Биологические свойства эстетрола

Помимо широко известных эстрогенов эстрона (Э1), эстрадиола (Э2) и эстриола (Э3) во внутриутробном периоде начиная с 9-й недели беременности в печени плода как женского, так и мужского пола также вырабатывается менее известный эстроген эстетрол (Э4) [1]. Э4 - эстроген, содержащий 4 ОН-группы, впервые выделен из мочи беременных женщин в Каролинском институте (Швеция) в 1965 г. Эгоном Дичфалуси и его коллегами [2].

Э4 несколько отличается как от других природных эстрогенов, таких как Э2, так и от синтетических эстрогенов, таких как этинилэстрадиол (ЭЭ), что влияет на его переносимость и безопасность [3]. В отличие от ЭЭ натуральные эстрогены не имеют этинильной группы в 17а-положении, которая увеличивает эстрогенную активность в несколько раз (см. рисунок).

Источником внутриутробного синтеза Э4 является Э2, который гидроксилируется благодаря 2 ферментам: 16- и 15а-гидроксилазам, проявляющим активность только в печени плода [4]. Э4 обнаруживается с 9-й недели беременности в моче матери и с 20-й недели в материнской плазме, т.к. легко проникает через плацентарный барьер. Концентрация Э4 увеличивается на протяжении всей беременности как у матери, так и у плода, и к моменту родов его уровень в среднем в 12 раз выше в плазме плода, чем в плазме матери. Вскоре после рождения ферменты, необходимые для его синтеза, утрачивают свою активность, что объясняет быстрое снижение концентрации Э4 в плазме новорожденных [5]. Биологическая роль Э4 в организме плода до конца не изучена, однако установлено, что он обладает выраженными антигипоксическими, антиоксидантными, нейропротекторными, нейро- и ангиогенными свойствами [6].

Было высказано предположение, согласно которому Э4 может быть безопасным эстрогеном для применения у взрослых. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что Э4 характеризуется высокой пероральной биодоступностью — 90% по сравнению с 10% для Э2. Период полувыведения Э4 у человека составляет 28—32 часа по сравнению с 90 минутами для Э2. Как абсорбция, так и биодоступность при пероральном приеме зависят от дозы, а межиндивидуальные вариации в плазме после перорального приема невелики [7]. Еще одно исследование показало отсутствие метаболизма Э4 в активные метаболиты, т.е. Э3, Э2 или Э1, и период полувыведения около 28 часов, что свидетельствует о возможности однократного приема Э4 в течение суток [8].

Более позднее фармакокинетическое исследование продемонстрировало быструю фазу всасывания и распределения Э4, за которой следует постепенная конечная фаза выведения, при этом равновесные средние концентрации в плазме достигаются в течение второй недели, что подтвердило возможность однократного ежедневного применения [9]. Также установлено, что в отличие от других эстрогенов Э4 не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, и не индуцирует его синтез в гепатоцитах, культивируемых in vitro [10]. Помимо этого Э4 не изменяет активности ферментов печени, связанных с цитохромом Р-450 [11]. В совокупности эти фармакокинетические параметры Э4 показали его пригодность для перорального применения.

С фармакодинамической точки зрения Э4 показал высокую селективность в отношении рецепторов эстрогенов и очень слабое взаимодействие с рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и тестостерона [8]. Исследования на животных и людях показали, что Э4 действует как агонист эстрогенов в костной ткани, матке и центральной нервной системе через ядерный эстрогенный рецептор типа а [8, 12].

