators. Effects of ramipril and of vitamin E on atherosclerosis: results of the prospective randomized Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001;103:919-25.
  28. Hosomi N, Mizushige K, Ohyama H, et al. ACE inhibition with enalapril slows progressive intima-media thickening of common carotid artery in NIDDM patients [abstract]. Circulation 2000;102:(suppl. II):II-869.
  29. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, 1987-1933. Am J Epidemiol 1997;146:483-94.
  30. O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al, for the Cardiovascular Heart Study Collaborative Research Group. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med 1999;340:14-22.
  31. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  32. Espeland MA, Craven TE, Riley WA, et al. Reliability of longitudinal ultrasonographic measurements of carotid intimal-medial thickness. Stroke 1996;27:480-5.
  33. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992;340:1173-8.
  34. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, et al. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. (SAVE Investigators). Circulation 1994;90:1731-8.
  35. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al, for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1992;333:1670-6.
  36. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821-28.
  37. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
  38. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-98.
  39. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospective designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
  40. Flather M, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet





Бионика Медиа