Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции


Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж. Н.

Эндотелиальная дисфункция как причина
атеросклеротических поражений артерий
при артериальной гипертензии: методы коррекции
Несмотря на значительные успехи, лечение артериальной гипертензии (АГ) и ее кардиоваскулярных осложнений остается серьезной медицинской проблемой. Установлено, что сочетание АГ с атеросклеротическим поражением артерий является неблагоприятным прогностическим признаком. Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ играет дисфункция эндотелиальных клеток.
В обзоре подробно рассматриваются функции эндотелия и механизмы их нарушений. Отмечается значение NO в поддержании нормального тонуса артериальных сосудов. Обсуждаются методы коррекции эндотелиальной дисфункции. Приводятся данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия. Подчеркивается, что некоторые антигипертензивные средства (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, липофильные, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующей активностью) обладают антиатеросклеротическим действием, опосредованным влиянием на функцию эндотелия, что делает их применение более предпочтительным.

Проблема артериальной гипертензии (АГ) в промышленно развитых странах сегодня чрезвычайно актуальна. АГ – наиболее частый фактор развития мозговых инсультов, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности. Особую опасность АГ придает ее высокая распространенность, уровень которой в России превышает 30 %. Сердечно-сосудистые заболевания, особенно ИБС, являются основной причиной смерти лиц старше 40 лет. По смертности от ИБС и инсультов – главных осложнений АГ – Россия занимает одно из первых мест в Европе.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается пропорционально росту систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления [15]. Адекватный контроль АД приводит к снижению заболеваемости и смертности от мозговых инсультов и инфарктов миокарда, числа больных с сердечной недостаточностью, частоты внезапной смерти.

Результаты многоцентровых, рандомизированных, клинических исследований (HOPE, CAPP, PROGRESS, HOT, SYST-EUR, PREVENT) подтверждают, что антигипертензивная терапия достоверно снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Степень повышения АД коррелирует с частотой развития инсультов. Неблагоприятным прогностическим признаком является сочетание АГ с атеросклеротическим поражением сонных артерий, причем показано, что нестабильность бляшки, приводящая в дальнейшем к сосудистым катастрофам, чаще отмечается в зонах небольшого, а не максимального сужения артерий [30, 31]. Профилактика поражений мозга, сердца и сосудов при АГ возможна при адекватном круглосуточном контроле АД и предупреждении развития (или регресса) атеросклеротической бляшки или диффузного утолщения стенки артерий.

Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ играет дисфункция эндотелиальных клеток [16]. Пока еще не сформулирована единая точка зрения на первичность нарушений функции эндотелия при АГ [72, 73]. Одни авторы предполагают первичность эндотелиальной дисфункции (ее наличие у лиц без АГ и отсутствие четкой корреляции с величиной АД) [74–76], другие считают ее следствием АГ [77–79].

Функции эндотелия

Эндотелий – монослой пограничных клеток между кровью и мышечным слоем сосуда, реагирующий на механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным физико-химическим повреждениям, которые приводят к адгезии тромбоцитов, развитию тромбоза, липидной инфильтрации.

Эндотелиальные клетки сосудов представляют собой активный секреторный орган диффузно рассеянный по всем тканям. Они выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе и регуляции многих биологически активных субстанций (факторы роста, вазоактивные вещества, гормоны, анти- и прокоагулянтные медиаторы). Кроме того, они контролируют диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма, обеспечивая тем самым гемоваскулярный гомеостаз. Основные функции эндотелия представлены в таблице 1.

Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются:

  • изменение скорости кровотока;
  • тромбоцитарные факторы;
  • циркулирующие нейрогормоны (катехоламины, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II);
  • гипоксия.

Гормоны действуют на эндотелий с помощью специфических рецепторов – адренорецепторов, мускариновых, гистаминовых, вазопрессиновых, брадикининовых, серотониновых, к тромбину и эндотелину.

В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции таких процессов, как дилатация и констрикция сосудов, адгезия тромбоцитов, рост гладкомышечных клеток сосудов [32, 33, 47]. Таким образом, эндотелиальная функция может быть определена как баланс противоположно действующих начал – релаксирующих и констрикторных факторов, антикоакулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов.

Вазодилатирующую функцию эндотелия обеспечивает продукция эндотелиальных факторов релаксации – NO, простациклина и эндотелиального гиперполяризирующего фактора [49]. Среди них основное значение имеет NO.

Furchgott и Zavadzki (1980) показали, что действие большинства веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется выделением NO из эндотелия [5]. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует определенные количества NO, поддерживая нормальный тонус артериальных сосудов.

Факторы, стимулирующие выделение NO

Стимулирующее действие на высвобождение NO оказывают ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ и тромбин, физические факторы (поток крови и пульсовое давление), а также вазоконстрикторы, вазопрессин.

В организме человека NO образуется из аминокислоты аргинина с помощью фермента NO-синтетазы [34, 35]. Известно 3 основных типа NO-синтетаз:

  • NO-синтетаза первичной ткани;
  • индуцибельная – выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины;
  • эндотелиальная – участвует в синтезе NO эндотелием и регуляции сосудистого тонуса.

Образовавшийся NO легко проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует гуанилатциклазу с образованием цАМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц. Оксид азота, высвобождаемый эндотелиальными клетками, – химически нестабильное соединение, существующее несколько секунд. Оно диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете кровеносных сосудов циркулируют на периферии потока крови.

