Персонифицированный подход к терапии омализумабом у пациентов с хронической спонтанной крапивницей: серия клинических случаев


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2023.1-2.214-220

Петухова А.Ю.

Центральная городская клиническая больница № 6, амбулаторно-консультативное отделение аллергологии и иммунологии, Екатеринбург, Россия
Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) является одним из самых распространенных заболеваний кожи и ведет к существенному снижению качества жизни пациентов. В некоторых случаях при наличии ангиоотеков определенных локализаций данное заболевание может приводить к жизнеугрожающим состояниям. Пациентам, у которых ХСК не контролируется четырехкратными дозами неседативных антигистамииных препаратов, требуется генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) омализумабом. При этом, применяя стандартные дозы данного лекарственного препарата, не всегда удается достигать полного контроля ХСК. Современные стратегии терапии позволяют добиваться полного ответа на терапию путем эскалации доз омализумаба. В данной статье представлен клинический опыт успешного персонифицированного подбора ГИБТ пациентам с тяжелой ХСК, рефрактерной к стандартному лечению.

Введение

ХСК – это заболевание, проявляющееся в виде рецидивирующих уртикарных высыпаний и/или ангиоотеков в течение более 6 недель без установленной причины [1]. В среднем продолжительность заболевания составляет 5 лет, но в некоторых случаях симптомы могут сохраняться дольше [2–4]. ХСК – одно из самых часто встречающихся кожных заболеваний с распространенностью 0,5–1,0% среди всего населения мира [5]. Его влияние на качество жизни больше чем ишемическая болезнь сердца или респираторная аллергия [6, 7]. Точный механизм, приводящий к активации тучных клеток, ключевого патогенетического драйвера развития клинических проявлений и симптомов (зуда, волдырей и ангио-отеков) у пациентов с ХСК, до сих пор полностью не описан. Тем не менее есть убедительные свидетельства, что аутоиммуный механизм, проявляясь в виде аутоаллергии (I тип гиперчувствительности с образованием иммуноглобулинов класса Е [IgE] к аутоантигенам) или аутоиммунитета (II тип гиперчувствительности с образованием аутоантител [IgM и IgG] к IgE или его высокоафинному рецептору [FcεRI]), является наиболее частой причиной развития ХСК [8–11]. Большое количество ко-факторов может быть вовлечено в процесс активации тучных клеток, таких как физические агенты, псевдоаллергены, нейропептиды или продукты бактериального распада, совместно с локальным воспалительным ответом в виде активированных эозинофилов, базофилов и нейтрофилов, инфильтрирующих дерму [12, 13].

Международный согласительный документ EAACI/GA2LEN/EDF/WAO по ведению пациентов с крапивницей рекомендует применение Н1-антигистаминных препаратов второго поколения в стандартной дозировке в качестве терапии первой линии терапии с возможностью увеличения дозы до 4-кратной [1]. Однако остается достаточно пациентов, не отвечающих на терапию первой линии, которым требуются более эффективные терапевтические подходы [14, 15]. Поэтому в качестве второй линии терапии рассматривается омализумаб.

Омализумаб – рекомбинантное моно-клональное тело класса IgG1, которое связывается с IgE-специфичным эпитопом в области домена С3 (место связывания IgE с его высокоаффинным рецептором FcεRI). Это приводит к ингибированию связывания IgЕ с их рецепторами FcεRI на клетках [16–18]. Применение омализумаба приводит к быстрому снижению уровня свободного IgE, что впоследствии cпособствует снижению уровня экспрессии высокоаффинного рецептора FcεRI на эозинофилах в крови и тучных клетках в коже [19]. Предполагается, что оба эти механизма вносят вклад в эффективность терапии омализумабом при крапивнице [9]. Омализумаб продемонстрировал свою эффективность и безопасность в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [20–22] и исследований в реальной практике [23–27] с общей экспозицией препарата в течение 1,328,183 пациенто-лет [28].

Тем не менее существует ряд пациентов, у которых наблюдается сохранение или возвращение симптомов крапивницы между рекомендуемыми 4-недельными интервалами введения омализумаба. Таким больным может требоваться сокращение интервала между введением препарата или увеличение его дозировки [29, 30]. Актуальность данного подхода в реальной практике нашло отражение в международных клинических рекомендациях [1]. В данной статье представлен собственный опыт ведения пациентов с ХСК, требующей индивидуального подбора доз и режима ГИБТ омализумабом.

