Актуальность

Современная диабетология является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей медицинской науки. Только за последние два десятилетия появилось множество новых сахаро-снижающих препаратов, обладающих позитивным влиянием на различные проявления сахарного диабета 2 типа (СД2) и способностью предупреждать его макро- и микрососудистые осложнения. Однако некоторые проблемы, в т.ч. о возможности восстановления функции β-клеток и достижения ремиссии СД, до сих пор остаются нерешенными.

Дисфункция β-клеток и инсулинорезистентность: что первично?

На сегодняшний день хорошо известно, что прогрессирующая утрата функции β-клеток является неотъемлемой составляющей возникновения СД2. Подтверждением служит тот факт, что у значительного числа людей, страдающих ожирением (и относительно инсулинорезистентных), СД не развивается, т.к. снижение чувствительности к инсулину компенсируется увеличением секреции последнего [1, 2]. Переход от предиабета к СД2 происходит, когда недостаток секреторной функции β-клеток приводит к неспособности компенсировать инсулинорезистентность [3].

Интересно, что снижение функции β-клеток начинается за несколько лет до постановки диагноза СД2. Так, например, в исследовании Whitehall II показано, что постепенное повышение уровня гликемии натощак возникает и постепенно нарастает в течение 10–12 лет до постановки диагноза СД2, после чего примерно за 2 года до постановки диагноза происходит резкое ухудшение данного показателя, что, по всей видимости, отражает острую декомпенсацию β-клеток [4]. За ранней декомпенсацией, ведущей к быстрому повышению уровня глюкозы, следует стабильная фаза, в исходе которой развивается тяжелая β-клеточная недостаточность [5]. Важно отметить, что переход между стадиями нарушения функции β -клеток может происходить в любом направлении, что указывает на возможность восстановления нормальной секреторной функции [6].

В будущем стратегии лечения СД2 должны быть ориентированы на сохранение β-клеток начиная с самых ранних стадий заболевания и по возможности на достижение ремиссии заболевания – поддержание стойкой нормогликемии без использования сахароснижающих препаратов

Механизмы, лежащие в основе дисфункции β-клеток при СД2

Поджелудочная железа содержит около 1 млн островков Лангерганса, каждый из которых содержит около 1000 β-клеток. Количество высвобождаемого инсулина зависит как от абсолютного количества β-клеток в островках Лангерганса (масса β-клеток), так и от продукции инсулина в каждой из этих клеток (функция β-клеток). [7]. Поскольку уровень инсулина в плазме пациентов с СД2 часто превышает норму: ранее считалось, что масса β-клеток при этом заболевании увеличивается или существенно не меняется. Однако в исследовании с использованием образцов поджелудочной железы, полученных при аутопсии, Butler et al. сообщали о снижении массы β-клеток на 41% у худых и на 63% у страдающих ожирением пациентов с CД2 по сравнению с пациентами без диабета, сопоставимыми по возрасту и индексу массы тела [8]. Кроме того, сообщалось об отрицательной связи между массой β-клеток и продолжительностью СД2 [9]. Таким образом, масса β-клеток уменьшается по мере прогрессирования СД2.

Перечень механизмов, потенциально задействованных в развитии патологии β-клеток при СД2, поражает своим разнообразием. Наиболее часто в литературе упоминаются влияние хронической гипергликемии, токсическое действие высоких концентраций свободных жирных кислот, окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума, отложения амилоида, а также хроническое воспаление.

Влияние хронической гипергликемии и высоких концентраций свободных жирных кислот

В течение многих десятилетий известно, что хроническое воздействие гипергликемии влияет на биосинтез инсулина и приводит к апоптозу β-клеток [20]. При этом последние наиболее уязвимы в период стойкой гипергликемии во время клинического начала диабета [21]. В итальянском многоцентровом проспективном исследовании BETADECLINE, проведенном для изучения клинических предикторов дисфункции β-клеток у 507 пациентов с СД2, риск β-клеточного стресса (оцениваемый по тертилям отношения проинсулин/инсулин) был в 3,8 раза выше на каждый дополнительный 1% исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [22].

В другом недавнем исследовании с участием 818 впервые выявленных пациентов с СД2 индекс HOMA-β был снижен на 23,7% у пациентов с HbA1c=8–9% и на 62% у пациентов с HbA1c ≥9% независимо от возраста, пола, индекса массы тела, липидов крови и уровней печеночных ферментов [23].

Интересно, что пагубное влияние данного фактора на β-клетки может быть устранено путем достижения нормогликемии, что показано в эксперименте на клеточной культуре [24].

Что касается избыточного содержания липидов, то, по всей видимости, в основе данного явления лежит увеличение периферической резистентности к инсулину под влиянием гипертриглицеридемии, что косвенно увеличивает нагрузку на β-клетки [25]. Клинических данных о прямом влиянии этого явления на секрецию инсулина практически нет, а имеющиеся подтверждения были в основном получены в исследованиях in vitro [26].

