В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко используются в клинической практике при лечении больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью. Однако за последнее десятилетие накоплен значительный массив экспериментальных, эпидемиологических и клинических данных, свидетельствующих, что представители этого класса лекарственных средств способны оказывать благоприятное действие на сосудистую систему, снижая риск острых ишемических катастроф, улучшая функциональное состояние артериального эндотелия и даже замедляя прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза. Исходя из этого, можно с высокой долей уверенности рассчитывать на значительное расширение сферы использования ингибиторов АПФ (ИАПФ) и возрастание их роли в клинической медицине.

Биологические предпосылки применения иапф при атеросклерозе

АПФ представляет собой наиболее важный фермент в процессах контроля активации ангиотензина и деградации брадикинина. Хотя традиционно роль АПФ оценивается в исследованиях, в которых его уровень определяется в плазме крови, сегодня твердо установлено, что преимущественно (> 90%) этот фермент локализуется в различных органах и тканях организма. Особенно велико его содержание в эндотелиальных и воспалительных клетках [1]. Регуляция АПФ в эндотелиальных клетках является важным фактором состояния васкулярной функции как в норме, так и при сердечно-сосудистых заболеваниях [2].

ИАПФ, блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II (AII) и предупреждающие распад брадикинина в сосудистой стенке, проявляют целый ряд благоприятных фармакотерапевтических эффектов, которые определяют их комплексное вазопротекторное действие. Эти эффекты, продемонстрированные, главным образом, в экспериментальных модельных исследованиях [3,4], представлены в таблице 1.

Таким образом, ИАПФ оказывают мощное сосудорасширяющее действие, обусловленное блокадой образования АII и потенцированием действия брадикинина. Вазодилатирующий эффект последнего связан с высвобождением простациклина, окиси азота и специфического эндотелиального фактора [5,6].

Помимо этого, ИАПФ воздействуют на эндотелиальные клетки за счет регулирующего влияния на сосудистый фибринолитический баланс. В частности, они снижают уровень ингибитора активации плазминогена-1 (ИАП-1), что ведет к усилению эндогенного фибринолиза [7]. ИАПФ подавляют также агрегацию тромбоцитов и экспрессию адгезивных молекул как для моноцитов, так и для нейтрофилов, оказывают мощное ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток [3,4]. Наконец, ИАПФ ослабляют окислительный стресс, обусловленный стимулируемой АПФ продукцией супероксидных радикалов, и повышает биоактивность окиси азота за счет блокады образования АПФ и усиления действия брадикинина [2].

Существуют доказательства того, что уровень АПФ повышается при атеросклерозе, АII может принимать участие в прогрессировании этого заболевания путем усиления окислительного стресса и местных воспалительных реакций [8-10]. Твердо установлено, что особенно велико содержание тканевого АПФ в атеросклеротических бляшках человека и воспалительных клетках, прежде всего, в макрофагах, а также в клетках эндотелия [11]. Накопление АПФ и металлопротеиназ в легко повреждаемых атеросклеротических бляшках может играть важную роль в их разрушении. Указанное обстоятельство прогностически неблагоприятно, так как нестабильность бляшек - главный механизм развития острых коронарных синдромов и увеличения размеров этих патологических образований [2].

Прямое антиатерогенное действие ИАПФ было продемонстрировано в нескольких экспериментальных моделях атеросклероза, повреждение эндотелия в которых было обусловлено гиперхолестеринемией, иммунными воздействиями или вызывалось механически (баллонное повреждение). Так, у нормотензивных кроликов с наследственной гиперлипидемией ИАПФ каптоприл снижал общую площадь атеросклеротических повреждений интимы и повышал в бляшках содержание клеточных элементов и холестерина. Другие антигипертензивные препараты, такие как бета-адреноблокаторы и антагонисты кальциевых каналов, не влияли на атеросклеротический процесс в указанной экспериментальной модели [12].