Клинический случай 1

Пациентка, женщина 45 лет, обратилась с жалобами на ежедневные зудящие волдырные высыпания на лице, волосистой части головы, туловище, верхних и нижних конечностях – до 70 кожных элементов в течение дня, исчезающих бесследно через 5–6 часов, и ежедневные отеки мягких тканей лица губ, шеи, сохраняющиеся до 6 часов.

Анамнез. Дебют генерализованных уртикариев одновременно с ангио-отеками произошел спонтанно 4 года назад. После проведения обследования у врача-дерматовенеролога установлен диагноз «хроническая крапивница». Назначались неседативные антигистаминные препараты (лоратадин 10 мг, цетиризин 10 мг, фексофенадин 180 мг) по 1 таблетке в сутки последовательными курсами 2–4 недели. Клинического эффекта от фармакотерапии не отмечала. Прием преднизолона 5 мг (6–8 таблеток в сутки курсами 10–30 дней) приводил к полному купированию симптомов и последующему рецидиву заболевания через 2–3 недели. С учетом отсутствия клинического эффекта от терапии врачом-дерматовенерологом назначен прием метотрексата 5 мг (1,5 таблетки в неделю) с последующим снижением дозы в течение 6 месяцев. На фоне данного лечения ангиоотеки исчезли через месяц, уртикарии – через 4 месяца.

Настоящее обострение заболевания в виде появления генерализованных уртикариев и ангиоотеков прежней локализации возникло спонтанно через 3 года. При этом пациентка впервые отметила появление локальных волдырей в области давления пояса, бретелей бюстгалтера от ручки (ремня) при переносе тяжелой сумки в руке или на плече, а также отеков подошвенных поверхностей стоп при ношении тесной обуви и/или длительном нахождении в туфлях на каблуках. Самостоятельно принимала последовательные курсы неседативных антигистаминных препаратов в однократных суточных дозах по 2–4 недели на протяжении 4 месяцев. Не получив клинического эффекта, больная обратилась в амбулаторно-консультативное отделение ГБУЗ СО «ЦГКБ № 6» Екатеринбурга.

После проведения рутинного обследования и получения письменного информированного согласия на основании заключения врачебной комиссии доза дезлоратадина 5 мг была увеличена до 4 таблеток в сутки. Через 2 недели проводимой терапии симптомы сохранялись в прежнем объеме, показатель шкалы активности крапивницы UAS7 (Urticaria Activity Score 7) составлял 36–38 баллов, тест по контролю крапивницы UCT (Urticaria Control Test) – 0 баллов.

Наличие пищевой и лекарственной аллергии пациентка отрицала. При контакте с домашней пылью, животными, пыльцой аллергических реакций не было.

В течение 5 лет наблюдается у эндокринолога с диагнозом «аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз». В анамнезе – хронический гастродуоденит с ремиссией более 3 лет.

Прием лекарственных препаратов, в т.ч. оральных контрацептивов, витаминов, фитопрепаратов, а также биологически активных добавок, пациентка отрицала. Наследственность была не отягощена по аллергической и аутоиммунной патологии.

Обследования. При проведении рутинных обследований (общий анализ крови, кардиолипиновая проба, биохимический анализ крови, в т.ч. С-реактивный белок, общий анализ мочи, антитела к ВИЧ, гепатитам В, С, кал на яйца гельминтов 3-кратно, IgG сыворотки крови к лямблиям, хламидиям, токсокарам, описторхам, аскаридам – отклонений от референсных значений не выявлено. Обнаружены IgG к токсоплазме – 1200 МЕ/мл. Выявлено повышение уровня антител к тиреопероксидазе – 37,2 ЕД/мл (референс <5,6 ЕД/мл), при нормальных значениях уровней тиреотропных гормонов Т3, Т4. Показатели С3-, С4-компонентов комплемента, ревматологического скрининга (ревматоидный фактор, антитела к ДНК, антистрептолизин-О, антинуклеарный фактор) не превышали нормативных значений, IgЕ общий – 42,3 МЕ/мл. Тест с аутологичной сывороткой был положительным. При обследовании кала методом полимеразной цепной реакции Helicobacter pylori не обнаружены. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, щитовидной железы без патологии.

По результатам дообследования у врача-инфекциониста дано заключение: латентная форма хронической стадии токсоплазмоза. Лечение не показано. Консультирована ревматологом: системные заболевания исключены.

На основании жалоб, анамнеза, проведенных лабораторно-инструментальных исследований установлен диагноз «хроническая спонтанная в сочетании с индуцированной (замедленной от давления) крапивница тяжелой степени тяжести, неконтролируемая. Ангиоотеки мягких тканей лица, губ, шеи. Хронический токсоплазмоз, латентная форма. Аутоиммунный тиреоидит. Эутиреоз».

