Проблема артериальной гипертензии (АГ) в промышленно развитых странах сегодня чрезвычайно актуальна. АГ – наиболее частый фактор развития мозговых инсультов, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности. Особую опасность АГ придает ее высокая распространенность, уровень которой в России превышает 30 %. Сердечно-сосудистые заболевания, особенно ИБС, являются основной причиной смерти лиц старше 40 лет. По смертности от ИБС и инсультов – главных осложнений АГ – Россия занимает одно из первых мест в Европе.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается пропорционально росту систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления [15]. Адекватный контроль АД приводит к снижению заболеваемости и смертности от мозговых инсультов и инфарктов миокарда, числа больных с сердечной недостаточностью, частоты внезапной смерти.

Результаты многоцентровых, рандомизированных, клинических исследований (HOPE, CAPP, PROGRESS, HOT, SYST-EUR, PREVENT) подтверждают, что антигипертензивная терапия достоверно снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Степень повышения АД коррелирует с частотой развития инсультов. Неблагоприятным прогностическим признаком является сочетание АГ с атеросклеротическим поражением сонных артерий, причем показано, что нестабильность бляшки, приводящая в дальнейшем к сосудистым катастрофам, чаще отмечается в зонах небольшого, а не максимального сужения артерий [30, 31]. Профилактика поражений мозга, сердца и сосудов при АГ возможна при адекватном круглосуточном контроле АД и предупреждении развития (или регресса) атеросклеротической бляшки или диффузного утолщения стенки артерий.

Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при АГ играет дисфункция эндотелиальных клеток [16]. Пока еще не сформулирована единая точка зрения на первичность нарушений функции эндотелия при АГ [72, 73]. Одни авторы предполагают первичность эндотелиальной дисфункции (ее наличие у лиц без АГ и отсутствие четкой корреляции с величиной АД) [74–76], другие считают ее следствием АГ [77–79].

Функции эндотелия

Эндотелий – монослой пограничных клеток между кровью и мышечным слоем сосуда, реагирующий на механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным физико-химическим повреждениям, которые приводят к адгезии тромбоцитов, развитию тромбоза, липидной инфильтрации.

Эндотелиальные клетки сосудов представляют собой активный секреторный орган диффузно рассеянный по всем тканям. Они выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе и регуляции многих биологически активных субстанций (факторы роста, вазоактивные вещества, гормоны, анти- и прокоагулянтные медиаторы). Кроме того, они контролируют диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма, обеспечивая тем самым гемоваскулярный гомеостаз. Основные функции эндотелия представлены в таблице 1.

Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются:

• изменение скорости кровотока;
• тромбоцитарные факторы;
• циркулирующие нейрогормоны (катехоламины, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II);
• гипоксия.

Гормоны действуют на эндотелий с помощью специфических рецепторов – адренорецепторов, мускариновых, гистаминовых, вазопрессиновых, брадикининовых, серотониновых, к тромбину и эндотелину.

В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции таких процессов, как дилатация и констрикция сосудов, адгезия тромбоцитов, рост гладкомышечных клеток сосудов [32, 33, 47]. Таким образом, эндотелиальная функция может быть определена как баланс противоположно действующих начал – релаксирующих и констрикторных факторов, антикоакулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов.

Вазодилатирующую функцию эндотелия обеспечивает продукция эндотелиальных факторов релаксации – NO, простациклина и эндотелиального гиперполяризирующего фактора [49]. Среди них основное значение имеет NO.

Furchgott и Zavadzki (1980) показали, что действие большинства веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется выделением NO из эндотелия [5]. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует определенные количества NO, поддерживая нормальный тонус артериальных сосудов.

Факторы, стимулирующие выделение NO

Стимулирующее действие на высвобождение NO оказывают ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ и тромбин, физические факторы (поток крови и пульсовое давление), а также вазоконстрикторы, вазопрессин.

