Клинико-иммунологические особенности вариантов течения рецидивирующего генитального герпеса


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.6.51-57

Н.В. Шперлинг (1, 2), И.А. Шперлинг (2)

1) Медицинский университет РеаВиЗ, Санкт-Петербург, Россия; 2) Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Многообразие клинических форм генитального герпеса (ГГ) связано с вирусологическими свойствами возбудителей инфекции (вирус простого герпеса 1-го или 2-го типа), обладающих иммуносупрессивными свойствами, механизмами ускользания от иммунного надзора организма. Хроническая инфекция приводит к иммунодефициту, который проявляется снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, нарушением регуляции иммунных механизмов и как следствие – неэффективности механизмов противовирусного ответа. Эти факторы обусловливают продолжительную персистенцию, реактивацию вируса и рецидивирование заболевания.
Цель исследования: выявить особенности клинических проявлений иммунного и цитокинового статусов пациентов с аритмичным, монотонным и стихающим вариантами течения ГГ для использования их в клинико-диагностических алгоритмах назначения адекватной иммунотропной терапии.
Методы. В исследовании добровольно приняли участие 58 женщин и 34 мужчины в возрасте от 26 до 45 лет с ГГ, вызванным вирусом простого герпеса 1-го или 2-го типа. Все пациенты были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2−3 недель до 2−3 месяцев) – I группа, монотонным (6−8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2−6 недель) – II группа, и стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от
3 месяцев до 9 месяцев) – III группа, течениями. Анализировали клинические проявления, иммунный и цитокиновый статусы.
Результаты. По выраженности клинических проявлений при аритмичном варианте рецидивы ГГ в среднем в 2−2,5 раза протекали тяжелее по сравнению с течением по монотонному и стихающему вариантам. Монотонное течение занимало промежуточное место, но характеризовалось наиболее выраженным чувством общего недомогания; при стихающем варианте рецидивирования клинические симптомы были наименьшими. При аритмичном течении ГГ активируются Т-клеточные цитотоксические реакции (в крови повышается уровень лимфоцитов CD8 и СD4, снижается иммунорегуляторный индекс); снижается концентрация общего пула Т-лимфоцитов (CD3), NK-клеток (CD16), содержание α-, β-, γ-интерферонов, интерлейкина-2 и фактора некроза опухоли α. При монотонном варианте рецидивирования ГГ изменения в иммунном статусе, содержании цитокинов были менее выражены; для стихающего варианта характерно повышение уровня при нормальных иммунограммах.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют об активации противовирусного иммунитета при стихающем течении рецидивирующего ГГ и истощении – при аритмичном. Выявленные особенности клинических проявлений, иммунного и цитокинового статусов пациентов с аритмичным, монотонным и стихающим вариантами течения ГГ позволяют дополнить клинико-диагностические возможности при адекватной иммунотропной терапии.

Введение

Из всех вирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек наиболее распространены герпесвирусные инфекции – антропонозные инфекционные заболевания, вызываемые вирусами герпеса (семейство Herpesviridae), характеризующиеся многообразием клинических проявлений. При этом помимо кожи и слизистых оболочек поражаются внутренние органы и нервная система.

Известно более 100 герпесвирусов, 8 из них выделены от человека. Вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) чаще всего вызывает поражение слизистой оболочки полости рта, глаз и кожи (орофациальный герпес, herpes labialis), реже – поражение гениталий, герпетический энцефалит, пневмонит; вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) – причина генитального, неонатального герпеса; вирус герпеса 3-го типа (вирус varicella zoster) вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай; вирус герпеса 4-го типа (вирус Эпштейна–Барр) инициирует инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, волосистую лейкоплакию языка, назофарингеальную карциному, В-клеточную лимфому, синдром иммунной депрессии; вирус герпеса 5-го типа (цитомегаловирус) вызывает врожденные повреждения центральной нервной системы, ретинопатии, интерстициальный пневмонит, гепатит, энтероколит при СПИДе, цитомегалию при иммунодефиците и трансплантации органов; вирус герпеса 6-го типа вызывает острые поражения кожи у детей раннего возраста («ложная краснуха», внезапная экзантема или эритема новорожденных), синдром хронической усталости и иммунной депрессии у взрослых; 7-й тип вируса ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, 8-й – с саркомой Капоши [1].