С учетом неэффективности ранее проводимого лечения пациентке предложена терапия омализумабом. Начальная доза лекарственного препарата составила 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели в условиях дневного стационара амбулаторно-консультативного отделения аллергологии и иммунологии.

Через 1 месяц (4 недели) терапии омализумабом 300 мг пациентка отметила уменьшение числа уртикариев до 10 элементов в сутки, показатель UAS7 снизился с 38 до 5 баллов, UCT составил 12 баллов. Число ангиоотеков сократилось до 1 раза в неделю. Доза дезлоратадина 5 мг снижена до 1 таблетки в сутки.

Через 4 месяца (16 недель) после первой инъекции препарата у пациентки наблюдалось полное очищение кожи, исчезновение зуда. Необходимо отметить, что полное исчезновение уртикариев наблюдалось после третьей инъекции омализумаба. Показатель UAS7 за предыдущие 4 недели составил 0 баллов, UCT – 16 баллов. Анигоотеки исчезли через 2,5 месяца от начала анти-IgE-терапии, показатель теста по контролю ангиоотеков AECТ (Angioedema control test) за последние 3 месяца составил 13 баллов. Прием дезлоратадина 5 мг был отменен.

Через 6 месяцев (24 недели) анти-IgE-терапии у пациентки наблюдалось полное очищение кожи и отсутствие ангиоотеков. Показатели UAS7, UCT и AECT составили 0, 16 и 16 баллов соответственно.

В настоящее время после проведения 6-месячного курса терапии омализумабом 300 мг 1 раз в 4 недели, уртикарии и ангиоотеки, а также потребность в неседативных антигистаминных препаратах и системных глюкокортикостероидах у пациентки отсутствует.

Клинический случай 2

Пациентка, женщина 27 лет, обратилась с жалобами на ежедневные зудящие волдырные высыпания на груди, животе, верхних и нижних конечностях, появляющиеся вечером и исчезающие бесследно через 3–4 часа, отеки мягких тканей лица и шеи – 1–2 раза в неделю, сопровождавшиеся покраснением кожи и ощущением распирания.

Анамнез. Единичные линейные уртикарии на нижних конечностях впервые возникли 1,5 года назад в местах расчесов кожи. Через 6 месяцев пациентка отметила спонтанное появление генерализованных волдырных высыпаний. Усиление симптомов крапивницы связывает с воздействием стресса, употреблением острой пищи, а также во время бытовых физических нагрузок (уборка квартиры, работа в саду). Связь симптомов с другими индуцирующими факторами, менструальным циклом отрицает. Через 9 месяцев от дебюта заболевания впервые появились отеки мягких тканей лица и шеи. Последовательный курсовой прием лоратадина 10 мг, дезлоратадина 10 мг по 1 таблетке в сутки без клинического эффекта. На фоне терапии цетиризином 10 мг (1 таблетка в сутки) отметила исчезновение кожного зуда с сохранением уртикариев и ангио-отеков. Увеличение дозы цетиризина 10 мг до 4 таблеток в сутки приводило к появлению болей в эпигастрии, сонливости, при сохранении уртикариев в прежнем количестве показатель UAS7 еженедельно составлял 28 баллов. При приеме биластина 20 мг (1–3 таблетки в сутки) дозозависимое влияние препарата на симптомы крапивницы отсутствовало, UAS7 сохранялся на прежнем уровне – 28 баллов, UCT – 2 балла. При возникновении ангиоотеков применяла преднизолон 5 мг – 6 таблеток в сутки однократно с купированием симптомов в течение 60 минут.

В детстве при употреблении яиц и цитрусовых возникала крапивница. При контакте с домашней пылью, животными, пыльцой, применении лекарственных препаратов аллергические реакции не возникали.

Текущий прием лекарственных препаратов, в т.ч. оральных контрацептивов, витаминов, фитопрепаратов, а также биологически активных добавок, отрицала. Наследственность была не отягощена по аллергологической и аутоиммунной патологии. Указания на наличие сопутствующих заболеваний в анамнезе отсутствовали.

Обследования. При проведении рутинных обследований (общий анализ крови, кардиолипиновая проба, биохимический анализ крови, в т.ч. С-реактивный белок, общий анализ мочи, антитела к ВИЧ, гепатитам В, С, кал на яйца гельминтов 3-кратно, IgG сыворотки крови к лямблиям, хламидиям, токсоплазмам, токсокарам, описторхам, аскаридам) отклонений от референсных значений не выявлено. Антитела к тиреопероксидазе, С3-, С4-компоненты комплемента в пределах нормальных значений. IgЕ общий – 228,53 МЕ/мл. При аллергологическом исследовании методом Аллергочип ImmunoCAP ISAC (112 аллергокомпонентов) сенсибилизации не выявлено. Провокационный Fric-тест положительный.