Многочисленные исследования открыли уникальные свойства Э4 в отношении молочных желез (МЖ). Так, исследования in vitro с участием культур нормальных и злокачественных эпителиальных клеток МЖ показали, что Э4 действует как слабый эстроген, стимулируя рост нормальных эпителиальных клеток МЖ человека и гормонозависимого рака МЖ (РМЖ). При этом Э4 проявлял стимулирующее действие только в концентрациях, превышающих терапевтические потребности в период менопаузы: необходимые для индукции роста раковых клеток концентрации Э4 были в 1000 раз выше, чем концентрации Э2. Кроме того, Э4 проявлял противоопухолевую активность в присутствии Э2, снижая сильную пролиферативную стимуляцию, индуцированную Э2 [13]. В исследованиях на животных Э4 предотвращал рост химически индуцированных опухолей МЖ у самок крыс [14]. У женщин с недавно диагностированным РМЖ кратковременное применение 20 мг Э4 вызывало апоптоз, а не пролиферацию клеток карциномы МЖ [15]. Назначение Э4 пациенткам с терминальной стадией РМЖ в дозе 20-60 мг было безопасным и хорошо переносимым в течение 12 недель лечения с противоопухолевым эффектом для пяти из девяти ранее получавших интенсивное лечение пациенток с прогрессирующим антиэстроген-резистентным распространенным РМЖ [16].

Таким образом, результаты как доклинических, так и первичных клинических исследований показали, что Э4 является слабым эстрогеном для МЖ и почти нейтрален в концентрациях, используемых для контрацепции и менопаузы. Ограниченные результаты свидетельствуют о том, что комбинированные эстрогенные и антиэстрогенные свойства Э4 в отношении РМЖ могут обеспечивать безопасное терапевтическое окно для лечения симптомов менопаузы у здоровых женщин [17]. Благодаря своему тканеселективному действию Э4 был описан как естественный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов [18]. Уникальные свойства Э4 делают его потенциально возможным для применения при гормональной контрацепции, менопаузальной гормональной терапии (МГТ), РМЖ и раке простаты, остеоартрите и мигрени [3].

Эволюция гормональной контрацепции и эффекты КОК с Э4

Начиная с начала 1960-х гг. комбинированные оральные контрацептивы (КОК) широко использовались женщинами США и Великобритании, однако уже в 1966 г. появились сообщения, согласно которым женщины, использовавшие КОК, имели повышенный риск тромбофлебита и тромбоэмболии легочной артерии [19]. Первые КОКи содержали в качестве эстрогенного компонента либо ЭЭ, либо местранол (неактивный предшественник ЭЭ) в высоких дозах.

Венозная тромбоэмболия - редкое, но серьезное осложнение эстроген-содержащей гормональной контрацепции. Установлено, что риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне приема КОК зависит от дозы эстрогена, типа гестагена, режима применения, курения, индекса массы тела, сопутствующих заболеваний и ряда других факторов [20]. Отказ от применения местранола и последовательное снижение суточных доз эстрогенов в КОК со 150 до 50, а затем 30 и 20 мкг способствовали расширению их приемлемости благодаря снижению частоты побочных реакций и осложнений.

Исследования по безопасности применения гормональных контрацептивов показали, что текущий прием низкодозированных КОК (содержащих <35 мкг ЭЭ) был, тем не менее, связан с 2-3-кратным повышением риска ВТЭ по сравнению с отсутствием применения [21, 22].

Гестагенный компонент КОК также претерпел эволюционные изменения. Традиционно КОК подразделяют на несколько поколений в зависимости от дозы эстрогена и типа гестагена.

Первое поколение КОК представлено препаратами, содержащими высокую (50 мкг и более) дозу ЭЭ, и такими гестагенами, как норэтинодрел и норэтистерона ацетат. В настоящее время эти препараты уже не применяются. Второе поколение КОК содержало меньшую (как правило, 30 или 20 мкг) дозу ЭЭ и левоноргестрел в качестве гестагена. Гестагены первых двух поколений обладали выраженными андрогенными свойствами и имели крайне неблагоприятный мета-болический профиль, в связи с чем решено разработать гестагены с меньшим количество побочных эффектов. КОК третьего поколения содержали также 30 или 20 мкг ЭЭ в сочетании с такими гестагенами, как дезогестрел, гестоден и норгестимат. Это позволило уменьшить побочные андрогенные эффекты, однако у этих препаратов риск ВТЭ был выше, чем у 2-го поколения КОК [23]. К так называемым новым гестагенам относят диеногест, дроспиренон и номегестрола ацетат. Внедрение новых гестагенов в клиническую практику позволило значительно уменьшить задержку жидкости, вызванную приемом КОК, а их антиандрогенные свойства позволили их применять при проявлениях гиперандрогении, включая акне и умеренный гирсутизм. Препараты, в которые входят эти гестагены, имеют метаболический профиль, более благоприятный, чем у КОК 3-й генерации, однако риск тромбоза попрежнему оставался повышенным по сравнению с левоноргестрел-содержащими КОК [24].