С эпидемиологической и патогенетической точек зрения одной из актуальных проблем современной медицины является генитальный герпес (ГГ), т.к. заболевание передается половым путем, поражает преимущественно людей молодого возраста, ухудшает течение беременности, вызывает патологию плода и новорожденного ребенка, инициирует рак шейки матки и предстательной железы, что в целом нарушает психосоциальную адаптацию больных и представляет опасность для репродуктивного здоровья населения страны [2].

Генитальный герпес (МКБ-10: A60.0 – Герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта; A60.1 – Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки) – хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передаваемое преимущественно половым путем, которое вызывается ВПГ 1-го или 2-го типа [9].

ВПГ относится к ДНК-содержащим вирусам. При комнатной температуре и нормальной влажности ВПГ сохраняет инфекционность и активность в течение 1 суток, при температуре 50–52°С, инактивируется через 30 минут, при низких температурах (-70°С) выживает в течение 5 суток, на металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) – в течение 2 часов, на влажных стерильных медицинских вате и марле – в течение всего времени их высыхания (до 6 часов).

ВПГ-1 и ВПГ-2, вызывающие ГГ, передаются контактным (ГГ, орально-генитальным, орально-анальным, генитально-анальным герпесом) и бытовым (через предметы обихода) путями. ВПГ-1 вызывает заболевание в результате орально-генитального заражения. ВПГ внедряется в клетки эпителия слизистой оболочки полости рта, глотки или половых органов, где размножается. Пораженные клетки гибнут, в очаг воспаления мигрируют лимфоциты и макрофаги. Они выбрасывают биологически активные вещества, повреждающие капилляры и соединительную ткань. На слизистых оболочках и коже появляются характерные папулы и везикулы как результат цитопатического действия ВПГ. Далее вирус проникает в чувствительные нервные окончания и по афферентным нервным волокнам поступает в паравертебральные ганглии, в ядрах нейронов которых происходит репликация вируса. По эфферентным нервным волокнам вирус возвращается в кожу и слизистые оболочки, где распространяется с появлением новых высыпаний. Через 2–4 недели после заражения при нормальном иммунном ответе происходит разрешение острого процесса, но вирус переходит в латентное состояние и сохраняется в течение всей жизни человека в паравертебральных ганглиях [14].

Латентное состояние ВПГ во многом обусловлено степенью адаптации вирусов к функционированию иммунной системы. В оболочке ВПГ содержится гликопротеин С, способный соединяться с компонентом С3 комплемента и тем самым эффективно защищать вирусные частицы от его нейтрализующего влияния. ВПГ тормозит активацию и дифференцировку дендритных клеток. Под влиянием белков ВПГ vhs (virionhostshutoff) и ICP34,5 уменьшается экспрессия дендритными клетками антигенов MHC ΙΙ (антигены лейкоцитов человека HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) [13].

Генитальную герпетическую инфекцию по клиническому течению подразделяют на следующие клинические формы: первый клинический эпизод, рецидивирующий ГГ. Выделяют также бессимптомную форму ГГ (около 70% всех случаев), при которой клинические проявления отсутствуют, несмотря на наличие вируса в организме. Эта форма имеет наибольшее эпидемиологическое значение, т.к. больные бессимптомным ГГ чаще всего служат источником инфицирования половых партнеров, а беременные женщины – источником инфицирования плода и ребенка [3].

Первый клинический эпизод ГГ характеризуется наиболее выраженной клиникой, нередко сопровождается синдромом общей интоксикации.

В крови у заболевших отсутствуют антитела к ВПГ. После инкубационного периода (около 7 дней) на половых органах появляются отек, гиперемия, затем везикулярные высыпания, как правило, обильные. Развивается регионарный лимфаденит. Везикулы быстро лопаются, образуя эрозивные или эрозивно-язвенные поверхности. Все это сопровождается чувством жжения, зудом, мокнутием, болезненностью. Нередко половые контакты становятся невозможными. Новые высыпания могут появляться до 10-го дня заболевания. Вирусные частицы выделяются из инфицированных тканей в течение 10–12 дней. Процесс эволюции герпетической сыпи до эпителизации обычно занимает от 15 до 20 дней. Вовлечение в герпетический процесс тазовых нервов вызывает парестезию кожи бедер, голени, болевой синдром в пояснично-крестцовой области. Большинство заболевших лиц жалуются на дизурические явления. В некоторых случаях отмечаются лихорадка, головная боль, общая слабость. Продолжительность первого эпизода ГГ без лечения обычно составляет 2–3 недели.