На основании жалоб, анамнеза, проведенных лабораторно-инструментальных исследований установлен диагноз «хроническая спонтанная в сочетании с индуцированной (холинергической, симптоматическим дермографизмом) крапивница тяжелой степени тяжести, неконтролируемая. Ангиоотеки мягких тканей лица, шеи».

С учетом неэффективности увеличенных доз неседативного антигистаминного препарата принято решение добавить к проводимой фармакотерапии омализумаб 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели в условиях дневного стацио-нара амбулаторно-консультативного отделения аллергологии и иммунологии. После первого введения лекарственного препарата общие и местные побочные эффекты отсутствовали.

Через 4 месяца (16 недель) после первой инъекции омализумаба у пациентки наблюдалось незначительное уменьшение объема высыпаний и снижение UAS7 до 22–24 баллов с сохранением ангиоотеков мягких тканей шеи 1 раз в 10–14 дней. Контроль заболевания отсутствовал, показатель UCT составлял 3 балла. Принимая во внимание вероятность медленного ответа на анти-IgЕ-терапию данной пациентки, введение омализумаба 300 мг 1 раз в 4 недели продолжено.

Через 9 месяцев (27 недель) проводимой ГИБТ пациентка отметила уменьшение кожного зуда и числа высыпаний. Показатель UAS7 снизился до 11 баллов, UCT увеличился до 8 баллов. При этом симптомы крапивницы сохранялись ежедневно. В течение последних 3 месяцев ангиоотеки отсутствовали.

В связи с частичным ответом на проводимую терапию на основании изменений в терапевтическом подходе к лечению крапивницы (EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI, 2021), предполагающем возможность эскалации терапии, согласно решению врачебной комиссии, после получения письменного информированного согласия пациентки доза омализумаба была увеличена до 450 мг подкожно 1 раз в 4 недели. После введения увеличенной дозы лекарственного препарата общие и местные побочные эффекты отсутствовали.

Через 1 месяц (4 недели) терапии омализумабом в увеличенной дозе пациентка отметила уменьшение числа уртикариев в 2 раза, а также неежедневный характер их появления, показатель UAS7 снизился до 5 баллов, UCT увеличился до 15 баллов. Ангиоотеков не было. Полное очищение кожи наблюдалось через 6 месяцев. Однако сохранялся ежедневный умеренный генерализованный кожный зуд, что отражалось на показателях UAS7, которые составляли 5–8 баллов, и уровне контроля за заболеванием по UCT 11–14 баллов. Полное купирование кожного зуда (UAS7 – 0 баллов) наблюдалось через 9 месяцев терапии омализумабом 450 мг 1 раз в 4 недели. На фоне сохранения полного контроля за аболеванием в течение последующих 3 месяцев (UCT – 16 баллов) принято решение о завершении анти-IgЕ-терапии.

Клинический случай 3

Пациентка, женщина 30 лет, обратилась с жалобами на ежедневные генерализованные волдырные высыпания с преимущественной локализацией в области живота, спины, верхних и нижних конечностей, появлявшиеся рано утром и исчезавшие бесследно через 10–12 часов, сопровождавшиеся выраженным кожным зудом. Пациентку также беспокоило появление отеков верхней губы и обеих лодыжек 1–3 раза в месяц, исчезавших в течение суток.

Анамнез. Дебют единичных высыпаний на верхних конечностях и животе произошел через 1 месяц после родоразрешения, исчезновение симптомов спонтанно через 2 недели. Рецидив волдырных высыпаний с ангиоотеками наблюдался через 6 месяцев с увеличением площади и числа кожных элементов до 50–70 штук в сутки, появлением изнуряющего кожного зуда. Связь появления уртикариев с индуцирующими факторами отрицает. На фоне приема последовательных курсов цетиризина 10 мг, эбастина 20 мг, дезлоратадина 5 мг по 1 таблетке в сутки курсами 10–14 дней симптомы сохранялись в прежнем объеме. Дозозависимый эффект увеличения дезлоратадина 5 мг до 4 таблеток в сутки проявлялся уменьшением интенсивности кожного зуда, при этом число, частота возникновения уртикариев и ангиоотеков были прежними, показатель опросника UAS7 составлял 42 балла, UCT – 0 баллов. Проведение 7-дневного курса преднизолоном 40 мг/сут. перорально характеризовалось полным купированием симптомов и последующим рецидивом через 2–3 недели.

