Предикторы тяжелого течения заболевания и высокой летальности у пациентов с COVID-19 и сахарным диабетом


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.4.10-15

М.З. Иванова (1), И.Б. Журтова (2), С.Х. Сижажева (2), А.М. Губачикова (2)

1) Клиническая больница № 1 Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 2) Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова, Нальчик, Россия
Ряд исследований, посвященных изучению новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), продемонстрировал наиболее тяжелое течение заболевания у пациентов с сахарным диабетом (СД). Сочетаясь с другими факторами риска, гипергликемия может потенцировать иммунные и воспалительные реакции, утяжеляя течение COVID-19 с возможным летальным исходом. Большинство из этих выводов предварительные и требуют дальнейших исследований. Высокая смертность больных COVID-19 и СД определяет актуальность анализа факторов риска неблагоприятных исходов заболевания для обоснования тактики ведения пациентов данной категории.
Ключевые слова: сахарный диабет, SARS-CoV-2, COVID-19, ангиотензин-превращающий фермент, тяжелое течение, летальность

Введение

В декабре 2019 г. в Китае в провинции Ухань была впервые зарегистрирована новая коронавирусная инфекция (COronaVIrus Disease 2019), вызывающая тяжелый острый респираторный дистресс-синдром. Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV-2. Всемирной организацией здравоохранения к 29 октября 2020 г. зарегистрировано 44 351 506 подтвержденных во всем мире случаев COVID-19, включая 1 171 255 случаев со смертельным исходом. Уровень смертности от COVID-19 оценивается в 0,5–1,0% [1, 2]. В России общее число умерших с COVID-19 за апрель–декабрь 2020 г. – 162 249 человек [3].

SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный (+)РНК-вирус, относящийся к роду Betacoronavirus семейства Coronaviridae. Вирионы всех коронавирусов имеют суперкапсид с большими шиповидными отростками в виде булав длиной 5–10 нм, формируемыми S-гликопротеинами. Их наличие, напоминающие зубцы короны, и дало название всему семейству. Предполагается, что новый возбудитель является рекомбинантным штаммом между коронавирусом летучих мышей и не известным по происхождению коронавирусом. Данное предположение основывается на том, что генетическая последовательность SARS-CoV-2 на 79% cходна с последовательностью SARS-CoV. Ввиду их близкого родства считается, что патогенетические механизмы развития инфекции у SARS-CoV и SARS-CoV-2 протекают по одному принципу [4, 5].

Основным путем распространения данного вируса среди людей является передача через вирусоносные респираторные капли, при этом, как правило, первые симптомы у заразившихся COVID-19 развиваются уже на 5–6-е сутки после заражения. К наиболее частым симптомам заболевания относятся стойкая лихорадка, общая и мышечная слабость, миалгии, сухой кашель с небольшим количеством мокроты. Реже наблюдаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, диарея) [1, 4, 5].

У лиц со сниженным иммунным ответом инфекционный процесс распространяется на альвеолы, что приводит к разрушению сурфактанта, избыточной экссудации и дальнейшему снижению дыхательной функции. При тяжелых формах болезни происходит замещение пораженных участков соединительной тканью с развитием фиброза легких [4, 5].