Другим способом уменьшить побочные эффекты эстроген-содержащих контрацептивов стало применение парентеральных форм в виде трансдермального пластыря и полимерного вагинального кольца, которые классифицируются наряду с КОК как комбинированные гормональные контрацептивы. Ожидалось, что парентеральное введение синтетических эстрогенов позволит уменьшить влияние на печеночный синтез факторов свертывания крови по сравнению с пероральными формами. Большинство публикаций, согласно обзору данных [25], показали более высокую приверженность к парентеральным контрацептивам по сравнению с пероральными. При использовании вагинального кольца описано меньше побочных эффектов, чем при применении пластыря. Наиболее важным преимуществом парентеральных методов является постоянное выделение гормонов, что приводит к лучшему контролю цикла. Несмотря на лучшую приемлемость этих препаратов, применение как трансдермального пластыря, так и вагинального кольца не продемонстрировало значимых различий в риске тромбообразования по сравнению с КОК [25].

Кроме того, установлено, что независимо от пути введения комбинированные гормональные контрацептивы с ЭЭ могут вызывать инсулинорезистентность и создавать провоспалительную среду [26], что потребовало дальнейшего развития гормональной контрацепции.

Очередным этапом эволюции гормональной контрацепции стала разработка КОК, содержащих биоидентичные эстрогены. Первые попытки создать КОК с натуральным эстрогеном датируются второй половиной 1970-х гг. [27, 28], однако благодаря клиническим исследованиям уже к 1981 г. стало понятно, что «несмотря на задокументированные метаболические преимущества, гормональный контрацептив с натуральным эстрогеном нельзя признать клинически приемлемым для использования из-за высокой частоты межменструальных кровотечений» [29].

Повторный интерес к созданию КОК с натуральным эстрогеном возник в начале XXI в. И благодаря изменению режима применения с монофазного на динамический четырехфазны в 2009 г. был впервые зарегистрирован КОК, содержащий эстрадиола валерат (Э2В) и диеногест [30], а в 2011 г. - монофазный КОК, содержащий 17В-эстрадиол и номегестрола ацетат [31]. Применение биоидентичных эстрогенов в составе КОК, по данным клинических исследований, позволило снизить риск ВТЭ по сравнению с препаратами, содержащими комбинацию ЭЭ/левоноргестрел и приблизить этот риск к популяционному [32, 33]. Несмотря на эти достижения, проблема межменструальных кровяных выделений у пользователей КОК с натуральными эстрогенами так и осталась до конца не решенной.

Таким образом, эволюция комбинированных гормональных контрацептивов шла по пути снижения дозы ЭЭ, поиска оптимального гестагена, оптимального пути введения и дозирования препаратов и разработки контрацептивов, содержащих натуральные эстрогены, однако до настоящего времени «идеальный» гормональный контрацептив так и не был создан.

Новым этапом эволюции гормональных контрацепивов стала разработка Э4-содержащих КОК. Подобно ситуации с биоидентичным Э2, Э4 был предметом интенсивных исследований в течение почти 20 лет без обнадеживающих результатов, от которого отказались в середине 1980-х гг., поскольку фармацевтическая промышленность рассматривала его как слабый эстроген, не очень привлекательный для использования в гормональной контрацепции [34]. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что натуральный фетальный эстроген Э4 может представлять собой привлекательную альтернативу классическим эстрогенам с лучшим профилем безопасности в составе КОК [8, 35]. Благодаря минимальному влиянию на выработку факторов свертывания крови в печени предполагается, что риск ВТЭ у получающих Э4 в составе КОК также будет ниже, чем при применении препаратов, содержащих Э2 или ЭЭ [34].