Клинические проявления пищевой аллергии пациентка отрицала, при ведении пищевого дневника причинно-значимые аллергены не установлены. Контакт с домашней пылью, животными, пыльцой, применение лекарственных препаратов аллергических реакций не вызывал. Прием лекарственных препаратов, в т.ч. оральных контрацептивов, витаминов, фитопрепаратов, а также биологически активных добавок, пациентка отрицала.

Наследственность не отягощена по аллергологической и аутоиммунной патологии. Указания на наличие сопутствующих заболеваний в анамнезе отсутствовали.

Обследование. При проведении рутинных обследований (общий анализ крови, кардиолипиновая проба, биохимический анализ крови, в т.ч. С-реактивный белок, общий анализ мочи, антитела к ВИЧ, гепатитам В, С, кал на яйца гельминтов, IgG сыворотки крови к лямблиям, хламидиям, токсоплазмам, токсокарам, описторхам, аскаридам) отклонений от референсных значений выявлено не было. Необходимо отметить, что показатели эозинофилов и базофилов в общем анализе крови находились на нижней границе нормативных значений – 67 кл/мкл и 0,012×10⁹/л соответственно. Антитела к тиреопероксидазе находились в пределах нормальных значений. При аллергологическом обследовании (определение IgЕ специфических к бытовым, эпидермальным, пищевым, пыльцевым, грибковым аллергенам) обнаружена сенсибилизация к лесному ореху, арахису, яичному белку, молоку – класс I. IgЕ общий – 55 МЕ/мл. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости без патологии.

На основании жалоб, анамнеза, проведенных лабораторно-инструментальных исследований установлен диагноз «хроническая спонтанная крапивница тяжелой степени тяжести, неконтролируемая. Ангиоотеки мягких тканей лица, нижних конечностей. Субклиническая сенсибилизация к пищевым аллергенам (лесной орех, арахис, яичный белок, коровье молоко)».

С учетом неэффективности терапии увеличенными дозами неседативного антигистаминного препарата принято решение добавить к проводимой фармакотерапии омализумаб 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели в условиях дневного стационара амбулаторно-консультативного отделения аллергологии и иммунологии. После первого введения лекарственного препарата общие и местные побочные эффекты отсутствовали.

При повторной госпитализации через 4 недели после первой инъекции омализумаба у пациентки сохранялся прежний объем уртикариев и 1 эпизод ангиоотека лодыжек. Показатели UAS7 сохранялись на прежнем уровне – 42 балла, UCT – 0 баллов. С учетом отсутствия дозозависимого эффекта пациентка самостоятельно снизила дозу дезлоратадина 5 мг до 3 таблеток в сутки.

Через 4 месяца (16 недель) анти-IgE-терапии наблюдалось исчезновение ангиоотеков, уменьшение числа уртикариев, уменьшение показателя UAS7 до 22 баллов и увеличение UCT до 10 баллов. С учетом факта наличия предикторов медленного ответа данной пациентки на омализумаб (сочетание уртикариев и ангиоотеков, низкие показатели эозинофилов и базофилов крови, а также IgЕ общего) и положительной динамики на текущей терапии принято решение о продолжении лечения омализумабом 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. Проведена замена дезлоратадина на биластин 20 мг – 2 таблетки в сутки.

Через 6 месяцев (24 недели) таргетной терапии омализумабом у пациентки сохранялся прежний объем уртикариев, а также был двукратный эпизод ангиоотека верхней губы и однократный эпизод отека лодыжек, UAS7 – 24 балла, UCT – 10 баллов. В связи с недостаточной эффективностью текущей фармакотерапии на основании изменений в терапевтическом подходе к лечению крапивницы (EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI, 2021), предполагающем возможность увеличения дозы и сокращения временнóго интервала введения до достижения полного контроля заболевания, принято решение об увеличении дозы омализумаба.

После получения письменного информированного согласия пациентки, согласно решению врачебной комиссии, инициирована терапия омализумабом в дозе 450 мг подкожно 1 раз в 4 недели. После введения увеличенной дозы лекарственного препарата общие и местные побочные эффекты отсутствовали. В связи с появлением болей в эпигастрии и диспепсических симптомов больная направлена на консультацию к гастроэнтерологу, где был выявлен эрозивный бульбит, ассоциированный с H. pylori. Проведен курс эрадикационной терапии.