В просвете сосуда NO быстро инактивируется растворенным кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином. Эти эффекты предотвращают действие NO на расстоянии от места его высвобождения, что делает оксид азота важным регулятором локального сосудистого тонуса и функции тромбоцитов. Нарушение или отсутствие продукции NO вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано его высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области.

В настоящее время известно, что из большого числа биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов.

NO предотвращает пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию. Эта функция сопряжена с простациклином, который ослабляет агрегацию и адгезию тромбоцитов [33, 59], ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [52], блокирует миграцию моноцитов [53], активирует тканевой активатор плазминогена [56], обладает вазорелаксирующей и антиоксидантной активностью, являясь, таким образом, основным антиатеросклеротическим агентом [34, 36, 49].

Несколько физиологических процессов делают оксид азота потенциально важным в регулировании “митохондриального дыхания” сердечной мышцы. Это – характер капиллярной сети в миокарде, относительно малое диффузионное расстояние для NO, низкая токсичность NO при физиологических концентрациях, низкое PO2 в сердечной ткани [50].

Одним из основных стимуляторов синтеза NO является брадикинин, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания крови. Блокада В2-кининовых рецепторов, находящихся на поверхности эндотелиальных клеток, тормозит вызываемые брадикинином вазодилатацию сосудистых клеток и высвобождение NO. Брадикинин наряду с оксидом азота рассматривают в качестве основного модулятора вазодилитации [60–62].

Одним из основных контрагентов NO является эндотелин. Yanagasava и соавт. опубликовали в 1988 г. исследование о новом эндотелиальном пептиде, активно сокращающем сосудистые клетки. На сегодняшний день этот пептид, названный эндотелином, – один из наиболее изучаемых биоактивных медиаторов. Эндотелин – самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии.

В организме присутствует несколько форм данного пептида, незначительно различающихся по химическому строению, но имеющих разную физиологическую активность и локализацию в организме.

Синтез крупной полипептидной молекулы эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин, интерлейкин, клеточные ростовые факторы и др. Эндотелин в большинстве случаев секретируется из той части эндотелия, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, один и тот же медиатор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление) посредством взаимодействия с разными типами рецепторов, опосредущими различные процессы (табл. 2).

Эндотелин рассматривается как маркер многих сосудистых патологий: ишемической болезни сердца [57], острого инфаркта миокарда, атеросклеротического повреждения сосудов [58], АГ, преэклампсии и эклампсии, почечной васкулярной патологии, ишемических повреждений мозга, неинфекционных легочных заболеваний, сахарного диабета.

Другой пептид – ангиотензин II (АII) – также вызывает констрикцию артериальных сосудов и ослабляет эффект оксида азота. АII – мощный медиатор окислительного стресса, стимулирующий выработку цитокинов и инициирующий тем самым воспалительный процесс в сосудистой стенке [63, 64]. Поврежденные эндотелиоциты секретируют ферменты, в т. ч. ангиотензин превращающий фермент (АПФ), который не только участвует в синтезе АII, но и усиливает деградацию брадикинина. Ослабление стимуляции брадикининовых рецепторов приводит к снижению синтеза NO и вазоконстрикции. АII – прямой фактор роста гладкомышечной ткани, стимулирующий продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена и металлопротеиназ [65, 69]. Брадикинин и АII сопряжены с АПФ. Роль последнего в патологии сердечно-сосудистой системы весьма значительна, так как с его помощью синтезируется АII – один из основных факторов сосудистого ремоделирования.

Рассматривая функции эндотелия, можно говорить об очень сложном механизме взаимодействия антагонистических медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов. В большой степени это связано с гетерогенностью эндотелиальных клеток.

Структура эндотелия неоднородна. Эндотелиальные клетки коронарных, легочных, церебральных сосудов существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Эндотелиальные клетки легочной артерии содержат больше АПФ, чем мозговые артерии, и, напротив, секреция АПФ в мозговых артериях происходит быстрее [54].В экспериментальных работах было показано, что трансэндотелиальная миграция моноцитов максимальна в сонных артериях, меньше в грудной части аорты и минимальна в почечных артериях [55]. Патологические явления в популяциях эндотелиальных клеток также развиваются избирательно: клетки неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и др. Эти особенности существенны при развитии эндотелиальных дисфункций и других патологий.

С эндотелиальной дисфункцией ассоциируются все основные факторы риска атеросклероза: АГ [37–39, 47], гиперхолестеринемия [40], сахарный диабет [41], курение [42], гипергомоцистеинемия [43, 44]. Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний (преэклампсия [45], хроническая сердечная недостаточность [46–48], ИБС [49–51]).

Патогенез этих болезней связан с нарушением дисбаланса эндотелиальных субстанций – усилением роли одних и ослаблением функционирования других. Основное значение в механизме развития дисфункции эндотелия имеют окислительный стресс [66–68, 71], продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, AII), а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота [69, 70].

Однако тонкие механизмы этих процессов ясны не до конца. Это могут быть повреждения клеточных мембран, нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, нейроэндокринные изменения, дефицит L-аргинина (хотя проведенные исследования [19, 20, 21, 22] свидетельствуют о том, что нарушение синтеза NO не связано с уровнем L-аргинина), ускоренная инактивация эндотеального релаксирующего фактора при высоком уровне свободных кислородных радикалов [16], избыточная продукция вазоконстрикторов (эндотелинов).