Патофизиология инфекции SARS-CoV-2

Внедрение в клетку коронавируса – это сложный процесс, который включает связывание рецептора и протеолиз, приводящий к слиянию вируса и клетки. В клетку человека проникновение SARS-CoV-2 происходит при помощи ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ2), обладающего высокой аффинностью к S-гликопротеинам семейства коронавирусов (как SARS-CoV, так и SARS-CoV-2) [6]. АПФ2 экспрессируется в верхних дыхательных путях, в альвеолярном эпителии I и II типов, клетках легких, сердца, эндотелиальных клетках, эпителии канальцев почек, энтероцитах и в поджелудочной железе [7, 8]. После связывания с АПФ2 проксимальные сериновые протеазы, такие как TMPRSS2, участвуют в праймировании белка и расщеплении шипа. Протеазы впоследствии высвобождают спайк-гибридный пептид, и клеточный вирус проникает через эндосомный путь. Низкий уровень pH и наличие протеаз, таких как катепсин-L, характерных для эндосомального комплекса мембраны, способствуют доставке генома SARS-CoV-2 в цитозоль, где дальнейшая репликация вируса приводит к образованию зрелых вирионов и последующему распространению. Инфицированные клетки подвергаются апоптозу или некрозу и вызывают воспалительные реакции, сопровождающиеся активацией провоспалительных цитокинов или хемокинов, что приводит к увеличению числа воспалительных клеток. CD4+Т-хелперные (Th1) клетки регулируют процессинг и представление антигена, снижают иммунитет против внутриклеточных патогенов, таких как CoV, посредством выработки интерферона γ (ИФН-γ). Клетки Th17 индуцируют набор нейтрофилов и макрофагов, продуцируя интерлейкин-17 (ИЛ-17), -21 и -22 [9]. SARS-CoV-2 инфицирует циркулирующие иммунные клетки и увеличивает апоптоз лимфоцитов (CD3, CD4 и CD8 Т-клеток), приводящих к лимфоцитопении. В последующем степень лимфоцитопении обусловливает тяжелое течение инфекции SARS-CoV-2 [10]. Снижение функции Т-лимфоцитов приводит к подавлению врожденного иммунитета, образованию системы, приводящей к секреции массы воспалительных цитокинов во время т.н. цитокинового шторма [11]. При этом наблюдаются повышенные значения циркулирующих цитокинов/хемокинов (ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α), хемокинов (CXC-хемокиновый лиганд 10 – CXCL10) и CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2), участвующих в развитии цитокинового шторма, что в последующем играет немаловажную роль в реакции гипервоспаления, вызванной SARS-CoV-2, ведущей к полиорганной недостаточности [12, 13].

У пациентов с СД2 выявляются повышенные уровни циркулирующего фурина, клеточной протеазы, участвующей в облегчении проникновения вируса путем расщепления S1- и S2-доменов белка-шипа [14, 15]. Эти исследования подтверждают гипотезу, согласно которой пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) более восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 [15]. У пациентов с СД2 отмечаются более сниженный хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение микробов, что приводит к позднему гипервоспалительному ответу [16].

Предикторы тяжелого течения COVID-19 у пациентов с СД

К группам риска тяжелого течения и высокой смертности по причине COVID-19 относятся прежде всего лица старше 65 лет и пациенты с хроническими заболеваниями [17].

В настоящее время хорошо известно, что пожилой возраст, наличие СД2, артериальной гипертензии (АГ) и морбидного ожирения (индекс массы тела ≥ 40 кг/м2) у пациентов с COVID-19 может приводить к тяжелым осложнениям [18]. С учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ожирения и АГ у пациентов с СД2 неизвестно, вносит ли СД2 независимый вклад в этот повышенный риск [19].

Склонность больных СД к более тяжелому течению болезни с большей частотой летальных исходов может быть объяснена особенностями взаимодействия вируса и его рецептора в условиях гипергликемии, особенностями иммунного ответа и состоянием здоровья больных СД в целом [20].

Возможные механизмы, которые могут повысить восприимчивость к COVID-19 пациентов с СД, включают: а) более высокое сродство связывания с клетками и быстрое проникновение вируса; б) снижение вирусного клиренса; в) снижение функции Т-клеток; г) повышенную восприимчивость к гипервоспалению и «цитокиновому шторму»; д) наличие ССЗ [21].

По последним данным, в моноцитах человека повышенный уровень глюкозы непосредственно увеличивает репликацию SARS-CoV-2, а гликолиз поддерживает репликацию SARS-CoV-2 за счет продукции митохондриальных активных форм кислорода (АФК) и активации фактора-1α (HIF1-α), индуцируемого гипоксией [21], что может способствовать распространению вируса. В соответствии с этим предположением гипергликемия или наличие в анамнезе СД2 оказались независимым предиктором высокой заболеваемости и смертности среди пациентов с SAR-CoV-2 [22].

Следует отметить, что ухудшение показателей гликемии является частым осложнением COVID-19 у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или СД. Предыдущие вирусные пандемии, вызванные SARS-CoV-1, MERS-CoV и H1N1, показали, что пациенты с СД и нерегулярным гликемическим контролем имели значительный риск осложнений [23]. На сегодняшний день число исследований, посвященных анализу предикторов тяжелого течения и смертности среди пациентов с СД и COVID-19, стратифицированных по уровню гликемии, крайне мало.

