Кольцевидная гранулема


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.8.128-131

З.Ш. Гараева, Л.А. Юсупова, Е.И. Юнусова, Г.И. Мавлютова, З.Ф. Юсупова

Казанская государственная медицинская академия, Казань, Россия
В статье приводятся сведения о кольцевидной гранулеме (КГ), самоограничивающемся гранулематозно-воспалительном дерматозе, который характеризуется самостоятельным регрессированием. КГ чаще всего встречается на коже детей, подростков или молодых людей. Женщины страдают чаще мужчин в соотношении 2:1. При планировании лечения пациентов следует учитывать тенденцию КГ к спонтанному разрешению. Примерно в 75% случаев очаги КГ спонтанно регрессируют в течение 2 лет.

Введение

Кольцевидная гранулема (КГ) – это гранулематозно-воспалительный дерматоз, который характеризуется самостоятельным регрессированием. Обратившись к исторической справке, можно найти первые описания КГ в 1895 г. (T. Colcott Fox), однако только в 1902 г. H. Radcliffe-Crocker смог дать название данному заболеванию, которое и по сей день мы именуем как КГ [1, 2]. Описывая развитие КГ, ученые выявили тот факт, что данное заболевание развивается в любом возрасте, кроме младенческого. Говоря о распространенности КГ, его процентное соотношение колеблется в пределах 0,2–0,5%, а предполагаемая заболеваемость – в пределах 0,1–0,4%. Женщины страдают в 3 раза чаще мужчин. Возрастной диапазон от 30 и моложе [1, 3].

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез КГ все еще не изучены должным образом, однако данное заболевание может быть тесно связано с сахарным диабетом, болезнями щитовидной железы, дислипидемией, инфекционными заболеваниями, иммунодефицитными состояниями, онкологическими заболеваниями, некоторыми лекарственными препаратами [4]. Предполагают, чтo КГ может быть связана с туберкулезoм и тиреoидитом, провоцируется укусами насекoмых, травмой, инсоляцией, прививками, вирусными инфекциями, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Эпштейна–Барр, вирусы гепатита В и С, простого герпесa и вирусa oпоясывающего лишaя. Семейное наследование данного заболевания может встречаться у однояйцовых близнецов. Данный факт говорит о том, что в этиопатогенезе КТ имеется наследственный компонент, ассоциируется он с системой тканевой совместимости человека (HLA). Тaк, у пациентов с лoкализованной формой КГ дoстаточно частo определяют aнтиген HLA–B8, а у пациентов с генерализованной формой – HLA-A29 и HLA-BW35 [4]. Главным триггерным фактором КТ выступает хронический стресс. Наблюдaли развитие заболевания после лечения препаратaми золотa, aллопуринолом, диклофенaком, кaльцитонином, ингибиторaми АПФ, блокaторами кaльциевых кaналов [1]. Ряд авторов считают, что КГ в своей основе имеет аллергическую реакцию 4-го типа; описывая данный механизм более конкретно, можно описать его реакцией Th1, включающей стимуляцию мaкрофагов интерфероном гаммa с высвобождением мaтриксных метaллопротеиназ. Этот процесс в своем окончании приводит к деградации соединительной ткани. Данному мнению есть и противоположное суждение, например, хелперные Т-клетки были обнаружены в oбразцах кoльцевых пoражений грaнулемы. Исследoвания пoказали, чтo значительнoе кoличество Т-клетoк в этих oчагах были CD3+ и имели рецепторы к интерферону гамма. Было также доказано, что макрофаги, обнаруженные в очагах поражения, дифференцировались в эффекторные клетки, экспрессирующие матриксные металлопротеиназы и ФНО-α. Еще одно исследование показало нарушение хемотаксиса нейтрофилов, обнаруженное у пациентов с КГ. Авторы данного исследования постулировали, что макрофаги захватывают воспалительный участок из-за нарушения реакции нейтрофилов, что в свою очередь приводит к гранулематозному воспалению, наблюдаемому при КГ, в отличие от гнойного воспаления нейтрофилов [5].