В настоящее время эндотелиальную дисфункцию определяют как нарушение равновесия противоположно действующих начал, возникновение “порочных кругов”, нарушающих гемоваскулярный гемостаз.

Дисфункция эндотелия – самый ранний этап в развитии атеросклероза. В ходе изучения этого заболевания возникло несколько теорий. Первоначально основное значение в развитии атеросклероза отводилось нарушениям свертывающей системы крови. Ross и Harker в 1976 г. предложили модификацию оригинальной теории Вирхова – “реакции на повреждение”.

Наиболее полно описывает патогенез атеросклероза иммунологическая теория. Она объединяет все сложные и многообразные аспекты его развития, основываясь на наблюдаемых при атеросклерозе иммунологических сдвигах, которые характеризуется высокой активностью гуморального иммунитета, наличием признаков иммунокомпетентности у эндотелиальных клеток и вследствие этого высоким риском их поражения различными иммунными комплексами. Согласно этой теории, повреждение эндотелия сосудов обусловлено взаимодействием компонентов липидного обмена и иммунных факторов [80].

Из всех факторов риска атеросклероза наиболее значимым является АГ [82], запускающая цепь патологических процессов в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки [11].

Эндотелиальная дисфункция и сосудистое ремоделирование наблюдаются при различных патологиях, поэтому высказывается мнение о целесообразности выбора новых мишеней для фармакологического воздействия – рецепторов на эндотелиальных клетках и факторов роста [83].

Диагностика функции эндотелия

Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке способности эндотелия продуцировать NO в ответ на фармокологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня NO, а также на оценке уровня “суррогатных” показателей эндотелиальной функции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин).

Кроме того, при патологических состояниях, ассоциирующихся с эндотелиальной дисфункцией, в частности при атерсосклеротических заболеваниях и АГ, применяются:

  • веноокклюзионная плетизмография;
  • коронарография (УЗИ-контроль);
  • рентгенологические методы;
  • магнитно-резонансная томография;
  • ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий с проведением проб;
  • определение в плазме крови уровня продуцируемых эндотелиальных медиаторов;
  • оценка микроальбуминурии;
  • определение в крови уровня десквамированных эндотелиоцитов;
  • определение NO в выдыхаемом воздухе.

Наиболее удобным в практическом отношении методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка изменения диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности [1, 2, 18].

Атеросклеротическое поражение плечевой артерии тесно связано с аналогичными изменениями в коронарных и сонных артериях [85] – нарушение потокозависимой дилатации плечевой артерии является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний [86, 87].

Морфологические изменения сосудистой стенки при АГ в виде гипертрофии ее средней оболочки и ускоренного развития атеросклеротического поражения изучают на протяжении многих лет. Толщина комплекса интимы-медиа сонной артерии у здоровых лиц колеблется в пределах 0,38–0,75 мм с тенденцией к увеличению с возрастом. Основными факторами, влияющими на гипертрофию интимы-медиа являются АГ, курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет [88–90]. Показана тесная взаимосвязь гипертрофии этого комплекса с развитием ИБС и мозговых инсультов [91–93].

Методы коррекции эндотелиальной функции

Изучение дисфункции эндотелия, состояния сосудистой стенки артерий у больных с факторами риска развития атеросклероза без признаков ИБС является важной клинической задачей, особенно с точки зрения возможностей улучшения состояния эндотелия.

Терапия эндотелиальной патологии должна быть направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсацию дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит эндогенного NO; ингибиторы АПФ помимо снижения синтеза АII препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция тормозят активность АII и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 тормозят активность пептида. Однако до настоящего времени четких методик лечения нарушений функций эндотелия не выработано.

В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия. Проведенные исследования с гиполипидемическими препаратами из группы статинов (правастатин, ловастатин, аторвастин, симвастатин) показали, что они улучшают эндотелиальную функцию.

В атерогенезе эндотелий – основной орган-мишень. Липиды в норме не проникают через интиму сосудов. В то же время, барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска – курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием интенсивно изучаемых в настоящее время системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием.

Основными причинами нарушения эндотелиальной функции при гиперхолестеринемии считают не только нарушение локальной продукции NO, но и генерацию избыточного количества эндотелийзависимого супероксида, который инактивирует синтезированные молекулы NO, стимулирует окисление ЛПНП и способствует повреждению мембран эндотелиоцитов гидроксильными радикалами. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией приводит к улучшению исходно нарушенной эндотелиальной функции, оцениваемой по вазодилаторной реакции на ацетилхолин [27]. При этом улучшение функции эндотелия не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина плазмы и связано с плейотропными эффектами статинов.

Доказано, что эти препараты уменьшают инфильтрацию артериальной стенки макрофагами при гиперхолестеринемии, продукцию медиаторов воспаления [28], а также стабилизируют уже сформировавшуюся атеросклеротическую бляшку. В исследовании с правастатином, применявшимся у пациентов с гиперхолестеринемией, показана его способность уменьшать гипертрофию комплекса интимы-медиа сонных артерий [94]. Данные механизмы еще недостаточно изучены и нуждаются в дальнейших исследованиях.