Рецидивирующий ГГ развивается в результате реактивации ВПГ под влиянием провоцирующих факторов (стресс, менструации, физические нагрузки и т.д.). В большинстве случаев рецидива заболевание протекает легче и менее продолжительно, чем при первом эпизоде герпеса. Симптомы зависят от полноценности специфического противогерпетического иммунитета и общего иммунного статуса.

В зависимости от частоты рецидивов выделяют следующие степени тяжести течения ГГ: легкое течение (1–2 рецидива в год), среднетяжелое (3–5 рецидивов в год), тяжелое (6 и более рецидивов в год) [7].

Верификация диагноза ГГ проводится на основании данных клинико-эпидемиологического обследования, выявления ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 в соскобах с пораженной ткани и в содержимом пузырьков методами полимеразной цепной реакции, ДНК-гибридизации, выявления специфических антител к ВПГ – иммуноглобулин М (IgM) и IgG методом иммуноферментного анализа. Кроме того, используют вирусологические методы выявления и идентификации ВПГ (культивирование вирусов).

При нарушениях иммунного статуса ГГ развивается чаще и характеризуется более тяжелым течением, что связано как с недостаточностью иммунитета, так и с избыточной иммунной реактивностью. В условиях ослабленного иммунологического контроля становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенных вирусов и создаются благоприятные условия для их распространения по межклеточным мостикам или экстрацеллюлярным путям.

При ГГ в крови больных снижаются содержание лимфоцитов CD3, CD4, соотношение CD4/CD8, активность NK-клеток и антителозависимая клеточная цитотоксичность, нарушается интерферонсинтетическая функция иммуноцитов, повышается содержание циркулирующих иммунных комплексов.

Большое патогенетическое значение при ГГ имеют функциональная перестройка фагоцитоза и системы цитокинов. В период обострения рецидивирующего ГГ на 50% повышалась активность нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте и, напротив, она снижалась в 3–3,5 раза в стимулированном тесте, что свидетельствовало об истощении резервных возможностей нейтрофилов [4].

В результате усиленной продукции простагландинов в очаге воспаления при рецидивирующем ГГ снижается продукция интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), играющих важную роль в регуляции противовирусного иммунного ответа [12].

Вирусное инфицирование организма человека запускает многокаскадный механизм противовирусной защиты, в котором важнейшую роль выполняет система интерферона (ИФН), включающая непосредственно ИФН, их гены, репрессоры, специфические клеточные интерфероновые рецепторы и активируемые при взаимодействии ИФН с рецепторами ферментные системы. ИФН – гетерогенный класс белков, продуцируемых в ответ на воздействие различных агентов (индукторов) и способных подавлять репродукцию широкого круга вирусов. ИФН являются эндогенными иммуномодуляторами, оказывающими как стимулирующий, так и ингибирующий эффект в зависимости от дозы и продолжительности воздействия. Система ИФН функционирует как цепная реакция: индукция, в результате которой дерепрессируются гены ИФН и происходит транскрипция информационных РНК с последующей трансляцией синтеза белка на рибосомах, синтез ИФН, защита ИФН клеток путем подавления трансляции чужеродных РНК или разрушения их с помощью эндогенных нуклеаз [5]. Интенсивность интерфероногенеза при герпес-вирусных инфекциях (ГВИ) значительно зависит от стадии инфекционного процесса: уровень ИФН-α повышается на пике высыпаний, снижается в стадии регресса патологического процесса или при часто рецидивирующем течении; содержание ИФН-γ растет в начале высыпаний и снижается к концу ремиссии. В сыворотке крови у больных рецидивирующим ГГ практически в 2 раза повышался уровень ИЛ-12 (активатора NK-клеток и макрофагов) при неизмененных показателях уровня ИФН-γ. Уровень цитокинов в отделяемом уретры этих больных повышался: ИЛ-12 – в 5 раз, ИФН-γ – в 9 [8].

Степень и характер иммунных нарушений, лежащих в основе обострений инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса, коррелируют с тяжестью вирусного процесса, что послужило поводом для систематизации типов иммунопатогенеза обострений простого герпеса [10] (табл. 1).

54-1.jpg (83 KB)

Таким образом, многообразие клинических форм ГГ связано с вирусологическими свойствами возбудителей инфекции (ВПГ-1, -2), обладающих иммуносупрессивными свойствами, а также механизмами ускользания от иммунного надзора организма. Хроническая инфекция приводит к иммунодефициту, сущность которого состоит в снижении функциональной активности иммунокомпетентных клеток, нарушении регуляции иммунных механизмов, как следствие – неэффективности механизмов противовирусного ответа. Эти факторы обусловливают продолжительную персистенцию, реактивацию ВПГ и рецидивирование заболевания.