Эти фармакологические свойства сделали Э4 подходящим кандидатом для контрацепции у женщин репродуктивного возраста или МГТ у женщин в постменопаузе. На основании первых доклинических и клинических данных исследовано несколько комбинаций доз Э4/дроспиренона и Э4/левоноргестрела и проведено сравнение с 20 мкг ЭЭ в сочетании с 3 мг дроспиренона на предмет их влияния на овуляцию и гемостатические биомаркеры [36]. Независимо от дозы Э4 5 мг, 10 или 20 мг и типа гестагена (левоноргестрел или дроспиренон) Э4-содержащие КОК эффективно блокировали овуляцию и вызывали лишь незначительное влияние на маркеры гемостаза [36].

Открытое многоцентровое рандомизированное исследование по выбору оптимальной дозы Э4 (FIESTA) для оценки характера кровотечения и контроля цикла при приеме Э4 в сочетании с дроспиреноном или левоноргестрелом показало, что комбинация 15 мг Э4 с 3 мг дроспиренона оказалась наиболее эффективной в отношении контроля кровотечения и цикла и вызывала наибольшую удовлетворенность у пользовательниц [37, 38].

Дальнейшие исследования по оценке системы гемостаза показали, что новый КОК, содержащий эстетрол, оказывает очень слабое влияние на свертывающую и фибринолитическую системы [39].

В рамках III фазы клинического исследования Female Response concerning Efficacy and safety of Estetrol/ Drospirenone as Oral contraceptive in Multicentric study (FREEDOM) проведено два открытых одногрупповых исследования, одно из которых проведено в Европе и в России, другое в США и в Канаде, включившие в общей сложности 3725 женщин [40, 41]. Исследования подтвердили высокую контрацептивную эффективность, хороший профиль кровотечений и контроль цикла, а также продемонстрировали высокий уровень удовлетворенности пациенток данным контрацептивом.

В сравнительном исследовании комбинация Э4/дроспиренон оказывала минимальное влияние на параметры липидов; наибольшее влияние наблюдалось на уровень триглицеридов (+24,0%), однако этот эффект был меньшим по сравнению с КОК, содержащими ЭЭ/левоноргестрел (+28,0%) и ЭЭ/дроспиренон (+65,5%). Также было установлено, что КОК с Э4 и дроспиреноном не влиял на углеводный обмен [42].

Краткосрочные исследования по влиянию Э4-содержащих КОК показали значительно меньшее влияние на параметры коагуляции. КОК, содержащие Э4 в дозе 5 и 10 мг в комбинации с 3 мг дроспиренона, показали меньшее влияние на свертывающую систему крови по сравнению с комбинацией ЭЭ/дроспиренон. Обе комбинации Э4 снижали уровень D-димера, не влияя на антитромбин, активность протеина S или резистентность к активированному протеину С. Авторы констатировали, что комбинации Э4/дроспиренон имели значительно более низкое эстрогенное влияние на параметры гемостаза, чем комбинация ЭЭ/дроспиренон [43]. В другом сравнительном исследовании установлено, что 6 месяцев применения КОК, содержащего 15 мг Э4+3 мг дроспиренона, вызывали аналогичные или меньшие изменения прокоагулянтных, антикоагулянтных и фибринолитических параметров, чем комбинация ЭЭ/левоноргестрел, тогда как разница с комбинацией ЭЭ/дроспиренон была более выраженной [39].