Гистологически КГ характеризуется очаговой дегенерацией коллагена, дополнительным воспалением с интерстициальными гистиоцитами и отложением муцина. Наблюдаются четыре различных гистопатологических паттерна КГ: интерстициальный (57,9%), палисадный гранулематозный (26,3%), саркоидный гранулематозный и смешанный. Частокол КГ состоит из ободка гистиоцитов и лимфоцитов, в свою очередь окружающих область некробиотического коллагена. Интерстициальный рисунок состоит из гистиоцитов, рассеянных среди пучков коллагена и кровеносных сосудов в дерме. У пациента может быть несколько гистопатологических подтипов. Микроскопическое (гистологическое) описание КГ: средний дермальный некробиотический коллагеновый центр, окруженный палисадными гистиоцитами, а также фибробластами и лимфоцитами; иногда гигантские клетки инородного тела, васкулит и муцин; для поиска некробиотического коллагена может потребоваться несколько секций [6].

Несмотря на классическую aссоциацию КГ с диaбетом, доказaтельств в пользу подтверждения их истинной aссоциации недостаточно. Описаны случаи КГ у больных ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, токсической aденомой щитовидной железы. Ассоциация КГ со злокачественными опухолями продолжает быть дискутабельной. Ряд авторов предполагают, что КГ может сопровождать злокачественные опухоли и при подобной aссоциации КГ имеет либо необычную клиническую картину и локaлизацию, либо особенности гистологического строения в виде вaскулопатий и перивaскулярныx нейтрофильныx инфильтрaтов [1, 4]. Другие авторы, суммируя собственный клинический опыт и данные литературы, не находили связи между злокачественными опухолями и КГ. Эксперты считают, что врач должен проводить скрининг на злокачественные опухоли у пациента с

КГ при следующих обстоятельствах: первое – пожилой возраст; второе –атипичная или широко распространенная форма; третье – упорное течение болезни. Однако необходимо намного больше доказательств, чтобы установить истинную корреляцию между КГ и злокачественной опухолью [4]. Также показано, что у пациентов с ВИЧ наиболее часто развивается генерализованная форма КГ. Имеются сообщения о крайне атипичных проявлениях КГ у пациентов с ВИЧ. Пациенты с впервые возникшей КГ, у которых есть факторы риска ВИЧ-инфекции, должны пройти скрининг на ВИЧ [7]. Были описаны случаи сочетания КГ с липоидным некробиозом, чаще всего протекавшие на фоне диабета, при этом выявляли гистологические особенности, свойственные обоим заболеваниям, в т.ч. липидные депозиты. Также были описаны случаи эруптивной ксантомы, протекавшей на фоне гипертриглицеридемии, в которых при гистологических исследованиях выявлялись признаки КГ. Другой гранулематозный процесс, саркоидоз, также имевший сходство с КГ по цитокиновым паттернам, ассоциировался с низким содержанием холестерина высокой плотности и гиперлипидемией.

Клинические проявления

Клинически выделяют несколько форм КГ: локализованную, генерализованную, подкожную, перфорирующую, дермальную дугообразную эритему [1]. КГ зачастую располагается на боковых и дорсальных поверхностях кистей и стоп, имея кольцеобразную или циркулярную конфигурацию. Обычно при КГ нет зуда или других симптомов, связанных с кожными поражениями. Локализованный вариант – наиболее распространенный подтип КГ и составляет примерно 75% зарегистрированных случаев. Одна или несколько шишек цвета кожи или красного цвета образуют кольца на коже над суставами. Поверхность их гладкая, а центр каждого кольца часто немного вдавлен. Локализованная КГ обычно поражает пальцы или тыльную поверхность рук, но также часто встречается на верхней поверхности стопы или лодыжки, может быть на одном или обоих локтях. Кольцевые элементы могут быть одиночными или множественными, отличаются экзофитным ростом, сохраняя форму кольца, прежде чем в конечном итоге исчезнуть. Генерализованная КГ, как правило, возникает у взрослых лиц и ассоциируется с различными системными хроническими заболеваниями. Клинически она представлена в виде широкораспространенных пятен телесного, розоватого или слегка лилового цвета. Диссеминированный тип состоит из небольших папул, обычно расположенных симметрично в виде плохо очерченных колец диаметром 10 см и более. Часто КГ встречаются в кожных складках, сопровождаются зудом. Данный вариант КГ – это самая распространенная форма, связанная с ВИЧ. Она представлена многочисленными папулами телесного цвета в кольцевой конфигурации на туловище и конечностях. В отличие от классического варианта, данные поражения часто зудят. До 15% случаев КГ относятся к генерализованному типу. Этот вариант редко разрешается сам по себе и плохо реагирует на терапию. Глубокая КГ характеризуется подкожным расположением узлов, наблюдается у детей в возрасте от 6 лет и проявляется в виде единичных или множественных глубоких дермальных или подкожных узелков на голенях, предплечьях, локтях, тыльной стороне кистей, пальцев, волосистой части головы. Может поражаться периорбитальная область и верхнее веко. Узелки на конечностях обычно подвижны, хотя могут быть связаны с фасциями, на волосистой части головы – всегда плотно соединены с надкостницей. После проведенного хирургического лечения могут развиваться рецидивы.