В ходе многочисленных клинических наблюдений и лечения больных ГГ для оценки эффективности терапии и объяснения неудовлетворительных результатов лечения для характеристики патологического процесса мы использовали разные классификации ГГ. В результате проведенного анализа мы пришли к заключению, согласно которому наиболее удобной, позволяющей спрогнозировать течение ГГ, в т.ч. в результате проводимого лечения, является классификация, представленная В.Н. Гребенюком (1983) [3]. Согласно данной классификации, выделяют варианты рецидивного процесса: аритмичный (колебание продолжительности ремиссий варьируется от нескольких недель до нескольких месяцев), монотонный (частые рецидивы с периодами ремиссий приблизительно равной продолжительности), стихающий (увеличение со временем продолжительности ремиссий). Эта классификация рецидивов отражает динамику состояния системы «вирус–организм» с позиции иммунореактивности организма и связанной с ней выраженностью клинической картины заболевания.

Цель исследования: выявить особенности клинических проявлений, иммунного и цитокинового статусов пациентов с аритмичным, монотонным и стихающим вариантами течения ГГ для использования их в клинико-диагностических алгоритмах назначения адекватной иммунотропной терапии.

Методы

В исследовании добровольно приняли участие 58 женщин и 34 мужчины в возрасте от 26 до 45 лет с ГГ, вызванным ВПГ-1 или -2. Все пациенты были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2−3 недель до 2−3 месяцев – I группа), монотонным (6−8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2−6 недель – II группа) и стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 месяцев до 9 месяцев – III группа) течением. Герпетические поражения кожи и слизистых оболочек были представлены единичными и множественными очагами: у женщин – в области половых губ, вульвы, передней и задней спайки влагалища, наружного отверстия уретры, эпителия влагалища и шейки матки, трещинами или сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже промежности и перианальной области; у мужчин – на головке, венечной борозде, уздечке, внутреннем и наружном листках крайней плоти, теле полового члена, промежности, в уретре и перианальной области.

Оценку выраженности симптомов ГГ на момент обращения проводили по разработанной нами балльной системе, включившей характеристику субъективных и объективных признаков заболевания [11] (табл. 2).

55-1.jpg (86 KB)

Функциональное состояние иммунной системы оценивали на основании количественного определения субпопуляций лимфоцитов и уровня IgM, IgG в сыворотке крови. Уровень в крови ИФН-α и -γ определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа; концентрацию ИФН-β измеряли методом твердофазного иммуноферментного «сэндвича». Концентрацию в сыворотке крови ИЛ-2, -10 и ФНО-α определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Для сравнительного анализа изменений соответствующих лабораторных показателей пациентов с ГГ были обследованы практически здоровые 4 женщины и 4 мужчины в возрасте от 28 до 45 лет.

Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica v. 10 с помощью t-теста. Различия считали значимыми при р<0,05. В таблицах числовые значения представлены в виде Х±m, где Х – среднее значение показателя в группе, m – среднее квадратическое отклонение.

Результаты

В результате проведенного исследования выявлены особенности клинической картины рецидивов ГГ при различном течении заболевания. Судя по сумме баллов выраженности клинических симптомов заболевания, рецидивы ГГ при аритмичном течении в среднем в 2−2,5 раза протекали тяжелее по сравнению с течением по монотонному и стихающему вариантам. Монотонное течение ГГ по тяжести клинических проявлений занимало промежуточное место, но характеризовалось наиболее выраженным чувством общего недомогания.

У больных со стихающим типом рецидивирования инфекции клинические симптомы были выражены меньше (табл. 3).

55-2.jpg (211 KB)

В ходе анализа иммунологических нарушений у пациентов с различным типом течения рецидивирующего процесса получены данные, свидетельствующие о разбалансировке механизмов иммунорегуляции при рецидивах ГГ при различных вариантах течения. Так, при аритмичном течении ГГ на первый план выступало усиление Т-опосредованных цитотоксических реакций − повышение уровня лимфоцитов CD8 и СD4, снижение иммунорегуляторного индекса на 72% по сравнению с аналогичными показателями здоровых доноров (р<0,01). Одновременно регистрировались признаки вторичного иммунодефицита и снижение концентрации в крови общего пула Т-лимфоцитов (CD3), а также численности NK-клеток (CD16) (табл. 4).