B. Bode et al. в своем исследовании показали более высокий процент смертности (41, против 14,8%; p<0,001) у пациентов с COVID-19 (n=184) и неконтролируемой гипергликемией (определяемой как >10 ммоль/л в течение любого 24-часового периода) без ранее диагностированного СД2 (гликированный гемоглобин – HbA1c<6,5%) по сравнению с пациентами с СД2 в анамнезе (HbA1c≥6,5%) [23]. Это свидетельствует о том, что «стрессовая» гипергликемия у пациентов может приводить к худшим исходам по сравнению с таковыми с ранее диагностированным СД2 и получающим сахароснижающую терапию. Однако эти результаты основаны на очень небольшом количестве когорт.

Многоцентровое ретроспективное исследование, проведенное в Китае, показало, что высокий уровень глюкозы натощак (≥7,0 ммоль/л) при поступлении был независимым фактором повышения смертности среди пациентов с COVID-19 без СД2 [24]. Поэтому целесообразно строго контролировать уровень глюкозы в крови и проводить интенсивное лечение стойкой гипергликемии у пациентов с прогрессирующим тяжелым течением COVID-19. У большинства пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию, инфекция SARS-CoV протекает с быстро возрастающей потребностью в высоких дозах инсулина, часто превышающих 100 МЕ/сут. [25].

Большое ретроспективное исследование 810 пациентов с СД2, проведенное L. Zhu et al., продемонстрировало значительное увеличение процента таких осложнений, как септический шок (4,7 против 0,0%; p=0,004), острый респираторный дистресс-синдром (21,4 против 7,1%; p<0,001), острая почечная недостаточность (3,8 против 0,7%; p=0,019) и острый инфаркт миокарда (9,9 против 1,4%; p<0,001) у пациентов с плохо контролируемым диабетом (n=528) и уровнем глюкозы в крови натощак более 10,0 ммоль/л по сравнению с группой с удовлетворительным гликемическим контролем (n=282), у которых уровень глюкозы натощак в крови находился в пределах от 3,8 до 10 ммоль/л. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что неконтролируемая гипергликемия (уровень глюкозы натощак в крови >10 ммоль/л) приводит к более высоким рискам тяжелого течения COVID-19 и значительному увеличению смертности среди больных СД2 или без него по сравнению с пациентами с целевыми показателями уровня глюкозы крови натощак менее 10 ммоль/л [26].

Известно, что кетоацидоз является частым осложнением СД1. Отмечено, что и у пациентов с СД2 на фоне инфицирования COVID-19 может развиваться кетоацидоз. Так, в одном из научных обзоров показано, что у 77% пациентов с COVID-19 и СД2 развился кетоацидоз [27].

Механизмы развития воспаления и инсулинорезистентности у пациентов с COVID-19 и СД2

Инфицирование SARS-CoV-2 приводит к повышению уровня медиаторов воспаления в крови, включая липополисахариды, воспалительные цитокины и токсичные метаболиты [28]. Модуляция активности естественных клеток-киллеров и продукция ИФН-γ увеличивают интерстициальную/сосудистую проницаемость для провоспалительных медиаторов [29]. Кроме того, заражение SARS-CoV-2 приводит к увеличению образования АФК [30], что способствует развитию фиброза легких, отеку легких и острому респираторному дистресс-синдрому [24]. На рис. 1 «молниями» указаны патогенетические механизмы, доминирующие у пациентов с СД2.

12-1.jpg (156 KB)

Продукция АФК и вирусная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [31–33] (через повышенную экспрессию ангиотензина II) вызывают инсулинорезистентность [33], гипергликемию [34] и повреждение эндотелия сосудов, приводя к сердечно-сосудистым катастрофам, тромбоэмболии и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС-синдром) [35, 36]. На рис. 2 более темным розовым цветом обозначены процессы, преобладающие в патогенезе развития тяжелых осложнений у пациентов с СД2. Такие факторы, как глюкозотоксичность, острое воспаление, окислительный стресс, продукция цитокинов, эндотелиальная дисфункция, способствуют увеличению риска тромботических осложнений и повреждению жизненно важных органов у больных СД2 (рис. 2) [37].