Перфорирующая КГ составляет около 5% от всех случаев заболевания, обычно наблюдается на тыльной стороне кисти или пальцев, но может быть просто травматическим вариантом локализованной КГ. Как минимум половина таких больных – дети или лица молодого возраста. Высыпания представлены папулами, сливающимися в крупные бляшки и имеющие пробку в центре, при надавливании на которую выделяется желатиноподобное содержимое. Затем образуются корки и очаги с пуповидным вдавлением в центре, позднее могут развиваться атрофические рубцы. Подсчитано, что примерно у половины пациентов с локализованной формой КГ наступит спонтанная ремиссия в течение двухлетнего периода.

Пациент может иметь более чем один из подтипов КГ [5]. Атипичная форма КГ – дугообразная дермальная эритема, представленная крупными кольцевидными очагами, образованными гиперпигментированными эритематозными пятнами с центральным просветлением. При этой форме папулы встречаются достаточно редко. КГ диагностируется путем корреляции клинической картины с гистологическими признаками, обнаруженными при биопсии [1].

Дифференциальный диагноз

КГ нужно дифференцировать с липоидным некробиозом, который в большинстве случаев развивается у пациентов среднего возраста, имеющих в анамнезе нарушения углеводного обмена. Клиническая картина заболевания характеризуется локализацией высыпаний в области голеней. Мелкоузловой саркаидоз клинически проявляется буровато-синюшным оттенком высыпаний с локализацией в области лица. Заболевание возникает у пациентов старше 40 лет. Характерный признак – это феномен запыленности при диаскопии. Также наблюдается отсутствие типичных очагов гранулемы [8]. Красный плоский лишай характеризуется полигональностью высыпаний, пурпурным цветом, плоскими элементами с пупковидным вдавлением в центре. Высыпания локализуются на сгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей. Субъективно пациентов беспокоит зуд. Стойкая возвышающаяся эритема характеризуется локализацией вокруг крупных очагов. Высыпания многочисленные, больших размеров, преобладает воспалительный компонент плотной консистенции, без характерных кольцевидных группировок очагов. По длительности сыпь имеет длительный период регресса [4]. В области крупных суставов излюбленную локализацию имеют ревматоидные узелки, по размерам способные достигать большой величины. Глубокое залегание и болезненность при надавливании с изменением острофазных показателей крови, а также ухудшением общей симптоматики наводит на мысль о данном заболевании [5].