Сходные результаты были получены у обезьян в экспериментальной модели атеросклероза, вызываемого гиперхолестериновой диетой, у которых каптоприл вызывал зависимое от дозы снижение выраженности коронарного атеросклероза [13]. Антиатерогенное действие периндоприла продемонстрировано у минисвиней, получавших корм с высоким содержанием жиров [14]. Еще один ИАПФ, цилазаприл, предупреждал пролиферацию мышечного слоя и интимы в сонных артериях нормотензивных крыс, сохраняя их адекватную проходимость, после механического повреждения эндотелия [15]. Важно подчеркнуть, что антиатерогенный эффект ИАПФ коррелирует со снижением активности АПФ в сосудистой ткани [16].

Экспериментальные данные об антиатерогенном действии ИАПФ подкрепляются результатами большого числа эпидемиологических исследований, свидетельствующими о существовании взаимосвязи между состоянием ренин-ангиотензиновой системы и риском развития инфаркта миокарда. В частности, было продемонстрировано, что у пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией риск инфаркта миокарда в критической степени зависит от профиля ренина. Среди больных с его высоким профилем вероятность инфаркта в 5,3 раза выше, чем с низким [17], причем данный фактор независим от других сердечно-сосудистых факторов риска. Отмечена также более высокая предрасположенность к обострениям атеросклеротической болезни, особенно к инфаркту миокарда, у лиц с генотипом ACE-DD, характеризующимся высоким уровнем циркулирующего и тканевого АПФ [18].

Влияние иапф на функцию эндотелия

Эндотелию принадлежит ведущая роль в поддержании тонуса и структуры сосудов и обеспечении местного гемостаза. Эндотелиальные клетки продуцируют целый ряд вазоактивных субстанций, включая окись азота и простациклины, имеющих важное физиологическое значение для нормального функционирования сосудов. При патологических состояниях сосудистой системы, в т.ч. при атеросклерозе, из эндотелиальных клеток могут, однако, высвобождаться вазоконстриктивные вещества, такие как тромбоксан А2, эндотелин и свободные радикалы, что способствует воспалению, тромбозу и пролиферации гладкомышечных элементов. Такого рода дисфункция эндотелия - одно из ранних и обязательных проявлений атеросклероза, являясь при этом важнейшим фактором роста и нестабильности атеросклеротических бляшек [2].

Восстановление функции эндотелия под влиянием ИАПФ было продемонстрировано как в экспериментальных моделях у животных, так и в ряде клинических испытаний. Первым исследованием, в котором позитивное влияние ИАПФ на эндотелиальную функцию было подтверждено у людей, стало испытание TREND (1996) [19]. Участвовавшие в нем 105 пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) без артериальной гипертензии, выраженной гиперлипидемии и проявлений сердечной недостаточности были рандомизированы к приему квинаприла (40 мг/дн) или плацебо и наблюдались в течение 6 месяцев. Это исследование с использованием количественной коронарной ангиографии (ККА) и пробы с ацетилхолином позволило установить, что блокада АПФ достоверно улучшает функцию артериального эндотелия, подавляя вазоконстриктивный и супероксид-генерирующий эффекты АII, способствуя при этом накоплению брадикинина с последующим усилением высвобождения окиси азота. В небольшой подгруппе пациентов аналогичный позитивный эффект квинаприла был продемонстрирован в отношении функции эндотелия микрососудистого русла.

В нескольких исследованиях эффекты различных ИАПФ на эндотелиальную функцию оценивались с помощью ультразвукового измерения опосредованного кровотоком расширения плечевой артерии [20,21]. У пациентов с КБС было продемонстрировано улучшение функции эндотелия в ответ на лечение ИАПФ. Установлено также, что ИАПФ с более высокой способностью проникать в ткани эффективнее восстанавливают эндотелий-зависимое вазодилатирующее действие на сосудистую стенку [20].