13-1.jpg (177 KB)

После внедрения вируса в организм человека происходят его распознавание иммунокомпетентными клетками и индукция т.н. цитокинового шторма с выбросом массы провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1β, -6, -8, -17 и др.) и хемокинов (MCP1, IP10, MIP1α) [20]. Недавние публикации свидетельствуют о том, что при СД выброс цитокинов в ответ на вирусную инфекцию происходит гораздо интенсивнее, чем при нормальном углеводном обмене [20, 21]. Почему так происходит? Ответ был получен в недавнем исследовании, где было показано, что реализация иммунного ответа и активность воспалительных реакций напрямую зависят от обеспеченности этих процессов энергией и количеством поглощенной глюкозы иммунными клетками. Повышенная экспрессия ИЛ-6 и -8 у пациентов с вирусной инфекцией показала прямую зависимость от высокого уровня гликемии. Глюкоза служит как бы источником энергии, «топливом» для бурных иммунологических реакций! Следовательно, пациенты с СД и неудовлетворительным контролем гликемии подвержены более высокой активности цитокинового шторма и риску неблагоприятного исхода вирусной инфекции [20].

Кроме того, лекарственные препараты, часто используемые в клинической практике для лечения пациентов с COVID-19, такие как системные глюкокортикостероиды (ГКС) или противовирусные препараты, могут способствовать ухудшению показателей гликемии. Однако в одном из исследований отмечено, что терапия ГКС, в частности, дексаметазоном снижает смертность среди пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких, на 36% (соотношение риска – ОР=0,64, 95% соотношение шансов – ОШ=0,51–0,81), у пациентов, получавших кислород, только на 18% (ОР=0,82, 95% ОШ). ГКС снижают выработку цитокинов и предотвращают развитие полиорганных осложнений у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [38].

С другой стороны, введение больших доз ГКС может приводить к неконтролируемой гипергликемии. Считаем, что для формирования правильного представления пользы и вреда используемых лекарственных препаратов для пациентов с COVID-19 необходимы дальнейшие долгосрочные исследования, особенно пациентам с СД.

Заключение

В совокупности данные результаты показывают, что новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 оказывает огромное влияние на течение СД, поскольку усиливает воспалительный ответ организма и изменяет реакцию иммунной системы, приводя к трудностям в контроле гликемии.

В ряде исследований достоверно показано, что у пациентов с СД2 и COVID-19 отмечается более высокий риск летальности по сравнению с когортами без диабета. Также продемонстрировано, что пациенты с некомпенсированным СД2 или «стрессовой» гипергликемией (уровень глюкозы натощак в крови >10 ммоль/л) имеют значительно более высокий риск тяжелого течения COVID-19 и неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами с удовлетворительным контролем гликемии (уровень глюкозы в крови < 10 ммоль/л). Таким образом, предотвращение инфицирования COVID-19 на сегодняшний день остается лучшим решением.

В этих обстоятельствах пациенты с СД2 должны прилагать всевозможные усилия для поддержания здорового образа жизни и снижения потенциальных факторов риска. Оптимальная стратегия ведения этих пациентов, такая как выбор сахароснижающих, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, является важной темой для текущих и будущих исследований.


Литература


1. Verity R., et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet. Infect Dis. 2020;20:669–77. Doi: 10.1016/S1473-3099(20)30243-7.


2. Perez-Saez J., et al. Serology-informed estimates of SARS-CoV-2 infection fatality risk in Geneva, Switzerland. Lancet. Infect Dis. 2020;S1473-3099(20)30584-3. Doi: 10.1016/S1473-3099(20)30584-3.


3. Перетимин Г. (при участии Ткачева И.). Число умерших россиян COVID-19 превысило 200 тыс. человек. РБК, 05.03.2021.


4. Chen N., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–13. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.


5. Goyal P., et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020;382:2372–374. Doi: 10.1056/NEJMc2010419.


6. Zhang H., Penninger J.M., Li Y., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Int Care Med. 2020;46:586–90. Doi: 10.1007/s00134-020-05985-9.


7. Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020.


8. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450–54. Doi:10.1038/nature02145.


9. Liu F., Long X., Zou W., et al. Highly ACE2 Expression in Pancreas May Cause Pancreas Damage After SARS-CoV-2 Infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug; 18(9): 2128–2130.e2. doi: 10.1101/2020.02.28.20029181.


10. Zheng Y.-Y., Ma Y.-T., Zhang J.-Y., Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020;21(8):3003. doi: 10.3390/ijms21083003.


11. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet. Respir Med. 2020;8(5):475–81. Doi:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.


12. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020;75(7):1730–1741. doi: 10.1111/all.14238.


13. Huang C., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.


14. Zhang W., Xu Y.Z., Liu B., et al. Pioglitazone upregulates angiotensin converting enzyme 2 expression in insulin-sensitive tissues in rats with high-fat diet induced nonalcoholic steatohepatitis. Sci World J. 2014;2014:603409. Doi: 10.1155/2014/603409.