Через 4 месяца (16 недель) терапии омализумабом в увеличенной дозе у пациентки исчезли ангиоотеки, значительно уменьшился кожный зуд, но сохранялся прежний объем волдырных высыпаний, показатель UAS7 составил 14 баллов с увеличением до 20–24 баллов к концу 2–3-й недели после инъекции, контроль заболевания не был достигнут: UCT составил 5 баллов.

С учетом сохранения симптомов с тенденцией к увеличению каждые 2–3 недели проведено изменение режима анти-IgЕ-терапии. После получения письменного информированного согласия пациентки, согласно решению врачебной комиссии, была инициирована терапия омализумабом 300 мг подкожно каждые 2 недели.

Через 1 месяц (4 недели) проводимой терапии у пациентки исчез кожный зуд, число уртикариев сократилось до 5–10 штук не более 3 раз в неделю, показатель UAS 7 снизился до 5 баллов, UCT увеличился до 13 баллов. Через 2 месяца (8 недель) курса терапии омализумабом в режиме 300 мг каждые 2 недели больная сообщила о полном исчезновении уртикариев и отсутствии ангиоотеков, при этом отметила 2 эпизода легкого локального кожного зуда, показатель UAS7 составил 0–2 балла, UCT – 16 баллов. На фоне отсутствия беспокоящих симптомов пациентка самостоятельно отменила прием неседативного антигистаминного препарата. С учетом достижения контроля крапивницы по желанию пациентки терапия омализумабом была прекращена. В течение последних 4 месяцев данные о рецидиве заболевания отсутствуют.

Обсуждение

В настоящее время накоплен большой научный и клинический опыт, свидетельствующий, что применение омализумаба обеспечивает быстрый контроль симптомов ХСК [31–34]. При этом остается часть пациентов, не отвечающих на проводимую ГИБТ через 16 недель, но демонстрирующих клинически значимые улучшения спустя 24 недели лечения [35]. Конкретный механизм, лежащий в основе позднего клинического ответа, остается до конца не известным [35]. В ряде зарубежных работ продемонстрировано, что положительный тест высвобождения гистамина из базофилов и проба с аутологичной сывороткой ассоциированы с более медленным ответом на ГИБТ омализумабом [36–37]. В научном обзоре российских коллег представлено, что помимо вышеперечисленных прогностических маркеров, эозинопения повышенный титр антинуклеарных антител, нормальный уровень D-димера также могут свидетельствовать о возможной резистентности к терапии омализумабом, особенно в стандартных дозах [38]. Опыт врачей из Турции продемонстрировал, что для пациентов с ХСК и поздним ответом на терапию может потребоваться увеличение дозы омализумаба до 300 мг каждые 2 недели или 600 мг каждые 4 недели [39]. Применение эскалационных доз ГИБТ в условиях реальной клинической практики позволяет достигать улучшения по показателям UAS7, UCT и значимого повышения качества жизни пациентов, не отвечающих на стандартную терапию омализумабом, а также дает возможность добиваться полного терапевтического ответа от 60% больных рефрактерной ХСК [40]. В дополнение к этому выявлен ряд факторов, которые могут влиять на необходимость повышения дозы омализумаба. Например, было показано, что пациентам с высоким индексом массы тела могут потребоваться повышенные дозы препарата для достижения полного контроля заболевания. Кроме того, можно ожидать, что пациенты, ранее получавшие циклоспорин А, и пациенты старшей возрастной группы могут не реагировать на стандартную дозу ГИБТ, но будут иметь больший успех в терапии при повышении дозы омализумаба [41]. Пациенты с низким уровнем IgE также могут нуждаться в увеличенных дозах препарата [42].

Заключение

Одним из текущих ограничений лечения омализумабом у пациентов с ХСК является фиксированный график дозирования без возможности адаптации терапии у конкретных пациентов. Омализумаб имеет хорошо зарекомендовавший себя профиль безопасности в более высоких дозах при тяжелой аллергической астме и широко используется для лечения взрослых и детей в клинических испытаниях и в реальной практике [43, 44].

Таким образом, накопленная научная база, а также личный опыт применения персонифицированного подхода к ГИБТ омализумабом при ХСК демонстрируют возможность достижения полного контроля заболевания у массы пациентов.


Литература


1. Zuberbier T., et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022;77:734–66.


2. Gaig P., Olona M., Munoz Lejarazu D., et al. Epidemiology of urticaria in Spain. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2004;14:214–20. Doi: 10.1111/all.15090.