В организме человека NO образуется из аминокислоты аргинина с помощью фермента NO-синтетазы [34, 35]. Известно 3 основных типа NO-синтетаз:

• NO-синтетаза первичной ткани;
• индуцибельная – выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины;
• эндотелиальная – участвует в синтезе NO эндотелием и регуляции сосудистого тонуса.

Образовавшийся NO легко проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует гуанилатциклазу с образованием цАМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц. Оксид азота, высвобождаемый эндотелиальными клетками, – химически нестабильное соединение, существующее несколько секунд. Оно диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете кровеносных сосудов циркулируют на периферии потока крови.

В просвете сосуда NO быстро инактивируется растворенным кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином. Эти эффекты предотвращают действие NO на расстоянии от места его высвобождения, что делает оксид азота важным регулятором локального сосудистого тонуса и функции тромбоцитов. Нарушение или отсутствие продукции NO вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано его высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области.

В настоящее время известно, что из большого числа биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов.

NO предотвращает пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию. Эта функция сопряжена с простациклином, который ослабляет агрегацию и адгезию тромбоцитов [33, 59], ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [52], блокирует миграцию моноцитов [53], активирует тканевой активатор плазминогена [56], обладает вазорелаксирующей и антиоксидантной активностью, являясь, таким образом, основным антиатеросклеротическим агентом [34, 36, 49].

Несколько физиологических процессов делают оксид азота потенциально важным в регулировании “митохондриального дыхания” сердечной мышцы. Это – характер капиллярной сети в миокарде, относительно малое диффузионное расстояние для NO, низкая токсичность NO при физиологических концентрациях, низкое PO² в сердечной ткани [50].

Одним из основных стимуляторов синтеза NO является брадикинин, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания крови. Блокада В²-кининовых рецепторов, находящихся на поверхности эндотелиальных клеток, тормозит вызываемые брадикинином вазодилатацию сосудистых клеток и высвобождение NO. Брадикинин наряду с оксидом азота рассматривают в качестве основного модулятора вазодилитации [60–62].

Одним из основных контрагентов NO является эндотелин. Yanagasava и соавт. опубликовали в 1988 г. исследование о новом эндотелиальном пептиде, активно сокращающем сосудистые клетки. На сегодняшний день этот пептид, названный эндотелином, – один из наиболее изучаемых биоактивных медиаторов. Эндотелин – самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии.

В организме присутствует несколько форм данного пептида, незначительно различающихся по химическому строению, но имеющих разную физиологическую активность и локализацию в организме.

Синтез крупной полипептидной молекулы эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин, интерлейкин, клеточные ростовые факторы и др. Эндотелин в большинстве случаев секретируется из той части эндотелия, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, один и тот же медиатор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление) посредством взаимодействия с разными типами рецепторов, опосредущими различные процессы (табл. 2).

Эндотелин рассматривается как маркер многих сосудистых патологий: ишемической болезни сердца [57], острого инфаркта миокарда, атеросклеротического повреждения сосудов [58], АГ, преэклампсии и эклампсии, почечной васкулярной патологии, ишемических повреждений мозга, неинфекционных легочных заболеваний, сахарного диабета.

Другой пептид – ангиотензин II (АII) – также вызывает констрикцию артериальных сосудов и ослабляет эффект оксида азота. АII – мощный медиатор окислительного стресса, стимулирующий выработку цитокинов и инициирующий тем самым воспалительный процесс в сосудистой стенке [63, 64]. Поврежденные эндотелиоциты секретируют ферменты, в т. ч. ангиотензин превращающий фермент (АПФ), который не только участвует в синтезе АII, но и усиливает деградацию брадикинина. Ослабление стимуляции брадикининовых рецепторов приводит к снижению синтеза NO и вазоконстрикции. АII – прямой фактор роста гладкомышечной ткани, стимулирующий продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена и металлопротеиназ [65, 69]. Брадикинин и АII сопряжены с АПФ. Роль последнего в патологии сердечно-сосудистой системы весьма значительна, так как с его помощью синтезируется АII – один из основных факторов сосудистого ремоделирования.

