Введение

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – один из перспективных методов дерматологии и косметологии на сегодняшний день, особенно с учетом возможностей применения метода, позволившего выявить его оптимальную пригодность и эффективность. ФДТ справедливо рассматривают как перспективный метод борьбы с резистентными микробными инфекциями кожи, метод терапии новообразований кожи, а также коррекции инволюционных изменений кожи [1–4]. При этом успехи ФДТ напрямую связаны с фотосенсибилизаторами (ФС) – гетерогенной группой веществ, обладающих способностью индуцировать образование свободных радикалов либо синглетного кислорода либо запускать реакцию флуоресценции. ФС могут использоваться в т.ч. и в диагностических целях, причем диагностика флуоресценции может быть как самостоятельной процедурой, так и частью ФДТ заболеваний [5].

В зависимости от направления применения ФДТ ведутся поиски новых ФС. Так, резистентность микроорганизмов к антибактериальной терапии служит предпосылкой к поиску ФС с противомикробной активностью, таргетированных в отношении микробных клеток [6]. Некоторые из веществ, обладающих фотосенсибилизирующим действием, обладают и антисептическими свойствами. Например, метиленовый синий в концентрации 0,005% показал эффективность ФДТ с ним в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включило облучение низкоинтенсивным лазером с λ=660 нм, 9 Дж на точку и лучевым облучением 318 Дж/см. ФС изучался в двух формах: топической и новой – пероральной. Предложенная методика лечения инфекционного поражения в стоматологической практике показала высокую эффективность в сочетании с низким риском микробной резистентности [7].

ФС натурального происхождения

Определенные перспективы применения описаны для ФС натурального происхождения, например гиперицина и куркумина [8]. Гиперицин – производное антрахинона, выделенное из зверобоя продырявленного. Наилучшее поглощение гиперицина происходит при длине волны 600 нм, которая воспринимается как свет оранжевого цвета. Показано, что ФДТ с гиперицином расширяет возможность борьбы с инфекциями, вызванными грамположительными как метициллин-чувствительными, так и метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA) и Escherichia coli, продуцирующими грамотрицательные расширенные спектры β-лактамазы (ESBL) [9–11]. Куркумин – еще один природный ФС, выделенный из корня растения Curcuma longa. Его оптимальное поглощение находится в диапазоне 405–435 нм. Куркумину присуща антиоксидантная, противомикробная, противовоспалительная, репаративная активность, точные механизмы которой в настоящий момент изучаются [8]. ФДТ с куркумином эффективно ингибирует рост S. аureus, являющейся одной из наиболее распространенных резистентных к антибиотикотерапии бактерий [12]. Описано, что куркумин, по-видимому, ингибирует транскрипцию гена mecA, что приводит к снижению экспрессии белка PBP2α, а это в свою очередь способствует более эффективному действию β-лактамных антибиотиков [13]. Показано, что при ФДТ с куркумином регистрируется бактерицидный эффект в отношении S. аureus, однако гораздо более слабое подавление этот вид терапии оказывает на рост грамотрицательных микроорганизмов E. coli и Salmonella typhimurium [14].

Поиск ФС среди веществ природного происхождения биологически оправдан. С точки зрения ресурсного обеспечения ФС натурального происхождения представляют особый интерес ввиду экономической привлекательности их выделения из натурального сырья, а также путем их частичного синтеза из природных исходных веществ. Они могут быть выделены экономически доступными технологиями и методами, причем в больших количествах, из растений или водорослей [15].

ФДТ злокачественных новообразований кожи до настоящего времени несет бремя низкой селективности, неадекватной специфичности раковых клеток. В зависимости от характеристик и типа опухоли ФДТ может применяться в сочетании с иммуномодулирующими (имиквимод) и химиотерапевтическими (5-фторурацил, метотрексат или ингенол мебутатом) агентами, а также ингибиторами некоторых молекул, участвующих в канцерогенном процессе (циклооксигеназа-2 или MAPK) [16] Более того, ведется поиск методов, повышающих избирательность ФС. Известно, что раковые клетки потребляют больше глюкозы, чем нормальные (эффект Варбурга). В связи с этим разработана методика ФДТ третьего поколения, основанная на обозначенном эффекте, и ее новизна заключается в применении ФС с повышенным избирательным накоплением в клетках опухоли. Этим ФС стал связанный с глюкозой хлорин, т.н. G-хлорин. Выявлено, что ФДТ с G-хлорином вызывает иммуногенную гибель клеток, которая характеризуется секрецией, высвобождением или поверхностным воздействием связанных с повреждением молекулярных паттернов, включая кальретикулин. В настоящее время различные конъюгаты хлорина выступают в качестве новых ФС, повышающих эффективность терапии опухолевых заболеваний, особенно при резистентности опухоли к терапии химиопрепаратами [17].