3. Toubi E., Kessel A., Avshovich N., et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy. 2004;59:869–73. Doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00473.x.


4. van der Valk P.G., Moret G., Kiemeney L.A. The natural history of chronic urticaria and angioedema in patients visiting a tertiary referral centre. Br J Dermatol. 2002;146:110–13. Doi: 10.1046/j.1365-2133.2002.04582.x.


5. Maurer M., Weller K., Bindslev-Jensen C., et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report. Allergy. 2011;66:317–30. Doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02496.x.


6. O’Donnell B.F., Lawlor F., Simpson J., et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136:197–201.


7. Baiardini I., Giardini A., Pasquali M., et al. Quality of life and patients’ satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy. 2003;58:621–23. Doi: 10.1034/j.1398-9995.2003.00091.x.


8. Schoepke N., Asero R., Ellrich A., et al. Biomarkers and clinical characteristics of autoimmune chronic spontaneous urticaria: Results of the PURIST Study. Allergy. 2019;74(12):2427–36. Doi: 10.1111/all.13949.


9. Kolkhir P., Church M.K., Weller K., et al. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: what we know and what we do not know. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1772–81. Doi: 10.1016/j.jaci.2016.08.050.


10. Maurer M., Eyerich K., Eyerich S., et al. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(5):321–33. Doi: 10.1159/000507218.


11. Altrichter S., Zampeli V., Ellrich A., et al. IgM and IgA in addition to IgG autoantibodies against FcεRIα are frequent and associated with disease markers of chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2020;75:3208–15. Doi: 10.1111/all.14412.


12. Metz M., Krull C., Hawro T., et al. Substance P is upregulated in the serum of patients with chronic spontaneous urticaria. J Invest Dermatol. 2014;134(11):2833–36. Doi: 10.1038/jid.2014.226.


13. Kolkhir P., Church M.K., Altrichter S., et al. Eosinopenia, in chronic spontaneous urticaria, is associated with high disease activity, autoimmunity and poor response to treatment. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8:318–25. doi: 10.1016/j.jaip.2019.08.025.


14. Maurer M., Raap U., Staubach P., et al. Antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria: 1-year data from the AWARE study. Clin Exp Allergy. 2019;49:655–62. Doi: 10.1111/cea.13309.


15. Shahar E., Bergman R., Guttman-Yassky E., Pollack S. Treatment of severe chronic idiopathic urticaria with oral mycophenolate mofetil in patients not responding to antihistamines and/or corticosteroids. Int J Dermatol. 2006;45(10):1224–27. Doi: 10.1111/j.1365-4632.2006.02655.x.


16. Boushey H.A. Experiences withmonoclonal antibody therapy for allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(Suppl. 2):S77–83. Doi: 10.1067/mai.2001.116434.


17. Bracken S.J., Abraham S., MacLeod A.S. Autoimmune theories of chronic spontaneous urticaria. Front Immunol. 2019;10:627. Doi: 10.3389/fimmu.2019.00627.


18. Hochhaus G., Brookman L., Fox H., et al. Pharmacodynamics of omalizumab: implications for optimised dosing strategies and clinical efficacy in the treatment of allergic asthma. Curr Med Res Opin. 2003;19(6):491–98. Doi: 10.1185/030079903125002171.


19. Metz M., Staubach P., Bauer A., et al. Clinical efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria is associated with a reduction of Fc epsilon RI-positive cells in the skin. Theranostics. 2017;7(5):1266–76. Doi: 10.7150/thno.18304.


20. Kaplan A., Ledford D., Ashby M., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):101–9. Doi: 10.1016/j.jaci.2013.05.013.


21. Maurer M., Rosen K., Hsieh H.J., et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924–35. Doi: 10.1056/NEJMoa1215372.


22. Saini S.S., Bindslev-Jensen C., Maurer M., et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on h1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol. 2015;135(1):67–75. Doi: 10.1038/jid.2014.306.


23. Labrador-Horrillo M., Valero A., Velasco M., et al. Efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria refractory to conventional therapy: analysis of 110 patients in reallife practice. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(9):1225–28. Doi: 10.1517/14712598.2013.822484.


24. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. J Dermatol Sci. 2014;73(1):57–62. Doi: 10.1016/j.jdermsci.2013.08.011.


25. Rottem M., Segal R., Kivity S., et al. Omalizumab therapy for chronic spontaneous urticaria: the Israeli experience. Isr Med Assoc J. 2014;16(8):487–90.


26. Sussman G., Hebert J., Barron C., et al. Real-life experiences with omalizumab for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112(2):170–74. Doi: 10.1016/j.anai.2013.12.005.