Рассматривая функции эндотелия, можно говорить об очень сложном механизме взаимодействия антагонистических медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов. В большой степени это связано с гетерогенностью эндотелиальных клеток.

Структура эндотелия неоднородна. Эндотелиальные клетки коронарных, легочных, церебральных сосудов существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Эндотелиальные клетки легочной артерии содержат больше АПФ, чем мозговые артерии, и, напротив, секреция АПФ в мозговых артериях происходит быстрее [54].В экспериментальных работах было показано, что трансэндотелиальная миграция моноцитов максимальна в сонных артериях, меньше в грудной части аорты и минимальна в почечных артериях [55]. Патологические явления в популяциях эндотелиальных клеток также развиваются избирательно: клетки неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и др. Эти особенности существенны при развитии эндотелиальных дисфункций и других патологий.

С эндотелиальной дисфункцией ассоциируются все основные факторы риска атеросклероза: АГ [37–39, 47], гиперхолестеринемия [40], сахарный диабет [41], курение [42], гипергомоцистеинемия [43, 44]. Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний (преэклампсия [45], хроническая сердечная недостаточность [46–48], ИБС [49–51]).

Патогенез этих болезней связан с нарушением дисбаланса эндотелиальных субстанций – усилением роли одних и ослаблением функционирования других. Основное значение в механизме развития дисфункции эндотелия имеют окислительный стресс [66–68, 71], продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, AII), а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота [69, 70].

Однако тонкие механизмы этих процессов ясны не до конца. Это могут быть повреждения клеточных мембран, нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, нейроэндокринные изменения, дефицит L-аргинина (хотя проведенные исследования [19, 20, 21, 22] свидетельствуют о том, что нарушение синтеза NO не связано с уровнем L-аргинина), ускоренная инактивация эндотеального релаксирующего фактора при высоком уровне свободных кислородных радикалов [16], избыточная продукция вазоконстрикторов (эндотелинов).

В настоящее время эндотелиальную дисфункцию определяют как нарушение равновесия противоположно действующих начал, возникновение “порочных кругов”, нарушающих гемоваскулярный гемостаз.

Дисфункция эндотелия – самый ранний этап в развитии атеросклероза. В ходе изучения этого заболевания возникло несколько теорий. Первоначально основное значение в развитии атеросклероза отводилось нарушениям свертывающей системы крови. Ross и Harker в 1976 г. предложили модификацию оригинальной теории Вирхова – “реакции на повреждение”.

Наиболее полно описывает патогенез атеросклероза иммунологическая теория. Она объединяет все сложные и многообразные аспекты его развития, основываясь на наблюдаемых при атеросклерозе иммунологических сдвигах, которые характеризуется высокой активностью гуморального иммунитета, наличием признаков иммунокомпетентности у эндотелиальных клеток и вследствие этого высоким риском их поражения различными иммунными комплексами. Согласно этой теории, повреждение эндотелия сосудов обусловлено взаимодействием компонентов липидного обмена и иммунных факторов [80].

Из всех факторов риска атеросклероза наиболее значимым является АГ [82], запускающая цепь патологических процессов в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки [11].

Эндотелиальная дисфункция и сосудистое ремоделирование наблюдаются при различных патологиях, поэтому высказывается мнение о целесообразности выбора новых мишеней для фармакологического воздействия – рецепторов на эндотелиальных клетках и факторов роста [83].

Диагностика функции эндотелия

Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке способности эндотелия продуцировать NO в ответ на фармокологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня NO, а также на оценке уровня “суррогатных” показателей эндотелиальной функции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин).