Применение ФДТ для коррекции инволюционных изменений кожи

Говоря о применении ФДТ для коррекции инволюционных изменений кожи, необходимо отметить, что это наиболее динамично растущее и востребованное направление в дерматологии и косметологии. Основной предпосылкой служит увеличение среднего возраста мужчин и женщин, которое во многих странах легло в основу программ и концепций т.н. успешного старения. В них укладывается содействие сохранению здоровья и достижению внешнего благополучия, делается акцент на социально-психологических ресурсах человека, профилактических и корректирующих методах воздействия, психологическом, экзистенциальном и социальном благополучии, а также декларируется возможность сохранения физического и когнитивного функционирования, удовлетворенности жизнью в целом – даже при наличии инвалидности [18, 19].

Активное долголетие в настоящее время пропагандируется и российскими исследователями, однако именно зарубежным ученым принадлежит первенство в научно-обоснованном прогнозировании увеличения продолжительности жизни. Ожидается, что в ближайшее время продолжительность жизни увеличится в 35 развитых странах с вероятностью не менее 65% для женщин и 85% для мужчин. Существует 90%-ная вероятность того, что ожидаемая продолжительность жизни при рождении среди южнокорейских женщин в 2030 г. будет выше 86,7 года, что соответствует самой высокой в мире средней продолжительности жизни в 2012 г., 57%-ная – что она достигнет возраста 90 лет. Прогнозируемая продолжительность жизни женщин в Южной Корее следует за показателями во Франции, Испании и Японии. Существует более чем 95%-ная вероятность того, что ожидаемая продолжительность жизни при рождении среди мужчин в Южной Корее, Австралии и Швейцарии превысит 80 лет в 2030 г., и более чем 27%-ная вероятность – 85 лет. Более половины прогнозируемого увеличения ожидаемой продолжительности жизни при рождении женщин будет связано с увеличением продолжительности жизни в возрасте старше 65 лет. Таким образом, исследователи указывают на постоянное увеличение продолжительности жизни, а также на необходимость тщательного планирования здравоохранения и развития социальных услуг [20–22]. Таким образом, наблюдаемые во всем мире демографические тенденции повышают актуальность поиска клинических решений для многочисленных возрастных (инволюционных) нарушений кожи, вызванных внешними и внутренними факторами [23].

С учетом возрастных изменений иммунных процессов особое место занимает акцент на безопасности применяемых в группе пожилых людей методов коррекции. Именно с этой позиции наиболее перспективной областью поиска новых ФС является пул соединений натурального происхождения. По сравнению с ними синтетические химиотерапевтические препараты обладают значительными побочными эффектами, подчас лимитирующими применение ФДТ [24].

ФС растительного происхождения

Современные технологии позволяют in silico моделировать модификации активных веществ природного происхождения, что существенно сокращает путь от разработки до пациента. Например, линимент из Artemisia californica недавно был успешно протестирован на пациентах, страдающих от острой или хронической боли. Основу данного комплексного ФС растительного происхождения составили три сесквитерпеновых лактона: лейкодин, α-сантонин и склареолид. Этот пул молекул подвергся экспериментам по молекулярному моделированию с использованием авторской программы WATGEN, предсказывающей взаимодействие белок–лиганд. Показано, что найденный класс ФС обладает интересным потенциалом в лечении боли и воспаления, хотя активность, по-видимому, обусловлена не прямым ингибированием циклоксигеназы, а снижением экспрессии этого фермента [25].

В опубликованном систематическом обзоре [26] описанных природных ФС и их предполагаемого лекарственного применения выявлено более 100 природных соединений, проявляющих свойства ФС, исключая порфирины. Обзор доступной литературы показал, что многие из них – это фитоалексины, низкомолекулярные вещества, вырабатываемые растением в ответ на воздействие фитопатогена. Таким образом, с ростом доступности технологий для идентификации фотоактивных натуральных продуктов следует ожидать открытия массы новых природных ФС в ближайшем будущем [27].

Технологии биологического и биохимического синтеза позволят сделать выявленные растительные деривативы более эффективными в применении. Известно, что низкомолекулярные лиганды имеют гораздо более слабое сродство к своим рецепторам по сравнению с высокомолекулярным аналогом, что может ограничивать насыщение патогенов ФС. Предлагается насыщать природные ФС димерными и трехмерными пептидными конъюгатами с целью улучшения обогащения пораженной ткани ФС [28].