Стресс эндоплазматического ретикулума и окислительный стресс

Стресс эндоплазматического ретикулума возникает, когда значительно увеличенное производство инсулина, необходимое для удовлетворения метаболических потребностей организма, в сочетании с накоплением аномального проинсулина запускает сигнальный каскад развернутого белкового ответа. Вышеупомянутые изменения могут способствовать дисфункции β-клеток и, приобретя хронический характер, приводить к их апоптозу [10, 11]. Посмертные срезы поджелудочной железы пациентов с СД2 показывают повышенную экспрессию генов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума [12].

Кроме того, β-клетки обладают низкой внутренней антиоксидантной активностью, что делает их уязвимыми для окислительного стресса, который затем нарушает биосинтез и секрецию инсулина [13, 14]. В сыворотке крови и островках Лангерганса людей с СД2 отмечается повышение маркеров окислительного стресса, уровни которых обратно коррелируют с показателями секреции инсулина [15].

Хроническое воспаление

Островки поджелудочной железы пациентов с СД2 инфильтрированы иммунными клетками и содержат повышенные уровни провоспалительных цитокинов [17, 18]. Фактор транскрипции NF-κB и провоспалительный цитокин интерлейкин-1β активируются гипергликемией и гиперлипидемией. Накопление провоспалительных агентов тесно связано с нарушением функции β-клеток [19]. Также при хронической гипергликемии и гиперлипидемии увеличивается синтез островкового амилоидного полипептида, который индуцирует высвобождение интерлейкина-1β, способствующего захвату макрофагов и усилению локального воспаления в островках [16].

Таким образом, нарушение функции β-клеток – это многофакторный процесс, в котором задействовано множество различных звеньев патогенеза СД2. Независимо от индивидуальных особенностей, обусловливающих первичное нарушение, возникает порочный круг, в который включаются все перечисленные патологические процессы.

Современная сахароснижающая терапия и функция β-клеток

Хорошо известно, что β-клетки подвергаются наибольшему метаболическому стрессу и уязвимы для апоптоза в период стойкой гипергликемии в момент клинического начала диабета. Восстановление нормогликемии на этой стадии может защитить функцию β-клеток на долгое время.

На сегодняшний день получено немало доказательств того, что уже имеющаяся дисфункция β-клеток может претерпевать обратное развитие. Недавно было показано, что раннее вмешательство с применением инсулиновой терапии при впервые диагностированном СД2 [27], а также терапия с использованием антагониста интерлейкина [19] и агонистов рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) [29] обладают способностью временно уменьшать дисфункцию β-клеток.

Ниже мы рассмотрим влияние наиболее распространенных сахаро-снижающих препаратов на функцию β-клеток и их комбинации, оптимальных с точки зрения современных подходов к управлению заболеванием, но при этом способствующих замедлению естественного прогрессирования заболевания.

Препараты, улучшающие чувствительность к инсулину: метформин, тиазолидиндионы

Как уже было упомянуто, одной из основных причин дисфункции β-клеток является их неспособность противостоять выраженной инсулинорезистентности. Исходя из этого утверждения, препараты, влияющие на чувствительность к инсулину, снижают нагрузку на β-клетки и способствуют более стойкому гликемическому контролю, что нашло подтверждение в результатах исследования ADOPT, в котором монотерапия метформином или росиглитазоном приводила к более низкой частоте неудач лечения по сравнению с монотерапией производными сульфонилмочевины [34].

Кроме того, в исследованиях in vitro показано протективное действие метформина в отношении островковых клеток крысы и человека в условиях хронической гипергликемии и избыточного содержания липидов, а также его способность ослаблять стресс эндоплазматического ретикулума и передачу проапоптотических сигналов [35, 36]. Тиазолидиндионы также оказывают прямое действие на β-клетки. Инкубация островковых клеток человека с росиглитазоном предотвращала индуцированное свободными жирными кислотами подавление экспрессии мРНК инсулина и восстанавливала стимулированное глюкозой высвобождение инсулина [38].

Производные сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины до сих пор являются одним из наиболее часто назначаемых классов сахароснижающих препаратов во всем мире. Препараты первого поколения в настоящее время не применяются.

Благодаря тому что ПСМ повышают чувствительность β-клеток к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (ГИП), стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с уровнем глюкозы, вследствие чего восстанавливается нормальная кривая инсулиновой секреции, в частности 1-я фаза, необходимая для снижения постпрандиальной гликемии [28], однако в исследованиях in vitro длительное использование данного класса препаратов приводило к апоптозу и снижению массы β-клеток (риск дисфункции бета-клеток возрастал примерно в 4 раза) [39–42].

Ингибиторы НГЛТ-2

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа также продемонстрировали небольшой протективный эффект в отношении функции и массы β-клеток в экспериментальных моделях ожирения и СД2 [50, 51], что отчасти подтверждается и данными клинических исследований [52].

В основе данного явления, видимо, лежит уменьшение пагубного влияния хронической гипергликемии, т.к. основная мишень данной группы препаратов в β-клетках отсутствует [50, 51].