27. Thomsen S.F., Pritzier E.C., Anderson C.D., et al. Chronic urticaria in the real-life clinical practice setting in Sweden, Norway and Denmark: baseline results from the non-interventional multicentre aware study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(6):1048–55. Doi: 10.1111/jdv.14210.


28. Metz M., et al. Omalizumab Updosing in Chronic Spontaneous Urticaria: an Overview of Real-World Evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;59:38–45. Doi: 10.1007/s12016-020-08794-6.


29. Turk M., Kocaturk E., Cure K., Yilmaz I. Two-week intervals during omalizumab treatment may provide better symptom control in selected patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1389–90. Doi: 10.1016/j.jaip.2018.01.027.


30. Kocaturk E., Deza G., Kiziltac K., Gimenez-Arnau A.M. Omalizumab updosing for better disease control in chronic spontaneous urticaria patients. Int Arch Allergy Immunol. 2018;177:360–64. Doi: 10.1159/000491530.


31. Song C.H., Stern S., Giruparajah M., et al. Long-term efficacy of fixed dose omalizumab for patients with severe chronic spontaneous urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;110:113–17. Doi: 10.1016/j.anai.2012.11.022.


32. Silva P.M., Costa A.C., Mendes A., Barbosa M.P. Long-term efficacy of omalizumab in seven patients with treatment-resistant chronic spontaneous urticaria. Allergol Immunopathol. (Madr). 2015;43:168–73. Doi: 10.1016/j.aller.2013.11.007.


33. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. J Dermatol Sci. 2014;73:57–62. Doi: 10.1016/j.jdermsci.2013.08.011.


34. Buyukozturk S., Gelincik A., Demirturk M., et al. Omalizumab markedly improves urticaria activity scores and quality of life scores in chronic spontaneous urticaria patients: a real life survey. J Dermatol. 2012;39:439–42. Doi: 10.1111/j.1346-8138.2011.01473.x.


35. Kaplan A., Ferrer M., Bernstein J.A., et al. Timing and duration of omalizumab response in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:474–81. Doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.023.


36. Gericke J., Metz M., Ohanyan T., et al. Serum autoreactivity predicts time to response to omalizumab therapy in chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1059–61. Doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.047.


37. Nettis E., Cegolon L., Di Leo E., et al. Omalizumab in chronic spontaneous urticaria: efficacy, safety, predictors of treatment outcome, and time to response. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121:474–78. Doi: 10.1016/j.anai.2018.06.014.


38. Бурыгина Е.В., Козлова Я.И., Климко Н.Н. Хроническая спонтанная крапивница: диагностические и прогностические маркеры. Врач. 2020;31(7):10–7.


39. Ornek S., Kocaturk E. A patient-oriented approach to longterm use of omalizumab in chronic spontaneous urticarial. Cutan Ocular Toxicol. 2021. Doi: 10.1080/15569527.2021.1945618.


40. Metz M., Vadasz Z., Kocaturk E., Gimenez-Arnau A.M. Omalizumab Updosing in Chronic Spontaneous Urticaria: an Overview of Real-World Evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;59(1):38–45. Doi: 10.1007/s12016-020-08794-6.


41. Curto-Barredo L., Spertino J., Figueras-Nart I., et al. Omalizumab updosing allows disease activity control in patients with refractory chronic spontaneous urticaria. Br J Dermatol. 2018;179:210–12. Doi: /10.1111/bjd.16379.


42. Salman A., Comert E. The real-life effectiveness and safety of omalizumab updosing in patients with chronic spontaneous urticaria. J Cutan Med Surg. 2019;23(5):496–500. Doi: 10.1177/ 1203475419847956.


43. Milgrom H., Fowler-Taylor A., Vidaurre C.F., Jayawardene S. Safety and tolerability of omalizumab in children with allergic (igemediated) asthma. Curr Med Res Opin. 2011;27(1):163–69. Doi: 10.1185/03007995.2010.539502.


44. Normansell R., Walker S., Milan S.J., et al. () Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;1:Cd003559. Doi: 10.1002/14651858.CD003559.pub4.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Анна Юрьевна Петухова, к.м.н., зав. амбулаторно-консультативным отделением аллергологии и иммунологии, 
Центральная городская клиническая больница № 6, Екатеринбург; Россия; тел. +7 (343) 389-26-19; anna-petuhova@mail.ru; ORCID: 
https://orcid.org/0000-0002-5103-2446 


Похожие статьи


Бионика Медиа