Кроме того, при патологических состояниях, ассоциирующихся с эндотелиальной дисфункцией, в частности при атерсосклеротических заболеваниях и АГ, применяются:

• веноокклюзионная плетизмография;
• коронарография (УЗИ-контроль);
• рентгенологические методы;
• магнитно-резонансная томография;
• ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий с проведением проб;
• определение в плазме крови уровня продуцируемых эндотелиальных медиаторов;
• оценка микроальбуминурии;
• определение в крови уровня десквамированных эндотелиоцитов;
• определение NO в выдыхаемом воздухе.

Наиболее удобным в практическом отношении методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка изменения диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности [1, 2, 18].

Атеросклеротическое поражение плечевой артерии тесно связано с аналогичными изменениями в коронарных и сонных артериях [85] – нарушение потокозависимой дилатации плечевой артерии является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний [86, 87].

Морфологические изменения сосудистой стенки при АГ в виде гипертрофии ее средней оболочки и ускоренного развития атеросклеротического поражения изучают на протяжении многих лет. Толщина комплекса интимы-медиа сонной артерии у здоровых лиц колеблется в пределах 0,38–0,75 мм с тенденцией к увеличению с возрастом. Основными факторами, влияющими на гипертрофию интимы-медиа являются АГ, курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет [88–90]. Показана тесная взаимосвязь гипертрофии этого комплекса с развитием ИБС и мозговых инсультов [91–93].

Методы коррекции эндотелиальной функции

Изучение дисфункции эндотелия, состояния сосудистой стенки артерий у больных с факторами риска развития атеросклероза без признаков ИБС является важной клинической задачей, особенно с точки зрения возможностей улучшения состояния эндотелия.

Терапия эндотелиальной патологии должна быть направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсацию дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит эндогенного NO; ингибиторы АПФ помимо снижения синтеза АII препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция тормозят активность АII и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 тормозят активность пептида. Однако до настоящего времени четких методик лечения нарушений функций эндотелия не выработано.

В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональные характеристики эндотелия. Проведенные исследования с гиполипидемическими препаратами из группы статинов (правастатин, ловастатин, аторвастин, симвастатин) показали, что они улучшают эндотелиальную функцию.

В атерогенезе эндотелий – основной орган-мишень. Липиды в норме не проникают через интиму сосудов. В то же время, барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска – курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием интенсивно изучаемых в настоящее время системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием.

Основными причинами нарушения эндотелиальной функции при гиперхолестеринемии считают не только нарушение локальной продукции NO, но и генерацию избыточного количества эндотелийзависимого супероксида, который инактивирует синтезированные молекулы NO, стимулирует окисление ЛПНП и способствует повреждению мембран эндотелиоцитов гидроксильными радикалами. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией приводит к улучшению исходно нарушенной эндотелиальной функции, оцениваемой по вазодилаторной реакции на ацетилхолин [27]. При этом улучшение функции эндотелия не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина плазмы и связано с плейотропными эффектами статинов.

Доказано, что эти препараты уменьшают инфильтрацию артериальной стенки макрофагами при гиперхолестеринемии, продукцию медиаторов воспаления [28], а также стабилизируют уже сформировавшуюся атеросклеротическую бляшку. В исследовании с правастатином, применявшимся у пациентов с гиперхолестеринемией, показана его способность уменьшать гипертрофию комплекса интимы-медиа сонных артерий [94]. Данные механизмы еще недостаточно изучены и нуждаются в дальнейших исследованиях.

Учитывая ведущую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе АГ, ингибиторы АПФ (квинаприл, эналаприл, трандолаприл, лизиноприл [108], рамиприл [106, 107]) являются одними из наиболее эффективных средств терапии нарушений вазорелаксирующей функции эндотелия. Оказывая гипотензивное действие, они восстанавливают эндотелиальную регуляцию тонуса периферических сосудов. Это объясняется связью дисфункции эндотелия с повышенной активностью РААС. Показано, в частности, что инфузия АII повышает продукцию супероксид–анионов, инактивирующих NO. Таким образом, активированная РААС может становиться триггером эндотелиальной дисфункции, а ингибиторы АПФ способны блокировать продукцию супероксид-анионов и тем самым предотвращать инактивацию NO [95].