Учитывая ведущую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе АГ, ингибиторы АПФ (квинаприл, эналаприл, трандолаприл, лизиноприл [108], рамиприл [106, 107]) являются одними из наиболее эффективных средств терапии нарушений вазорелаксирующей функции эндотелия. Оказывая гипотензивное действие, они восстанавливают эндотелиальную регуляцию тонуса периферических сосудов. Это объясняется связью дисфункции эндотелия с повышенной активностью РААС. Показано, в частности, что инфузия АII повышает продукцию супероксид–анионов, инактивирующих NO. Таким образом, активированная РААС может становиться триггером эндотелиальной дисфункции, а ингибиторы АПФ способны блокировать продукцию супероксид-анионов и тем самым предотвращать инактивацию NO [95].

Другим важным свойством ингибиторов АПФ является способность предотвращать распад брадикинина, который в свою очередь представляет собой мощный стимулятор продукции NO [96]. И, наконец, последние данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ не только стимулируют синтез NO, но и вызывают экспрессию NO-синтетазы.

В исследовании TREND липофильный ингибитор АПФ квинаприл, способный эффективно подавлять тканевой АПФ, улучшал вазомоторную функцию коронарных артерий и вызывал стабильное уменьшение дисфункции эндотелия у больных коронарным атеросклерозом [97]. Квинаприл продемонстрировал положительное влияние на процесс ремоделирования левого желудочка [103], улучшал течение хронической сердечной недостаточности [98–100].

В исследовании BANFF квинаприл по способности вызывать эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии превосходил лозартан, эналаприл и амлодипин [101]. Результаты были потверждены в аналогичном исследовании, в котором сравнивалась динамика вазодилатации плечевой артерии при лечении ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками [102]. Преимущество квинаприла перед препаратом эналаприлом объясняется его высокой тканевой аффинностью [104]. Получены данные о ретинопротективном действии ингибитора АПФ лизиноприла [108]. В небольших исследованиях показано, что усиливать вазорелаксирующее действие эндотелия могут блокаторы рецепторов АII (лозартан) [105].

Данные экспериментальных исследований по изучению селективных бета-адреноблокаторов (целипролол, бопиндолол, небиволол) свидетельствуют о том, что эти препараты восстанавливают эндотелиальную функцию при АГ. Предполагают, что стимуляция синтеза NO в этом случае опосредуется блокадой эндотелиальных 5-HT-1а серотониновых рецепторов [13, 81].

Наибольший интерес среди бета-адреноблокаторов вызывает небиволол – эффективный антигипертензивный препарат [8], превосходящий в этом отношении диуретики [109] и сопоставимый с амлодипином [110] и лизиноприлом [111]. Он не оказывает отрицательного влияния на метаболизм глюкозы и липидов плазмы крови (снижает содержание триглицеридов), хорошо переносится [139]. Небиволол характеризуется наивысшей селективностью по отношению к бета1-адренорецепторам, а также способностью активировать синтез NO в эндотелии сосудов. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал вазодилатирующую активность эндотелия, тогда как бета-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус [112]. Установлено, что вазодилатирующая активность небиволола не связана с блокадой бета-адренорецепторов [14]. При изучении фармакологических свойств небиволола было показано, что небиволол представляет собой рацемическую смесь D- и L-изомеров, причем D-изомер оказывает бета-адреноблокирующее действие, а L-изомер стимулирует выработку NO.

Вазодилатирующая активность небиволола приводит к гемодинамической разгрузке миокарда, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных, в частности с сердечной недостаточностью, что было показано в исследовании ENECA. Именно способность модулировать сниженную продукцию оксида азота, обладающего ангиопротективными и вазодилатирующими свойствами, является основой ангиопротективного и антиатеросклеротического свойств препарата [113, 114].

Антагонисты кальция оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока ионов Ca через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации гладкомышечных клеток, инактивацией эндотелина. Представители этого класса также ингибируют экспрессию молекул адгезии лейкоцитов (VCAM-1, ICAM-1) [115]. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин-GITS) [29], ELSA (лацидипин) по результатам ультразвукового контроля изменений толщины комплекса интимы-медиа антагонисты кальция замедлили развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ.

Имеются данные, что у женщин в постменопаузе положительное влияние на функцию сосудистого эндотелия оказывает эстрогензаместительная гормонотерапия. Воздействуя на специфические рецепторы эндотелия, эстрогены активизируют синтез вазодилататоров (NO и простагландины), снижая тем самым уровень вазоконстрикторов (АПФ, эндотелин-1) [25, 26]. Антиатерогенное действие эстрогенов, обусловленное этими эффектами, ассоциируется с улучшением липидного состава крови и замедлением процесса отложения холестерина в артериальную стенку.

Антиоксидантные препараты (аскорбиновая кислота, токоферола ацетат) способны улучшать эндотелиальную функцию за счет влияния на продукты окислительного стресса [117–120].

Благоприятный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, а также L-аргинин. Они потенцируют эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых лиц без факторов риска [126–128].

Экспериментальные исследования блокаторов эндотелиновых рецепторов и ингибиторов вазопептидазы (фермент катализирующий распад брадикинина) продемонстрировали их выраженный антигипертензивный эффект и способность к восстановлению эндотелиальной функции [121, 122].

В последние годы было проведено несколько крупных исследований по оценке динамики каротидного атеросклероза с помощью ультразвукового сканирования толщины комплекса интимы-медиа при антигипертензивной терапии различными препаратами (табл. 3).