Инкретиномиметики

Наиболее важной характеристикой инкретиновых препаратов, вероятно, является усиление секреции инсулина глюкозозависимым образом. Итак, действие инкретиновых препаратов как стимуляторов секреции инсулина более физиологично, чем препаратов сульфонилмочевины. Многочисленные исследования подтверждают, что лечение АР ГПП-1 или ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в виде монотерапии или в комбинации с другими агентами восстанавливает первую фазу инсулинового ответа [46, 47].

ГПП-1 способствует экспрессии мРНК инсулина в β-клетках, что приводит к поддержанию внутриклеточных запасов инсулина и повышению секреторной способности β-клеток [43]. Исследования на моделях СД2 у животных и островковых клетках человека продемонстрировали способность АГ ГПП-1 увеличивать репликацию островковых клеток и ингибировать апоптоз, что приводит к увеличению массы β-клеток [44, 45].

Аналог ГПП-1 эксендин-4 в исследованиях показал способность преду-преждать развитие дисфункции и апоптоза β-клеток. Эксендин-4 защищает β-клетки от пальмитата через индукцию шаперона ER BiP и антиапоптотического белка [48], а также снижает индуцированную пальмитатом активацию проапоптотического стресса [49].

Ранняя инсулинотерапия

Ранее было показано, что снижение нагрузки на β-клетки с помощью крат-косрочной инсулинотерапии улучшает их жизнеспособность и позволяет организму пополнять пул секретируемого инсулина [30, 27]. В исследованиях лечение с помощью непрерывной подкожной инфузии инсулина либо интенсивной инсулинотерапии в течение 2 недель позволяло достигать нормогликемии 95–97% пациентов с впервые диагностированным СД2 [27]. После этого нормогликемия сохранялась в течение года у 44–51% пациентов (несмотря на отсутствие дополнительной антидиабетической терапии) по сравнению с 27%, первоначально получившими пероральные сахаро-снижающие препараты [27]. Было показано, что данный эффект может сохраняться более 2 лет [32].

Очевидно, что устранение пагубного влияния хронической гипергликемии не единственная причина улучшения функции β-клеток на фоне инсулинотерапии. Антилиполитические, противовоспалительные и антиапоптотические свойства инсулина также могут этому способствовать [33].

Таким образом, наиболее перспективными в отношении сохранения функции β-клеток выглядят метформин, инкретиномиметики и ранняя инсулинотерапия.

Согласно современным представлениям, в большинстве случаев следует рассматривать возможность комбинированной терапии. В недавнем клиническом исследовании ранняя комбинированная терапия вилдаглиптином и метформином приводила к более длительному, чем монотерапия метформином, поддержанию целевых значений гликемии у пациентов с впервые диагностированным СД2 [53].

Фиксированная комбинация АР ГПП-1 и гларгина

Как минимум две из наиболее успешных опций для сохранения функции β-клеток могут быть объединены в одну: относительно недавно в арсенале практического врача появились фиксированные комбинации АР ГПП-1 и инсулина. В РФ наиболее распространена комбинация гларгина 100 ЕД/мл и ликсисенатида.

Влияние свободной комбинации гларгина и ликсисенатида на функцию β-клеток СД2 было изучено в небольшом рандомизированном исследовании, которое показало, что данные компоненты обладают комплементарным действием на функцию β-клеток, способствуя увеличению секреции инсулина в первой фазе, а также концентрации инсулина и С-пептида, что, видимо, служит следствием взаимодополняющего действия компонентов комбинации на β-клетку [54].

Влияние фиксированной комбинации АР ГПП-1 и гларгина на функцию β-клеток в настоящее время активно изучается. Так, в июне 2021 г. на ежегодном заседании Американской диабетичексой ассоциации были представлены результаты многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования REMIT, посвященного оценке вероятности достижения стойкой нормогликемии без сахароснижающей терапии после курсового лечения фиксированной комбинацией ликсисенатида и гларгина 100 ЕД/мл.

Пациенты с недавно диагностированным СД2 были рандомизированы в 2 группы: 12-недельный курс лечения фиксированной комбинацией ликсисенатида и гларгина в сочетаниии с метформином и изменением образа жизни сравнивался со стандартной терапией диабета в течение того же периода времени. Рецидив после периода нормогликемии определялся как возникновение потребности в сахароснижающей терапии, ≥50% уровней капиллярной глюкозы ≥10 ммоль/л в течение недели или HbA1с ≥6,5%.

Терапия фиксированной комбинацией ликсисенатида и гларгина 100 ЕД/мл в сочетании с метформином значительно снижала риск рецидива диабета. Доля участников с нормогликемией без потребности в сахароснижающей терапии была значительно выше в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой через 24 или 36 недель [31].

Заключение

Несмотря на существенное расширение представлений о возможностях управления СД2, до сих пор нет четкого понимания: возможно ли восстановление функции β-клеток и достижима ли ремиссия заболевания? Но уже сегодня есть указания на то, что эффективная комбинация существующих препаратов в дополнение к изменению образа жизни, направленная на снижение рабочей нагрузки β-клеток, важна для сохранения или восстановления секреторной функции и достижения оптимального гликемического контроля на протяжении всей жизни пациентов с СД2.