Эволюция препаратов МГТ и эффекты Э4 в составе МГТ

Первый пероральный препарат для лечения менопаузальных расстройств Премарин был зарегистрирован в США в 1942 г. Премарин относится к конъюгированным эквинным [лошадиным] эстрогенам (КЭЭ) и представляет собой смесь эстрогенов и их эфиров, преимущественно Э1, Э1-сульфата и эквилина сульфата, полученных из мочи жеребых кобыл (Premarin - pregnant mare urine, англ., моча жеребых кобыл). [44]. На протяжении многих десятилетий КЭЭ оставались основным компонентом МГТ. Накопленный опыт показал, что применение КЭЭ в составе МГТ может быть связано с 4-кратным увеличением риска РМЖ [45], 2-кратным повышенным риском ВТЭ и острого инфаркта миокарда [46] и статистически значимым повышением риска инсульта [47] по сравнению с пероральным Э2. Начиная с 1990-х гг. в составе МГТ стал широко применяться Э2 в виде гемигидрата (в традсдермальной и пероральной форме) или Э2В (в пероральной форме). Трансдермальный путь введения эстрогенов более благоприятный, чем пероральный, в отношении риска тромбозов, гипертриглицеридемии и заболеваний гепатобилиарной системы [48], однако пероральный путь имеет преимущества перед трансдермальным в снижении риска диабета 2 типа [49], при дислипидемии, обусловленной снижением уровня липопротеидов высокой плотности и повышением содержания липопротеидов низкой плотности [50], а также ассоциируется с меньшим кальцинозом коронарных артерий [51].

Э3 применяется в основном в вагинальной форме при явлениях урогенитальной атрофии. Пероральный путь введения Э3 не нашел широкого применения в МГТ, несмотря на способность купировать вазомоторные симсимптомы, т.к. он не оказывал положительного влияния на липиды плазмы и плотность костной ткани [52].

До середины 1970-х гг. эстрогены в составе МГТ применялись как монотерапия даже в отношении женщин с сохраненной маткой, однако в 1975 г. два исследования выявили многократно повышенные риски рака эндометрия у этих женщин [53, 54]. Применение гестагенов в составе МГТ позволило минимизировать или даже снизить риск рака эндометрия по сравнению с плацебо [55], однако, как и в случае с КОК, гестагены ранних поколений, в частности норэтистерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат и левоногрестрел, оказывали неблагоприятные метаболические эффекты и значимо повышали риск РМЖ [56, 57]. Аналогично эффектам в составе КОК, применение дроспиренона в качестве гестагенного компонента МГТ продемонстрировало более благоприятное влияние на липидный и углеводный обмены, артериальное давление, а также способствовало уменьшению висцеральной жировой ткани [58] с наименьшими побочными эффектами по сравнению с другими гестагенами [59].

Первое исследование по оценке фармакокинетических характеристик Э4 в составе МГТ у женщин в постменопаузе опубликовано в 2008 г. [7]. Четыре однократные дозы (0,1, 1, 10 и 100 мг Э4) были оценены в группах по 8 пациенток в каждой, 6 из которых получали Э4, две плацебо. Результаты подтвердили потенциальную приемлемость Э4 как эстрогенного компонента МГТ.

В открытом сравнительном исследовании у 49 пациенток в постменопаузе эффект доз Э4 2, 10, 20 и 40 мг сравнивались с эффектами 2 мг Э2В. Э4 в диапазоне дозировок от 2 до 40 мг в сутки улучшал вагинальные цитологические показатели и вазомоторные симптомы у женщин в постменопаузе. Пролиферация эндометрия происходила при дозе 10 мг. Нежелательных явлений зафиксировано не было [60]

В мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании E4Relief у 257 женщин в постменопаузе в возрасте 40—65 лет (32 из них были после гистерэктомии) с менопаузальными симптомами оценивалась клиническая эффективность доз Э4 2,5, 5, 10 и 15 мг. У участниц исследования было >7 умеренных или тяжелых «приливов» в день или 50 и более умеренных или тяжелых «приливов» в неделю. Женщины получали 2,5, 5, 10 или 15 мг Э4 или плацебо перорально 1 раз в день на протяжении 12 недель. Эффективность терапии оценивали по частоте и тяжести «приливов». Также оценивались толщина эндометрия и профиль кровотечений. Частота умеренных или тяжелых «приливов» снижалась на фоне терапии Э4 в любой дозе. Изменение частоты «приливов» было статистически более значимым на фоне 15 мг Э4 по сравнению с плацебо на 4-й (-66% против -49%; р=0,032) и на 12-й неделях (-82% против -65%, р=0,022). Снижение тяжести «приливов» было более значимым на фоне 15 мг препарата по сравнению с плацебо на 4-й (-0,59 против -0,33, р=0,049) и на 12-й неделях (-1,04 против -0,66, р=0,049), при этом различия между плацебо и другими дозами Э4 не достигали статистической значимости. У женщин с сохраненной маткой толщина эндометрия увеличивалась во время терапии и нормализовывалась после лечения прогестином по завершении исследования. Случаев гиперплазии эндометрия не выявлено. Таким образом, доза Э4 15 мг минимально эффективна для лечения вазомоторных симптомов в постменопаузе. Препарат продемонстрировал хороший профиль приемлемости и безопасности [61].