В ряде работ показано, что у пациентов с КБС назначение ИАПФ усиливает эндогенный фибринолиз. Это также связано с воздействием на функцию эндотелия, который высвобождает ИАП-1 и активатор тканевого плазминогена. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании HEART рамиприл вызывал значительное снижение уровня ИАП-1 у пациентов со свежим инфарктом миокарда [22]. Сходные результаты были получены при применении в постинфарктном периоде каптоприла [23].

Влияние иапф на анатомическое прогрессирование атеросклероза

В связи с тем, что исследования на экспериментальных моделях атеросклероза свидетельствуют о возможном наличии у ИАПФ прямого антиатерогенного действия, не зависимого от их гипотензивного эффекта, в ряде клинических испытаний проводилась оценка влияния препаратов этого класса на выраженность анатомических проявлений атеросклероза. В части исследований такого рода использовалась ККА, в других - ультасонография внечерепных отделов коронарных артерий (УКА). Существует мнение, что УКА является более адекватным методом оценки прогрессирования атеросклероза [2].

Исследования с ККА

В ангиографическом фрагменте исследования QUIET [24], в который были включены 477 пациентов с КБС, лечение квинаприлом (20 мг/дн), проводившееся в течение 3 лет, в целом не влияло достоверно на прогрессирование атеросклероза, хотя наблюдалась тенденция к замедлению стенозирования артерий. Однако значимый позитивный эффект был обнаружен в подгруппе больных с гиперхолестеинемией (липопротеиды низкой плотности > 3,2 ммоль/л). Существует мнение, что при проведении исследования QUIET был допущен ряд методологических просчетов [2]. Во-первых, доза квинаприла была в 2 раза ниже, чем в исследовании TREND [19], и, c точки зрения антиатерогенного действия, может рассматриваться как субоптимальная. Во-вторых, включенные в исследование пациенты имели относительно низкий риск развития тяжелых сердечно-сосудистых нарушений и характеризовались довольно медленным прогрессированием атеросклеротического процесса. Кроме того, выбранный статистический подход не позволял в достаточной мере учитывать исходную выраженность атеросклеротического процесса у больных.

В испытании SCAT [25] (460 пациентов с КБС) эналаприл, назначавшийся в дозе 20 мг/дн в течение 4 лет, не оказывал существенного влияния на прогрессирование атеросклероза. Однако сами авторы исследования отмечают недостаточную чувствительность использованного ими ангиографического метода, не позволяющего судить о позитивных эффектах на эндотелиальную дисфункцию и состояние атеросклеротических бляшек.

Исследования с УКА

В 3 исследованиях для мониторирования влияния ИАПФ на прогрессирование атеросклероза использовалась УКА [26-28]. Этот метод широко используется в клинической практике и характеризуется высокой воспроизводимостью результатов. Толщина интимы и мышечной оболочки (интимомедиальная толщина; ИМТ) сонных артерий, определяемая с помощью УКА, хорошо коррелирует с гистологическими данными, результатами коронарной ангиографии и факторами риска атеросклероза. Проспективные исследования, включавшие наблюдения за более чем 20 тыс. пациентов, свидетельствуют, что измерение ИМТ может рассматриваться как надежный предиктор риска инфаркта миокарда и инсульта [29-30].

Рандомизированное исследование ИАПФ рамиприла (PART-2) включало 617 пациентов с КБС и окклюзивной артериальной болезнью, которые в течение 4 лет получали рамиприл (5 или 10 мг/дн) или плацебо [26]. При его проведении не удалось обнаружить существенного влияния ИАПФ на прогрессирование атеросклероза (по данным УКА). Позднее, однако, выраженный антиатерогенный эффект рамиприла в дозе 10 мг/дн был продемонстрирован в испытании SECURE [27], которое являлось фрагментом крупного исследования HOPE [31]. Задержка прогрессирования атеросклероза под влиянием терапии ИАПФ была отмечена при применении в течение 2 лет эналаприла (10 мг/дн), который назначался пациентам с сахарным диабетом 2 типа [28].