Лечение

Планируя тактику терапии, следует учесть и тот факт, что КГ имеет тенденцию к саморазрешению в течение некоторого времени. Статистика показывает, что примерно в 75% случаев очаги спонтанно регрессируют в течение 2 лет. Хотя частота рецидивов достигает 40%, новые очаги также могут исчезать самопроизвольно [9]. Тем не менее в большинстве случаев КГ показано лечение. Опираясь на литературные данные, можно сделать вывод, согласно которому используется множество тактик лечения, но существует мало научно обоснованных данных в поддержку какого-либо метода терапии. Кроме того, в одном из исследований, включившем 67 пациентов с КГ, не было обнаружено существенной разницы в длительности поражения у нелеченных и пролеченных пациентов [4]. Не упуская из внимания того факта, что доказательной базы в отношении терапии данного заболевания немного, эксперты сходятся во мнении, что инъекционное введение внутрь очагов глюкокортикостероидных препаратов служит первой линией лечения КГ. Фототерапия как отдельный метод лечения КГ также показала многообещающие результаты. Гидроксихлорохин продемонстрировал лечебный эффект в нескольких небольших исследованиях. Некоторые исследователи считают, что гидроксихлорохин должен быть терапией первой линии при генерализованной форме КГ. Ингибиторы фактора ФНО-α опухоли альфа показали эффективность в лечении генерализованной и резистентной к стандартной терапии КГ. Однако имеются сообщения о том, что ингибиторы ФНО-α усугубляют течение КГ, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы взвесить риски и преимущества использования этих препаратов в лечении данного заболевания. Использовалось также хирургическое иссечение очагов, но они, как правило, рецидивируют [6]. При планировании терапии КГ следует учесть тенденцию гранулемы к спонтанному разрешению. Несмотря на то что частота рецидивов достигает 40%, новые очаги также могут исчезать самопроизвольно. При необходимости проводят коррекцию углеводного обмена, лечение сопутствующей патологии (очагов хронической инфекции, туберкулеза, сахарного диабета). Отсутствуют данные о лечении КГ у беременных. При возникновении подобных клинических ситуаций разрешены к использованию методы местной терапии, например применение токоферола ацетата и криотерапия [10, 11].

Выводы

Исходя из вышеизложенного, КГ представляет собой доброкачественное хроническое заболевание, проявляющееся кольцевидно расположенными папулами, в патоморфологической основе которых лежит гранулематозное воспаление. Очаги поражения имеют тенденцию к самопроизвольному разрешению в течение нескольких лет. Обнаруживают патогенетическую связь КГ с аутоиммунными заболеваниями и многими другими триггерными факторами. Диагноз КГ устанавливается на основании клинической картины, однако в сомнительных случаях диагноз должен быть подтвержден гистологически. В тех случаях, когда лечение показано, препаратом первой линий являются топические глюкокортикостероиды. Фототерапия как отдельный метод лечения данного заболевания показала многообещающие результаты в исследованиях.

Таким образом, детальное изучение механизмов развития КГ открывают новые возможности для разработки методов ее лечения, вызывая все больший интерес к данной патологии.


Литература


1. Повзун С.А. Продуктивное воспаление. СПб.: СпецЛит, 2018.


2. Хлебникова А.Н., Молочкова Ю.В., Эмирбеко-ва М.В. Множественная кольцевидная гранулема. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015;18(4):20–3.


3. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: Деловой экспресс, 2016.


4. Олисова О.Ю. Кожные и венерические болезни. Учебник. М, 2019.


5. Бутов Ю.С., Скрипкин Ю.К., Иванов О.Л. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.


6. Errichetti E., Stinco G. Dermatoscopy of Granulomatous Disorders. Dermatol Clin. 2018;36(4):369–75. Doi: 10.1016/j.det.2018.05.004.


7. Asai J. What is new in the histogenesis of granulomatous skin diseases. J Dermatol. 2017;44(3):297–303. Doi: 10.1111/1346-8138.13662.


8. Terziroli Beretta-Piccoli B., Mainetti C., Peeters M.A., Laffitte E. Cutaneous Granulomatosis: Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54(1):131–46. Doi: 10.1007/s12016-017-8666-8.


9. Rubin C.B., Rosenbach M. Granuloma annulare: a retrospective series of 133 patients. Cutis. 2019;103(2):102–6.


10. Левончук Е.А. Кольцевидная гранулема у детей: клиника, диагностика, терапия. Медицинские новости. 2001;16:62–6.


11. Imadojemu S., Rosenbach M. Advances in Inflammatory Granulomatous Skin Diseases. Dermatol Clin. 2019;37(1):49–64. Doi: 10.1016/j.det.2018.08.001.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: З.Ш. Гараева, к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии, Казанская государственная медицинская акаде-
мия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия; garaeva-zuhra@rambler.ru
Адрес: 42001, Россия, Казань, ул. Толстого, 4, корп. 2


ORCID: 
З.Ш. Гараева, https://orcid.org/0000-0001-9096-0563
Л.А. Юсупова, https://orcid.org/0000-0001-8937-2158
Е.И. Юнусова, https://orcid.org/0000-0002-4550-9578
Г.И. Мавлютова, https://orcid.org/0000-0002-4652-8869


Похожие статьи


Бионика Медиа