Данные этих исследований показали, что при сопоставимой гипотензивной эффективности перечисленные препараты оказывают различное влияние на динамику изменений толщины комплекса интимы-медиа. Было показано, что антиатеросклеротическим действием обладают лекарственные средства из групп антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, липофильных бета-адреноблокаторов с вазодилатирующей активностью [123–125].

Большой интерес представляют данные о немедикаментозных методах воздействия на функцию эндотелия. Нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию эндотелиальной дисфункции, необходимо настоятельно рекомендовать больным АГ [128].

В экспериментальных исследованиях установлено, что диета с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных кислородных радикалов (супероксидных анионов), инактивирующих NO [129]. В периферических резистивных сосудах на моделях АГ у животных высокое потребление соли подавляет действие NO [130]. В клинических исследованиях у пациентов с солечувствительной АГ показано снижение продукции NO [131].

Физические упражнения вызывают увеличение NO как у нормотоников, так и больных АГ [132, 133]. В экспериментах на животных показано, что после физических нагрузок происходит повышение эндотелиальной NO-синтазы с увеличением продукции NO. Одновременно усиливалась экспрессия супероксиддисмутазы, которая защищает NO от разрушения свободными кислородными радикалами [134].

Курение является одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и вызывает повреждение эндотелиальной функции [135, 136]. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем. Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий у курильщиков восстанавливалась при назначении L-аргинина, являющегося субстратом синтеза NO [137]. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛПНП [138]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, вызванное курением, у начинающих курильщиков может быть обратимым. Пассивное курение также повышает кардиоваскулярный риск [139]. В эксперименте показано, что эндотелиальная дисфункция, вызванная пассивным курением, уменьшалась при применении L-аргинина [140].

Обнадеживающие результаты получены в ходе экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF и bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда обеспечивало у ряда больных ИБС через 3–6 месяцев достоверный прирост перфузии и фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [141].

Заключение

Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о том, что дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток играет ведущую роль в нарушениях сосудистого тонуса и развитии атеросклеротических поражений артерий при АГ. В этой связи эндотелий, его функции и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики АГ и ее осложнений. Идет активный поиск оптимальных схем коррекции эндотелиальной функции, и можно рассчитывать, что уже в ближайшем будущем степень эндотелиальной дисфункции будет учитываться при подборе адекватной терапии АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Будущее за препаратами, обладающими не только гипотензивным эффектом, но и органопротективным действием, опосредованным позитивным влиянием на эндотелиальную функцию. Большой практический интерес представляет комплексное лечение эндотелиальной дисфункции при АГ, когда антигипертензивная терапия будет сочетаться с применением других препаратов-корректоров нарушений функций эндотелия и нефармакологическими методами улучшения эндотелиальной функции.