SECURE включало 732 пациента в возрасте 55 лет и старше с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (КДС с высоким риском инфаркта миокарда, цереброваскулярная ишемия, атеросклероз периферических артерий) или сахарным диабетом (при наличии дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска), но без сердечной недостаточности или снижения ударного объема сердца. Больные были рандомизированы в соответствии с 3 ґ 2 факториальным дизайном к рамиприлу в дозе 2,5 или 10 мг/дн и витамину Е (400 МЕ/дн) или соответствующим видам плацебо и наблюдались в среднем 4,5 года. Основным оцениваемым исходом было возрастание средней величины максимального увеличения ИМТ в пересчете на 1 год. Измерения ИМТ проводились на разных сегментах сонных артерий.

Хотя абсолютные различия в степени прогрессирования атеросклероза между группами пациентов, получавших рамиприл и плацебо, были небольшими, относительное среднегодовое уменьшение роста максимальной ИМТ, обеспечиваемое рамиприлом в дозе 10 мг/дн, по сравнению с плацебо, составляло 37% (Р = 0,028). Этот показатель хорошо соотносится с 32% снижением риска инсульта, наблюдавшимся при применении рамиприла в соответствующей дозе в исследовании HOPE [31]. При использовании рамиприла в низкой дозе (2,5 мг/дн) отмечалась тенденция к замедлению прогрессирования атеросклероза. Проведенный анализ показал, что выявленный эффект ИАПФ лишь отчасти может быть объяснен его антигипертензивным действием и, очевидно, в значительной степени связан с прямым антиатерогенным (ангиопротекторным) эффектом рамимприла.

Различия в результатах исследований PART-2 и SECURE, в которых применялся один и тот же ИАПФ, могут объясняться несколькими обстоятельствами. В частности, включенные в PART-2 пациенты были моложе и реже имели инфаркт миокарда в анамнезе. Кроме того, значительная их часть получала рамиприл в дозе 5 мг/дн. С другой стороны, у больных, участвовавших в SECURE, существенно чаще развивались тяжелые сердечно-сосудистые исходы, что позволяет отнести их к категории пациентов с более агрессивным течением атеросклеротического процесса.

Однако более важными кажутся методологические отличия при проведении УКА в указанных исследованиях. Так, если в PART-2 измерения осуществлялись только на правой и левой общих сонных артериях, на 2 сегментах у каждого из пациентов, то в SECURE - на 12, включая бифуркацию и более мелкие ветви артерий. Имеются данные, что, в частности, бифуркация сонной артерии является областью, весьма важной с точки зрения точности оценки прогрессирования атеросклероза [32]. Таким образом, представляется совершенно очевидным, что в исследовании SECURE мониторирование атеросклеротического процесса проводилось значительно тщательнее, чем в PART-2.

Влияние длительного применения иапф на риск основных ишемических сердечно-сосудистых исходов

К настоящему времени можно считать твердо установленным, что длительное применение ИАПФ существенно снижает риск развития основных неблагоприятных ишемических сердечно-сосудистых исходов у пациентов с атеросклерозом. Так, в целом ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировано, что ИАПФ достоверно уменьшают у этих больных риск инфаркта миокарда, в т.ч. и повторного, как при ослаблении функции левого желудочка сердца, так и при ее сохранении [31,33,34,37] (табл. 2).

Из таблицы 2 следует, что указанный позитивный эффект различных ИАПФ является статистически значимым только при их достаточно длительном применении (3 года и более). При менее продолжительном использовании ИАПФ (15-27 месяцев) наблюдается лишь тенденция к снижению риска инфаркта миокарда [35,36]. Три исследования [31,33,34] характеризуются достаточно близкими результатами - снижение риска инфаркта миокарда составило в них 20-25%. Значительно более выраженное снижение частоты этого ишемического атеротромботического исхода отмечено в недавно завершенном международном многоцентровом исследовании PROGRESS, включавшем свыше 6 тыс. пациентов [37]. Это может быть связано с тем, что около половины участвовавших в нем пациентов получали ИАПФ периндоприл в комбинации с диуретиком индапамидом.