Другим важным свойством ингибиторов АПФ является способность предотвращать распад брадикинина, который в свою очередь представляет собой мощный стимулятор продукции NO [96]. И, наконец, последние данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ не только стимулируют синтез NO, но и вызывают экспрессию NO-синтетазы.

В исследовании TREND липофильный ингибитор АПФ квинаприл, способный эффективно подавлять тканевой АПФ, улучшал вазомоторную функцию коронарных артерий и вызывал стабильное уменьшение дисфункции эндотелия у больных коронарным атеросклерозом [97]. Квинаприл продемонстрировал положительное влияние на процесс ремоделирования левого желудочка [103], улучшал течение хронической сердечной недостаточности [98–100].

В исследовании BANFF квинаприл по способности вызывать эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии превосходил лозартан, эналаприл и амлодипин [101]. Результаты были потверждены в аналогичном исследовании, в котором сравнивалась динамика вазодилатации плечевой артерии при лечении ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками [102]. Преимущество квинаприла перед препаратом эналаприлом объясняется его высокой тканевой аффинностью [104]. Получены данные о ретинопротективном действии ингибитора АПФ лизиноприла [108]. В небольших исследованиях показано, что усиливать вазорелаксирующее действие эндотелия могут блокаторы рецепторов АII (лозартан) [105].

Данные экспериментальных исследований по изучению селективных бета-адреноблокаторов (целипролол, бопиндолол, небиволол) свидетельствуют о том, что эти препараты восстанавливают эндотелиальную функцию при АГ. Предполагают, что стимуляция синтеза NO в этом случае опосредуется блокадой эндотелиальных 5-HT-1а серотониновых рецепторов [13, 81].

Наибольший интерес среди бета-адреноблокаторов вызывает небиволол – эффективный антигипертензивный препарат [8], превосходящий в этом отношении диуретики [109] и сопоставимый с амлодипином [110] и лизиноприлом [111]. Он не оказывает отрицательного влияния на метаболизм глюкозы и липидов плазмы крови (снижает содержание триглицеридов), хорошо переносится [139]. Небиволол характеризуется наивысшей селективностью по отношению к бета1-адренорецепторам, а также способностью активировать синтез NO в эндотелии сосудов. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал вазодилатирующую активность эндотелия, тогда как бета-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус [112]. Установлено, что вазодилатирующая активность небиволола не связана с блокадой бета-адренорецепторов [14]. При изучении фармакологических свойств небиволола было показано, что небиволол представляет собой рацемическую смесь D- и L-изомеров, причем D-изомер оказывает бета-адреноблокирующее действие, а L-изомер стимулирует выработку NO.

Вазодилатирующая активность небиволола приводит к гемодинамической разгрузке миокарда, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных, в частности с сердечной недостаточностью, что было показано в исследовании ENECA. Именно способность модулировать сниженную продукцию оксида азота, обладающего ангиопротективными и вазодилатирующими свойствами, является основой ангиопротективного и антиатеросклеротического свойств препарата [113, 114].

Антагонисты кальция оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока ионов Ca через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации гладкомышечных клеток, инактивацией эндотелина. Представители этого класса также ингибируют экспрессию молекул адгезии лейкоцитов (VCAM-1, ICAM-1) [115]. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин-GITS) [29], ELSA (лацидипин) по результатам ультразвукового контроля изменений толщины комплекса интимы-медиа антагонисты кальция замедлили развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ.