В крови у пациентов с аритмичным течением ГГ также снижалось содержание ИФН-α, -β, -γ, ИЛ-2 и ФНО-α, что свидетельствует об ослаблении неспецифического противовирусного ответа по механизму как «потребления» ввиду высокой активности патологического процесса, так и «истощения» по причине угнетения функциональной активности макрофагов, моноцитов, дендритных клеток в результате цитотоксического действия ВПГ [6] (табл. 5).

56-1.jpg (82 KB)

Изменения в иммунном статусе, содержании цитокинов в крови пациентов при монотонном течении ГГ были менее выражены по сравнению с показателями при аритмичном течении инфекции.

Для больных с рецидивами ГВИ гениталий стихающего течения было характерно повышение уровня в крови цитокинов (ИФН-β, -γ, ИЛ-2, ФНО-α) при нормальных иммунограммах.

Таким образом, представленная клинико-иммунологическая характеристика рецидивов при различных вариантах течения ГГ свидетельствует о тесной связи между выраженностью клинических проявлений, иммунным статусом и опосредованными цитокинами механизмами противовирусного ответа. Выявленные изменения свидетельствуют об активации противовирусного иммунитета при стихающем течении рецидивирующего ГГ и истощении – при аритмичном.

Заключение

Выявленные особенности клинических проявлений, иммунного и цитокинового статусов пациентов с аритмичным, монотонным и стихающим вариантами течения рецидивирующего ГГ позволяют дополнить клинико-диагностические возможности при назначении адекватной иммунотропной терапии.

Ограничения исследования. Результаты исследования могут служить основой разработки эффективных схем терапии генитального герпеса.


Литература


1. Андреева О.Г., Муравська Л.В., Дьяченко П.А. и др. Сучасні проблеми, діагностика та лікування герпесвірусних інфекцій. Актуальна інфекто-логія. 2020;8(3–4):63–7.


2. Белова А.В., Асцатурова О.Р., Науменко Н.С., Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2017;4(3):124–30.


3. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение. Дисс. докт. мед. наук. М., 1983.


4. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Сарсания Ж.Ш. и др. Герпетическая инфекция тяжелого течения. Терапевтический архив. 2007;(11):52–7.


5. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005.


6. Новицкий В.В., Решетников В.И., Рязанцева Н.В. и др. Изменения продукции иммунорегуляторных цитокинов мононуклеарами крови при хронической герпес-вирусной инфекции. Клиническая лабораторная диагностика. 2005;(5);43–5.


7. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Юрасов И.В., Котельникова А.В. Основные принципы ведения пациенток с генитальным герпесом (обзор литературы). Гинекология. 2019;21(1):80–5.


8. Скрипкин Ю.А., Козырева О.В., Матушевская Е.В., Ковальчук Л.В. Иммунологические аспекты патогенеза рецидивирующего генитального герпеса. Герпес. 2008;(1):4–6.


9. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд, перераб. и доп. М., 2016.


10. Халдин А.А., Самгин М.А., Львов А.Н. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом: от науки к практике. Герпес. 2008;(1):21–4.


11. Шперлинг Н.В. Клинико-иммунологические особенности и рациональная терапия рецидивирующего генитального герпеса. Герпес. 2008;(2):23–6.


12. Carr D.J., Tomanek L. Herpes simplex virus and the chemokines that mediate the inflammation. Curr Top Microbiol Immunol. 2006;303:47–65. Doi 10.18821/2313-8726-2017-4-3-124-130.


13. Trgovcich J., Johnson D., Roizman B. Cell surface major histocompatibility complex class ΙΙ proteins are regulated by the products of the gamma(1)34.5 and U(L) 41 genes of herpes simplex virus 1. J Virol 2002;76(14):6974–86. doi: 10.1128/jvi.76.14.6974-6986.2002.


14. Stary A. Herpes Genitalis. European Handbook of Dermatological Treatments. 3 Ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2015. Р. 357–72.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Н.В. Шперлинг, д.м.н., профессор кафедры клинической медицины, Медицинский институт РЕАВИЗ (Санкт-Петербург); научн. сотр., Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины, Санкт-Петербург, Россия; 
shperling2@yandex.ru 
Адрес: 198095, Россия, Санкт-Петербург, ул. Калинина, 8, корп. 2, лит. А


ORCID:
Н.В. Шперлинг, https://orcid.org/0000-0002-7865-486х
И.А. Шперлинг, https://orcid.org/0000-0002-7029-8602


Похожие статьи


Бионика Медиа