Литература





  1. Иванова О.В., Балахонова Т. В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийнезависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. № 7. С. 41–46.
  2. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 20. С. 426–432.
  3. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция – важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Тер. архив. 1997. Т. 69. С. 75–78.
  4. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А. и др. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия // Тер. арх. 1999. Т. 4. С. 21–28.
  5. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373–76.
  6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью миокарда, осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности коррекции изосорбид-5-мононитратом // Кардиология. 2001. № 41. С. 29–32.
  7. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Козлова С.Н. и др. О взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и почечной гемодинамики у больных сердечной недостаточностью и влияние на них длительной терапии периндоприлом // Клинич. фарм. и терапия. 2001. № 1. С. 49–52.
  8. Леонова М.В., Левичев Ф.А., Палатова Л.Ю., Сидорская Н.В. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2000. № 5. С. 24–28.
  9. Пшеницин А.И., Чигинева В.В., Золозова Е.А., Шестакова Н.В., Хмелькова М.А., Мазур Н.А. Клинико-гемодинамическая и противоишемическая эффективность небиволола у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонии // Кардиология. 2001. № 41.
  10. С. 36–40.
  11. Зонис Б.Я. Антиатеросклеротическое действие ингибитора АПФ квинаприла // РМЖ. 1998. № 75. С. 548–53.
  12. Белоусов Ю.Б. Поражение органов мишеней при артериальной гипертонии // Тер. архив. 1997. № 69. С. 73–75.
  13. Gorelick PB, Sacco RL, Smith DB, et al. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statment from the National Stroke Assotiation. JAMA 1999;March 24/31:1112–20.
  14. Kakoki M, Hirata Y, Hayakawa H, et al. Effects of vasodilatory b-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney. Hypertension 1999;33:467–71.
  15. Broeders MAW, Doevendans PA, Bas CAM. A Third-Generation b-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release. Circulation 2000;102:677.
  16. The MRIFT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk Factor changes and mirtality results. JAMA 1982;248:1465–77.
  17. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – A review. Blood Pressure 2000;9:4–15.
  18. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide syntesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation 1998;97:851–56.
  19. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive deteсtion of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111–15.
  20. Panza JA, Quyumi A, Callahan T, et al. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. JACC 1993;21:1145–51.
  21. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Investigation of decreased availability of nitric oxide precursor as the mechanism responsible for impaired endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic patients. JACC 1994;23:844–50.
  22. Panza JA, Casino PR, Badar DM, Quyyumi AA. Effect of increased availability of endothelium-derived nitric oxide precursor on endothelium-dependent vascular relaxation: abnormal response in patients with essential hypertension. Circulation 1993;87:1475–81.
  23. Hirooka Y, Egashira K, Imaizumi T, et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans. JACC 1994;24:948–55.
  24. Herrington D, Braden G, Williams J. Endothelium-dependent coronary vasomotor responsives in postmenopausal women. Am J Cardiol 1994;74:951–52.
  25. Higashi Y, Sanada M, Sasaki S, et al. Effect of Estrogen Replacement Therapy on Endothelial Function in Peripheral Resistance Arteries in Normotensive and Hypertensive Postmenopausal Women. Hypertension 2001;37:651.
  26. Shunkert H, Danser A, Hense H, et al. Effects of estrogen replacement therapy on the rennin-angiotensin system in postmenopausal women. Circulation 1997;95:39–45.
  27. Best P, Berger P, Miller V, et al. The effect of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin–1 in postmenopausal women. Ann Intern Med 1998;128:285–88.
  28. O’Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997;95:1126–31.
  29. Van N, Amerongen GP, Vermeer MA, et al. Simvastatin improves disturbed endothelial barrier function. Circulation 2000;102:2803–09.
  30. Simon A, et al. Differential effects of nifedipin and co-amilozid on the progression of early carotid wall change. Circulation 2001;103:2949–54.
  31. Ambrose J, Tannenbaum M, Alexopoulos D, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of miocardial infarction. JACC 1988;92:657–71.
  32. Hacket D, Devies G, Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Eur Heart J 1988;9:1317–23.
  33. Vane JR, Anggard EE, Botting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. N Engl J Med 1990;323:27–36.
  34. Lusher TE, Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997;10(suppl. II):3-10.
  35. Сooke JP, Dzau VJ. Nitric oxide synthase: Role in the Genesis of Vascular Disease. Ann Rev Medicine 1997;48:489–509.
  36. Vaziri ND, Ding Y, Ni Z. Nitric oxide synthase expression in the course of lead-induced hypertension. Hypertension 1999;34:558–62.
  37. Palmer RM, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988;333:664–65.
  38. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic Significance of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Patients. Circulation 2001;104:191.
  39. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990;323:22–27.
  40. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993;87:1468–74.
  41. Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn ME, et al. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990;86:228–34.
  42. Johnstone MT, Creager SJ, Scales KM, et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 1993;88:2510–16.
  43. Zeiher A M, Schachinger V, Minners J. Long-term сigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation 1995;92:1094–1100.
  44. Chambers JC, McGregor A, Jean-Marie J, Obeid OA, Kooner JS. Demonstration of Rapid Onset Vascular Endothelial Dysfunction After Hyperhomocysteinemia: An Effect Reversible With Vitamin C Therapy. Circulation 1999:1156–60.
  45. Chambers JC, Obeid OA, Kooner JS. Physiological Increments in Plasma Homocysteine Induce Vascular Endothelial Dysfunction in Normal Human Subjects. Arteriosclerosis 1999;19:2922–27.
  46. Yoshida A, Nakao S, Kobayashi M, Kobayashi H. Flow-Mediated Vasodilation and Plasma Fibronectin Levels in Preeclampsia. Hypertension 2000;36:400–04.
  47. Maiorana A, O'Driscoll G, Dembo L, et al. Effect of aerobic and resistance exercise training on vascular function in heart failure. Am J Physiol 2000;279:1999–2005.