Имеются данные, что у женщин в постменопаузе положительное влияние на функцию сосудистого эндотелия оказывает эстрогензаместительная гормонотерапия. Воздействуя на специфические рецепторы эндотелия, эстрогены активизируют синтез вазодилататоров (NO и простагландины), снижая тем самым уровень вазоконстрикторов (АПФ, эндотелин-1) [25, 26]. Антиатерогенное действие эстрогенов, обусловленное этими эффектами, ассоциируется с улучшением липидного состава крови и замедлением процесса отложения холестерина в артериальную стенку.

Антиоксидантные препараты (аскорбиновая кислота, токоферола ацетат) способны улучшать эндотелиальную функцию за счет влияния на продукты окислительного стресса [117–120].

Благоприятный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, а также L-аргинин. Они потенцируют эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых лиц без факторов риска [126–128].

Экспериментальные исследования блокаторов эндотелиновых рецепторов и ингибиторов вазопептидазы (фермент катализирующий распад брадикинина) продемонстрировали их выраженный антигипертензивный эффект и способность к восстановлению эндотелиальной функции [121, 122].

В последние годы было проведено несколько крупных исследований по оценке динамики каротидного атеросклероза с помощью ультразвукового сканирования толщины комплекса интимы-медиа при антигипертензивной терапии различными препаратами (табл. 3).

Данные этих исследований показали, что при сопоставимой гипотензивной эффективности перечисленные препараты оказывают различное влияние на динамику изменений толщины комплекса интимы-медиа. Было показано, что антиатеросклеротическим действием обладают лекарственные средства из групп антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, липофильных бета-адреноблокаторов с вазодилатирующей активностью [123–125].

Большой интерес представляют данные о немедикаментозных методах воздействия на функцию эндотелия. Нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию эндотелиальной дисфункции, необходимо настоятельно рекомендовать больным АГ [128].

В экспериментальных исследованиях установлено, что диета с высоким содержанием липидов приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных кислородных радикалов (супероксидных анионов), инактивирующих NO [129]. В периферических резистивных сосудах на моделях АГ у животных высокое потребление соли подавляет действие NO [130]. В клинических исследованиях у пациентов с солечувствительной АГ показано снижение продукции NO [131].

Физические упражнения вызывают увеличение NO как у нормотоников, так и больных АГ [132, 133]. В экспериментах на животных показано, что после физических нагрузок происходит повышение эндотелиальной NO-синтазы с увеличением продукции NO. Одновременно усиливалась экспрессия супероксиддисмутазы, которая защищает NO от разрушения свободными кислородными радикалами [134].

Курение является одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и вызывает повреждение эндотелиальной функции [135, 136]. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем. Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий у курильщиков восстанавливалась при назначении L-аргинина, являющегося субстратом синтеза NO [137]. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛПНП [138]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, вызванное курением, у начинающих курильщиков может быть обратимым. Пассивное курение также повышает кардиоваскулярный риск [139]. В эксперименте показано, что эндотелиальная дисфункция, вызванная пассивным курением, уменьшалась при применении L-аргинина [140].

Обнадеживающие результаты получены в ходе экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF и bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда обеспечивало у ряда больных ИБС через 3–6 месяцев достоверный прирост перфузии и фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [141].

Заключение

Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о том, что дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток играет ведущую роль в нарушениях сосудистого тонуса и развитии атеросклеротических поражений артерий при АГ. В этой связи эндотелий, его функции и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики АГ и ее осложнений. Идет активный поиск оптимальных схем коррекции эндотелиальной функции, и можно рассчитывать, что уже в ближайшем будущем степень эндотелиальной дисфункции будет учитываться при подборе адекватной терапии АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Будущее за препаратами, обладающими не только гипотензивным эффектом, но и органопротективным действием, опосредованным позитивным влиянием на эндотелиальную функцию. Большой практический интерес представляет комплексное лечение эндотелиальной дисфункции при АГ, когда антигипертензивная терапия будет сочетаться с применением других препаратов-корректоров нарушений функций эндотелия и нефармакологическими методами улучшения эндотелиальной функции.