В том же исследовании изменения по сравнению с исходным уровнем факторов свертывания крови, биомаркеров гемостаза и нормализованного отношения чувствительности к активированному протеину С на основе эндогенного тромбинового потенциала оценивались у 257 женщин в постменопаузе, получавших 2,5; 5; 10; или 15 мг Э4, или плацебо 1 раз в день в течение 12 недель. На фоне применения Э4 у женщин в постменопаузе маркеры гемостаза, включая фибриноген, протромбин, фрагмент протромбина 1+2, D-димер, активность фактора VIII, протеин C, антитромбин и ингибитор пути тканевого фактора, не показали значительных изменений по сравнению с исходным уровнем. Небольшое статистически, но не клинически значимое уменьшение свободного протеина S (5,9%) наблюдалось при наивысшей дозе Э4. Относительные изменения по сравнению с исходным уровнем нормализованного отношения чувствительности к активированному протеину C на основе эндогенного тромбинового потенциала составили -27,6% (n=34) для плацебо и -12,3% (n=39), 14,0% (n=35), 11,1% (n=32) и 40,0% (n=32) для 2,5, 5, 10 и 15 мг Э4 соответственно. Данные изменения были сопоставимыми с увеличением эндогенного тромбинового потенциала на 30%, наблюдаемым у более молодых женщин, получавших 15 мг Э4 в комбинации с дроспиреноном, но резко контрастировали с увеличением этого показателя при приеме КОК, содержащих ЭЭ/дроспиренон (219%) и ЭЭ/левоноргестрел (165%). Авторы пришли к следующему выводу: наблюдаемые изменения при приеме Э4 как монотерапии либо в комбинации с дроспиреноном у женщин среднего возраста и молодых пациенток на фоне применения исследованных препаратов МГТ и КОК можно рассматривать как клинически несущественные [62].

Заключение

Накопленный в течение многих десятилетий опыт применения гормональных контрацептивов и МГТ привел к изменению концепции применения этих препаратов. Если в XX в. гормональные контрацептивы применялись только для контрацепции, то в XXI в. еще и из-за неконтрацептивных свойств, таких как регуляция менструального цикла, уменьшение дисменореи и обильных менструальных кровотечений, лечение акне и гирсутизма легкой и средней степеней тяжести, а также снижение проявлений предменструального синдрома, что позволяет значительно улучшить качество жизни. В свою очередь препараты МГТ в XX в. применялись в основном для купирования вазомоторных симптомов, в настоящее время еще и для профилактики остеопороза, остеоартрита, лечения урогенитальных расстройств, ассоциированных с менопаузой, метаболических нарушений, включая сахарный диабет 2 типа и атеросклероз, а также эстетических эффектов на кожу и волосы. Расширение применения эстроген-гестагенных препаратов диктует новые требования по переносимости и безопасности такой терапии. Проведенные исследования показали, что Э4 является перспективным эстрогеном для разработки как гормональных контрацептивов, так и препаратов МГТ с лучшим профилем безопасности и соотношением пользы и рисков по сравнению с Э2, Э2В и ЭЭ. Благодаря уникальным фармакокинетическим характеристикам, минимальному воздействию на систему гемостаза и молочные железы применение Э4 открывает новый этап эволюции гормональной контрацепции и препаратов МГТ.