  48. Vanhoutte PM. Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension 1989;13:658–67.
  49. Gimbrone MA. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis. Am J Cardiol 1995;75:67B–70B.
  50. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Mombouli JV. Endothelium – derivative relaxing genes and inhibition of an enzyme of conversion. J Cardiol 1995;24:3–12E.
  51. Trochu J-N, Bouhour J-B, Kaley G, Hintze TH. Role of Endothelium-Derived Nitric Oxide in the Regulation of Cardiac Oxygen Metabolism. Circ Res 2000;87:1108.
  52. Quyyumi AA, Dakak N, Andrews NP, et al. Nitric oxide activity in the human coronary circulation: impact of risk factors for coronary atherosclerosis. J Clin Invest 1995;95:1747–55.
  53. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991;11;2–14.
  54. Zeiher AM, Fisslthaler B, Schray U, Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells. Circ.Res 1995;76;98–86.
  55. Baudin B, Berard M, Carrier JL, Legrand Y, Drouet L. The vascular origin of coordinates is determined angiotensin I expression of an enzyme with conversion in endothelial cells. Hypertension 1997;29:124–31.
  56. Clozel M, Kuhn H, Hefti F, Baumgartner HR. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension 1991;18:132-41.
  57. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide. Cell 1994;74;931–38.
  58. Kinlay S, Behrendt D, Wainstein M, et al. Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries. Circulation 2001;104:1114.
  59. Halcox JPJ, Nour KRA, Zalos G, Quyyumi AA. Coronary Vasodilation and Improvement in Endothelial Dysfunction With Endothelin ETA Receptor Blockade. Circ Res 2001;89:969–76.
  60. Kubes P, Suzuri M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc Natl Acad Sci USA 1991;95:553–54.
  61. Hartman J. The Role of Bradykinin and Nitric Oxide in the Cardioprotective Action of ACE. Ann Thorac Surg 1995;60:789–92.
  62. Hornig B. Bradykinin in human endothelial dysfunction. Drugs 1997;54(suppl. 5):42–47.
  63. Hornig B, Kohler C, Drexler H. Role of Bradykinin in Mediating Vascular Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Humans. Circulation 1997;95:1115–18.
  64. Galle J, Heermeier K. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2585–89.
  65. Heitsch H, Brovkovych S, Malinski T, Wiemer G. Angiotensin–(1–7)–Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells. Hypertension 2001;37:72–76.
  66. Dzau VJ. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease Hypertension 2001;37:1047.
  67. Cai H, Harrison DG. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress. Circ Res 2000;87:840.
  68. Galle J, Heermeier K. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2585–89.
  69. Harrison DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997;20:11-17.
  70. Pueyo ME, Gonzalez W, Nicoletti A, et al. Angiotensin II Stimulates Endothelial Vascular Cell Adhesion Molecule-1 via Nuclear Factor B Activation Induced by Intracellular Oxidative Stress. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2000;20:645.
  71. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol 1986;250:H822–27.
  72. Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, et al. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension: role of the endothelium. Hypertension 1999;33:1353–58.
  73. Lucher TF, Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995;118(suppl.):S81-90.
  74. Van Zweiten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl 1997;2:67-70.
  75. Arnal JF, Michel JB, Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995;4:1828.
  76. Taddei S, Virdis A, Chiadoni L, Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:20-39.
  77. Taddei S, Salvetti A. Pathogenic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996;18:3235.
  78. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. J Hypertens Suppl:1996;14:83-93.
  79. Vanhoutte PM, Boulanger CM. Endothelium dependent resonses in hypertension. Hypertens Res 1995;18:87-98.
  80. Noll G, Tschudi M, Nava E, Lucher TF. Endothelium and high blood pressure. Jnt J Microcirc Clin Exp 1997;17:739.
  81. Празднов А.С. Теории атеросклероза // Мед. вестник. 1998. № 12.
  82. de Hoon J, Willigers JM, Troost J, et al. Vascular effects of 5-HT1B/1D-receptor agonists in patients with migraine headaches. Clin Pharmacol Ther 2000;68:418–26.
  83. Su T-C, Jeng J-S, Chien K-L, et al. Hypertension Status Is the Major Determinant of Carotid Atherosclerosis. A Community-Based Study in Taiwan. Stroke 2001;32:2265.
  84. Laurent S, Vanhoutte P, Cavero I, et al. The arterial wall: a new pharmacological and therapeutic target. Fundam Clin Pharmacol 1996;10:243–57.
  85. Сelermajer DS, Sorensen KE, Bull C, et. al. Emdothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. JACC 1994;24:1468–74.
  86. Sorensen KE, Kristensen IB, Сelermajer DS. Atherosclerosis in the human brachial artery. JACC 1997;29:318–22.
  87. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic Significance of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Patients. Circulation 2001;104:191.
  88. Motoyama T, Kawano H, Hirai N, et al. The relationship of left ventricular mass to endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in patients with hypertension. Cardiology 2001;96:7–15.
  89. Patricia H Davis, Dawson DJ, Mahoney LT. Increased carotid intimal-medial thickness and coronary calcification are related in young and middle-aged adults. Muscatine study. Circulation 1999;100:838–42.
  90. Mahmoud Z, Touboul J-P, Bonithon-Kopp C, Courbon D. Cross-sectional and 4-year loongitudinal associations between brachial pulse pressure and common carotid intima-media thickness in a general population. The EVA study. Stroke 1999;30:550–55.
  91. Van Popele NM, Grobbee DE, Bots ML, et al. The Rotterdam Study Association Between Arterial Stiffness and Atherosclerosis. Stroke 2001;32:454.
  92. Touboul P-J, Elbaz A, Koller C, et al. Common Carotid Artery Intima-Media Thickness and Brain Infarction. The Etude du Profil Genetique de l’Infarctus Cerebral (G_NIC) Case-Control Study.
  93. Hunt KJ, Evans GW, Folsom AR, et al. Acoustic Shadowing on B-Mode Ultrasound of the Carotid Artery Predicts Ischemic Stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Stroke 2001;32:1120.
  94. Hulthe J, Wikstrand J, Emanuelsson H, et al. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B-mode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Stroke 1997;28:1189–94.
  95. Mercuri M, Bond G, Sirtori CR. Pravastatin reduces carotid intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the carotid atherosclerosis italian ultrasound study. Am J Med 1996;101:627–34.
  96. Oosterga M, Voors AA, Buikema H, еt al. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Cardiovasc Drugs Ther 2000;14:55–60.
  97. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. Eur Heart J 1998;19:7–16.