15. Fernandez C., Rysa J., Almgren P., et al. Plasma levels of the proprotein convertase furin and incidence of diabetes and mortality. J Intern Med. 2018;284:377–87. Doi: 10.1111/joim.12783.


16. Chen X., Hu W., Ling J., et al. Hypertension and diabetes delay the viral clearance in COVID-19 patients (Preprint). medRxiv: 2020.2003.2022.20040774, 2020. doi: 10.1101/ 2020.03.22.20040774.


17. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323:1239–42. Doi:10.1001/jama.2020.2648.


18. Mehta, McAuley D.F., Brown M., et al. Across Speciality Collaboration UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.


19. Yang J., Zheng Y., Gou X., et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect. Dis. 2020;94:91–5. Doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017.


20. Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г., Дедов И.И. Сахарный диабет в условиях вирусной пандемии COVID-19: особенности течения и лечения. Сахарный диабет. 2020;23(2):132–9.


21. Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39:529–39. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.


22. Wang S., et al. Fasting blood glucose at admission is an independent predictor for 28-day mortality in patients with COVID-19 without previous diagnosis of diabetes: a multi-centre retrospective study. Diabetol. 2020;63:2102–2111. doi: 10.1007/s00125-020-05209-1.


23. Bode B., Garrett V., Messier J., et al. Glycemic characteristics and clinical outcomes of COVID-19 patients hospitalized in the United States. J Diab Sci Technol. 2020:1–9.


24. Xu Z., Shi L., Wang Y., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet. Respir Med. 2020;8:420–22. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.


25. Codo A.C., et al. Elevated glucose levels favor SARS-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1α/glycolysis-dependent axis. Cell Metab. 2020;32:437–46.e5. Doi: 10.1016/j.cmet.2020.07.007.


26. Zhu, et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2020;31(6):1068-1077.e3. Doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.021.


27. Critchley J.A., et al. Glycemic control and risk of infections among people with type 1 or type 2 diabetes in a large primary care cohort study. Diab Care. 2018;41:2127–35. Doi: 10.2337/dc18-0287.


28. Wu L., Girgis C.M., Cheung N.W. COVID-19 and diabetes: insulin requirements parallel illness severity in critically unwell patients. Clin Endocrinol. 2020;93:390–93. Doi: 10.1111/cen.14288.


29. Hadjadj J., et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Sci. 2020;369:718–24. Doi: 10.1126/science.abc6027.


30. Zhou F., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054–62. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.


31. Chen I.Y., Moriyama M., Chang M.F., Ichinohe T. Severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporin 3a activates the NLRP3 inflammasome. Front Microbiol. 2019;10:50. Doi: 10.3389/fmicb.2019.00050.


32. Tang X., et al. Comparison of hospitalized patients with ARDS caused by COVID-19 and H1N1. Chest. 2020;158:195–205. Doi: 10.1016/j.chest.2020.03.032.


33. Vaduganathan M., et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:1653–59. Doi: 10.1056/NEJMsr2005760.


34. Sestan M., et al. Virus-induced interferon-γ causes insulin resistance in skeletal muscle and derails glycemic control in obesity. Immunity. 2018;49:164–77.e6. Doi: 10.1016/j.immuni.2018.05.005.


35. Zeng Z., et al. Longitudinal changes of inflammatory parameters and their correlation with disease severity and outcomes in patients with COVID-19 from Wuhan, China. Crit Care. 2020;24(1):525. Doi:10.1186/s13054-020-03255-0.


36. Schwartz S.S., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diab Care 2016;39:179–86. Doi: 10.2337/dc15-1585.


37. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844–47. Doi: 10.1111/jth.14768.


38. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 20215;384(8):693–704. Doi: 10.1056/NEJMoa2021436. Epub 2020 Jul 17.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: И.Б. Журтова, д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии, Кабардино-Балкарский государственный университет 
им. Х.М. Бербекова, Нальчик, Россия; zhin07@mail.ru
Адрес: 360000, Россия, Нальчик, ул. Горького, 5


ORCID:
М.З. Иванова, http://orcid.org/0000-0002-1089-4293
И.Б. Журтова, http://orcid.org/0000-0003-0668-1073
С.Х. Сижажева, http://orcid.org/0000-0002-4412-6700
А.М. Губачикова, http://orcid.org/0000-0002-0017-011X


Бионика Медиа