Влияние ИАПФ на течение атеросклеротической болезни не ограничивается предупреждением инфаркта миокарда. Например, в крупномасштабном исследовании HOPE лечение рамиприлом на 22% снижало суммарный риск всех основных сердечно-сосудистых исходов, к которым помимо инфаркта миокарда относятся инсульт и сердечно-сосудистая смерть [31]. Важно подчеркнуть, что превентивный эффект рамиприла достигался на фоне его умеренного антигипертензивного действия в популяции пациентов, у которых в большинстве случаев не отмечалась артериальная гипертезия и которые уже получали различные противоишемические медикаменты. Это позволяет предполагать, что позитивное действие ИАПФ в указанном исследовании не может быть сведено к одному лишь его антигипертензивному действию.

Основной целью уже упоминавшегося исследования PROGRESS [37] было изучение влияния базирующейся на применении периндоприла активной антигипертензивной терапии на риск повторных инсультов у пациентов с острыми проявлениями цереброваскулярной недостаточности в анамнезе. В результате длительного назначения указанной терапии относительный риск всех разновидностей повторного инсульта снижался на 28%, в т.ч. геморрагического - в 2 раза. Суммарная частота основных сердечно-сосудистых исходов уменьшалась на 26%. Это снижение было почти в 2 раза большим, чем можно было бы ожидать на основании достигнутого гипотензивного эффекта, исходя из результатов применения других антигипертензивных медикаментов (диуретиков и бета-адреноблокаторов) [38]. Однако в целом указанный эффект соответствовал наблюдавшемуся в испытании HOPE и других крупных исследованиях ИАПФ [31,39,40]. Это дает основание считать, что высокая превентивная эффективность применявшейся в исследовании PROGRESS терапии обусловлена, прежде всего, ее основным компонентом - периндоприлом. Важно подчеркнуть и то, что снижение риска инсульта при применении этого ИАПФ достигалось не только при артериальной гипертензии, но и у нормотензивных пациентов. Совокупность перечисленных фактов подкрепляет гипотезу о наличии у ИАПФ прямого антиатеросклеротического действия.

Выводы

Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют, что при длительном применении ИАПФ оказывают положительное воздействие на сосудистую стенку, обусловленное как подавлением образования AII, так и потенцированием действия брадикинина. В нескольких экспериментальных моделях атеросклероза продемонстрирован прямой антиатерогенный эффект ИАПФ, который подтверждается данными эпидемиологических исследований. В пользу существования указанного эффекта свидетельствуют результаты клинических исследований, в которых продемонстрировано улучшение функции эндотелия у больных с КБС. По данным ККА и УКА, ИАПФ замедляют прогрессирование атеросклероза в коронарных и сонных артериях при КБС и сахарном диабете. Различия в результатах этих исследованиях могут быть обусловлены методологическими особенностями их проведения.

Крупномасштабные клинические испытания различных ИАПФ доказывают, что их длительное применение (не менее 3 лет) снижает риск основных неблагоприятных атеротромботических исходов - инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Анализ результатов этих исследований свидетельствует, что обнаруженные при их проведении позитивные эффекты ИАПФ не могут быть объяснены исключительно их антигипертензивным действием.

В совокупности данные экспериментальных и клинических исследований дают основание считать, что способность ИАПФ предупреждать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения по крайней мере частично связана с их тканевыми эффектами, ведущими к восстановлению/улучшению структуры и функции артериальной стенки. Можно рассчитывать, что более ясное понимание механизмов терапевтического действия ИАПФ приведет к осознанию необходимости расширения показаний для их клинического применения в качестве средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.