  98. Mancini G, Henry G, Macaya C, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: The TREND Study. Circulation 1996;94:258–65.
  99. Beynon JH, Pathy MSJ. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure. Curr Med Res Opin 1997;13:583–92.
  100. Northridge DB, Rose E, Raftery ED, et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure. Eur Heart J 1993;14:403–09.
  101. Horing B, Arakawa N, Haussmann D, еt al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998;98:2842–48.
  102. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, еt al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease. BANFF Study. JACC 2000;35:60–66.
  103. Higashi Y, Sasaki S, Nakagawa K, et al. A comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, beta-blockers and diuretic agents on reactive hyperemia in patients with essential hypertension: a multicenter study. JACC 2000;35:284–91.
  104. Gaudron P, Kugler l, Hu K, et al. Ertl Effect of quinapril initiated during progressive remodeling in asymptomatic patients with healed myocardial infarction. Am J Cardiol 2000;86:139.
  105. Fabris B, Chen B, Pupic V, et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15(suppl. 2):S6–13.
  106. Schiffrin E, Touyz RM. Correction arterial structural and endothelial dysfunction in essential hypertonia angiotensin by the antagonist of a receptor losartan. Circulation 2000;101:1653–59.
  107. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53.
  108. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. For the SECURE Investigators. Effects of ramipril and of vitamin E on atherosclerosis: results of the prospective randomized Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001;103:919–25.
  109. Moravski CJ, Kelly DJ, Cooper ME, et al. Retinal Neovascularization Is Prevented by Blockade of the Renin-Angiotensin System. Hypertension 2000;36:1099.
  110. Lacourciere Y, et al. Multicentre clinical evaluation of antihy-pertensive efficacy and safety of the combination of Nebivolol and hydrochlorothiazide: HANS. JRF Clinical Res Report on NEB–CAN–3. July 1994.
  111. Stumpe K, et al. Clinical evaluation of the antihypertensive efficacy and safety of Nebivolol versus amiodipine. JRF Clin Res Report on NEB–GER–12. May 1995.
  112. Lacourciere Y, et al. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Ther 1994;1:74–80.
  113. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol Reverses Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. A Randomized, Double Blind, Crossover Study. Circulation 2001;104:511.
  114. Stoleru L, Wijns W, van Eyll C, et al. Effect of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:183–90.
  115. Dawes M, Bret SE. The vasodilatator action of nebivolol in forearm vascilature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1994;48:460–63.
  116. Cominacini l, Pasini AF, Pastorino AM. Сomparative effects of different dihydropyridines on the expression of adhesion molecules induced by TNF-_ on endothelial cells. J Hypertens 1999,17;1837–41.
  117. Levine GN, Frei B, Koulouris SN, et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation 1996;93.
  118. Ting HH, Timimi FK, Boles KS, et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1996;97:22–28.
  119. Solzbach U, Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients. Circulation 1997;96:1513–17.
  120. O’Donnell VB, Chumley PH, Hogg N, et al. Nitric oxide inhibition of lipid peroxidation: kinetics of reaction with lipid peroxyl radicals and comparison with а-tocopherol. Biochemistry 1997;36:15216–23.
  121. L_scher TF, Barton M. Endothelins and Endothelin Receptor Antagonists: Therapeutic Considerations for a Novel Class of Cardiovascular Drugs. Circulation 2000;102:2434–40.
  122. Corti R, Burnett JC Jr, Rouleau JL, et al. Vasopeptidase Inhibitors: A New Therapeutic Concept in Cardiovascular Disease? L_scher, Circulation 2001;104:1856.
  123. Tang R, Hennig M, Thomasson B, et al. Baseline reproducibility of B-mode ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness: the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2000;18:197–201.
  124. Boutouyrie P, Bussy C, Tropeano AI, et al. Local pulse pressure and regression of arterial wall hypertrophy during antihypertensive treatment. CELIMENE study. The Celiprolol Intima-Media Enalapril Efficacy study. YR: 2000 Aug VL: 93 NO: 8 PG: 911–5.
  125. Zanchetti A, Rosei EA, Dal Palu C, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998;11:1667–76.
  126. Pepine CJ, Celermajer DS, Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.
  127. Michel J-B. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.
  128. Allison A, Frank B. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2001;73:673–86.
  129. Roberts CK, Vaziri ND, Wang XQ, Barnard RJ Enhanced NO inactivation and hypertension induced by a high–fat, refined–carbohydrate diet. Hypertension 2000;36:423–29.
  130. Kataoka H, Otsuka F, Ogura T, et al. The role of nitric oxide and the renin–angiotensin system in salt–restricted Dahl rats. Am J Hypertens 2001;14:276–85.
  131. Fujiwara N, Osanai T, Kamada T, et al. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake Circulation 2000;101:856–61.
  132. Kingwell BA. Nitric oxide–mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease. FASEB J 2000;14:1685–96.
  133. Higashi Y, Sasaki S, Kurisu S, et al. Regular Aerobic Exercise Augments Endothelium-Dependent Vascular Relaxation in Normotensive As Well As Hypertensive Subjects Role of Endothelium-Derived Nitric Oxide Exercise Relaxation. Circulation 1999;100:1194–1202.
  134. Fukai T, Siegfried MR, Ushio-Fukai M, et al. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training J Clin Invest 2000;105:1631–39.
  135. Pepine CJ, Celermajer DS, Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida 1998.
  136. Campisi R, Czernin J, Schoder H, et al. Effects of Long-term Smoking on Myocardial Blood Flow, Coronary Vasomotion, and Vasodilator Capacity. Circulation 1998;98:119–25.
  137. Campisi R, Czernin J, Schoder H, et al. L-Arginine Normalizes Coronary Vasomotion in Long-Term Smokers Circulation 1999;99:491–97.
  138. Heitzer T, Yla-Herttuala S, Luoma J, et al. Cigarette Smoking Potentiates Endothelial Dysfunction of Forearm Resistance Vessels in Patients With Hypercholesterolemia Role of Oxidized LDL. Circulation 1996;93:1346–53.
  139. Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D, et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993;88:2149–55.
  140. Hutchison SJ, Sudhir K, Sievers RE, et al. Effects of L-Arginine on Atherogenesis and Endothelial Dysfunction due to Secondhand Smoke. Hypertension 1999;34:44–50.
  141. ЧеркашинД.В. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной дисфункции. www.cardiosite.ru
  142. Лупанов В.П. Роль b-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца // РМЖ. 2002. Т. 10.



К содержанию номера

Бионика Медиа