Развитие ФТД с помощью нанотехнологий

Не только с пептидами предполагается конъюгировать ФС для повышения эффективности ФДТ. Значительный вклад в развитие ФС и ФДТ внесли нанотехнологии, породив такие подходы, как доставка наночастиц, ФС на основе фуллерена, фотокатализ на основе диоксида титана и использование наночастиц с преобразованием повышения частоты для увеличения проникновения света в ткани. Будущие направления включают фотохимическую интернализацию, генетически кодируемые белковые ФС, тераностику, ФДТ двухфотонного поглощения и сонодинамическую терапию с использованием ультразвука [29].

ФС с антиоксидантными свойствами

Предполагается большая перспектива в косметологии для ФС с антиоксидантными свойствами в силу того, что эти вещества способны минимизировать оксидативный стресс, неизбежный при ФДТ. Есть мнение, согласно которому присутствие антиоксидантов в фотодинамических реакциях обычно снижает эффективность ФДТ, однако некоторые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота (АСК), α-токоферол или бутил-4-гидроксианизол, при добавлении в клетки в адекватных концентрациях могут усиливать эффект ФДТ. Присутствие переходных металлов и точные сроки введения антиоксиданта, вероятно, – важные факторы повышения эффективности ФДТ. Аскорбиновая кислота, токоферол и их производные всегда были наиболее используемыми антиоксидантами в составах антивозрастных средств, по частоте опережая использование ниацинамида и ретинилпальмитата. Семь производных аскорбиновой кислоты в настоящее время используются в средствах борьбы с возрастными изменениями [24, 30]. Водорастворимая АСК сама по себе является донором электронов и используется в качестве кофактора в ферментативных реакциях сшивки коллагена. Кроме того, этот антиоксидант может реагировать с потенциально опасным свободным радикалом и отдавать электрон. Таким образом, АСК окисляется и образует т.н. полугидроаскорбиновую кислоту. Большое преимущество получаемого радикала в том, что он стабилен и сравнительно не реакционноспособен. Этот радикал может быть обратно восстановлен или далее претерпевать превращение в дегидроаскорбиновую кислоту [31]. Показано, что АСК оказывает сильное влияние на фотостарение, скорее всего путем подавления активных форм кислорода, индуцированных избытком ультрафиолета. Было обнаружено, что количество аскорбата уменьшается как при дегенерации кожи, так и при фотостарении кожи [32].

Высказано предположение, согласно которому АСК может увеличивать поток перекиси водорода во время ФДТ [31]. Экспериментально показано, что включение в схему ФДТ с новым ФС редапорфином аскорбатом вызывает потенцирование эффекта редапорфиновой ФДТ. Добавление аскорбата значительно увеличивало фототоксичность изучаемого препарата в отношении клеток A549 (аденокарциномы легкого человека) и CT26 (аденокарциномы толстой кишки мыши). Следовательно, обогащение ФДТ синтетическим препаратом аскорбатом приводило к эффективности синтетика в более низкой дозе [33].

Использование ряда антиоксидантов в качестве ФС лимитирует их нестабильность в водных растворах. В связи с этим интересны нанотехнологические разработки, предлагающие примеры наноразмерных платформ доставки лекарств, приемлемых для ФДТ.

К ним относятся липосомы, липоплексы, наноэмульсии, мицеллы, полимерные наночастицы (разлагаемые и неразлагаемые) и наночастицы диоксида кремния. В некоторых случаях (фуллерены) сама наночастица обладает свойствами ФС. Нацеливающие лиганды, такие как антитела и пептиды, могут быть использованы для повышения специфичности фотосенсибилизации, что позволит в целом с помощью нанотехнологий потенцировать ФДТ и расширить арсенал врача в борьбе с онкогенезом, устойчивыми инфекциями и особенно с ростом популяции пожилого населения, с инволюционными изменениями кожи [34].

Заключение

Таким образом, современные тенденции сводятся к поиску ФС природного происхождения и потенцированию существующих ФС веществами, не проявляющими самостоятельной ФС-активности. Безопасные, эффективные, готовые к употреблению препараты, быстрое выведение которых из организма позволит свести к минимуму необходимость защиты пациентов от солнечного света после курса лечения, – таковы ориентиры поиска новых ФС. Идеальный ФС должен избирательно поглощаться и удерживаться в значительных пропорциях пораженной тканью (опухолевой или инфицированной), нежели окружающая или здоровая ткань [35]. Практическое использование врачом этой группы веществ лежит в таких областях, как терапия новообразований кожи, лечение кожных инфекций, в т.ч. вызванных лекарственно-устойчивыми возбудителями, а также с целью коррекции возрастных изменений кожи. Последнее направление имеет особую актуальность в связи с ростом тенденций в антивозрастной медицине.

Вклад авторов. М.А. Бейманова – работа с литературными источниками, разработка концепции и написание обзора, оформление рукописи. В.В. Петунина – редактирование статьи, одобрение перед публикацией.