Серия клинических случаев тяжелого течения анкилозирующего спондилита с неэффективностью к стандартной терапии


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.142-146

Д.Г. Румянцева, М.В. Подряднова, О.А. Румянцева, М.М. Урумова, Ш.Ф. Эрдес

Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия
Обоснование. В настоящее время в ревматологии накапливается все больше данных о факторах, влияющих на эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), и не существует общепринятого алгоритма ведения пациентов с резистентностью к стандартной терапии.
Описание клинического случая. Представлено описание клинических случаев трех пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС), наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2011–2019 гг. У всех больных отмечалось тяжелое течение АС с высокой клинико-лабораторной активностью, наличием внесуставных проявлений и неэффективностью трех и более ГИБП.
Заключение. Всех пациентов объединяют следующие признаки: мужской пол, ранний дебют заболевания, высокая клинико-лабораторная активность и наличие внесуставных проявлений, таких как увеит и псориаз.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, генно-инженерные биологические препараты, высокая активность, неэффективность генно-инженерных биологических препаратов

Обоснование

Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов (СпА), характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1]. АС относится к аксиальному спондилоартриту (аксСпА) наряду с нерентгенологическим аксСпА (нр-акСпА). Главная цель лечения больных аксСпА – максимальное улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, посредством контроля симптомов воспаления, предупреждения прогрессирования структурных повреждений, сохранения функции и социальной активности [2]. При неэффективности стандартной терапии, включающей, как правило, немедикаментозные методы лечения и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), и сохраняющейся высокой активности заболевания пациентам с АС показана генно-инженерная биологическая терапия (ГИБП). Также пациентам с проявлениями периферических артритов могут назначаться локальные инъекции глюкокортикостероидов (ГКС) и сульфасалазин. В настоящее время для лечения АС из ГИБП применяются препараты группы ингибиторов фактора некроза опухоли α – иФНО-α (инфликсимаб – ИНФ, адалимумаб – АДА, голимумаб – ГМБ, этанерцепт – ЭТЦ, цертолизумаба пэгол – ЦЗП) и ингибитор интерлейкина-17А – иИЛ-17А (секукинумаб).

С учетом того, что АС мультифакториальное заболевание, его клиническая картина весьма разнообразна и помимо поражения опорно-двигательной системы включает внесуставные проявления (поражение глаз в виде увеита, воспалительные заболевания кишечника, псориаз кожи и ногтей, IgA-нефропатию, нарушение ритма сердца). Течение заболевания весьма индивидуально и от каждого пациента требует индивидуального подхода к терапии. Зачастую АС характеризуется очень высокой активностью, быстрым прогрессированием болезни и плохим ответом на биологическую терапию.

Клинический пример 1

Пациент С. 45 лет проходил неоднократное стационарное лечение в клинике НИИР им. В.А. Насоновой с 2011 по 2019 г. с диагнозом «анкилозирующий спондилит, HLAB-27-ассоциированный, развернутая стадия, с внеаксиальными (коксит, артрит) и внесуставными проявлениями (OU – хронический, вялотекущий увеит, OS – послеоперационная афакия; псориаз), активность высокая, ФК-3». Дебют заболевания с 15 лет (1990), начинался с артритов мелких суставов кистей и стоп. Пациент наблюдался по месту жительства с диагнозом «ревматоидный артрит», принимал НПВС (индометацин 150 мг/сут) и гидроксихлорохин 200 мг/сут в течение 2 месяцев. С 1992 г. появились боли воспалительного характера в области крестцово-подвздошных суставов, в грудном отделе позвоночника (ГОП). В 1993 г. впервые развился острый увеит слева, проводились локальные введения ГКС с эффектом. С 1995 г. возникли боли в поясничном отделе позвоночника (ПОП), при обследовании выявлен двусторонний сакроилиит 2-й стадии по Келлгрену по данным рентгенографии костей таза, в связи с чем по месту жительства установлен диагноз «спондилоартрит». С 2004 г. впервые обнаружен псориаз волосистой части головы и в области локтевого сгиба слева. До 2010 г. состояние удовлетворительное, болевой синдром в позвоночнике купировался приемом НПВС по требованию. Ухудшение состояния наблюдалось с мая 2010 г. в виде усиления болей воспалительного характера в шейном отделе позвоночника (ШОП) и ГОП. При приеме НПВС возникали многократный жидкий стул, боли в животе. В апреле 2011 г. впервые госпитализирован во 2-е ревматологическое отделение НИИР, где был назначен сульфасалазин 2 г/сут и в связи с высокой активностью заболевания, наличием факторов неблагоприятного прогноза (увеит OU, двусторонний коксит 2-й стадии – BASRI-hip, по данным рентгенографии костей таза и УЗИ тазобедренных суставов) и непереносимостью НПВС инициирована терапия ГИБП. После отмены первого ГИБП – ИНФ, далее принимал последовательно 4 иФНО-α, отмененных в связи с вторичной неэффективностью (табл. 1).

143-1.jpg (93 KB)

В марте 2012 г. рецидив увеита OU. С июля 2017 г. назначен метотрексат 10 мг/нед (отменил самостоятельно через 2 месяца из-за неэффективности), НПВС (вольтарен 100 мг/сут). В октябре 2017 г. в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца в связи с осложнением переднего увеита левого глаза выполнена операция – модифицированная синустрабекулэктомия, задняя трепанация склеры, назначены ГКС в каплях и инъекциях. Учитывая частое использование локальной терапии ГКС в связи с рецидивами увеита, на фоне чего развились осложнения (вторичная глаукома, катаракта). В январе 2018 г. начата терапия циклоспорином 200 мг/сут. В марте 2019 г. усилилась боль воспалительного ритма в ШОП, ГОП, боль в области тазобедренных суставов, в связи с чем госпитализирован в 2-е ревматологическое отделение.

Объективно при поступлении: псориатическая бляшка в области левого локтевого сустава диаметром 0,5 см.

Боль при пальпации остистых отростков ШОП и ГОП. Ограничение отведения тазобедренных суставов. Трохантерит справа. Позвоночные индексы: ротация ШОП по 65° в обе стороны, расстояние козелок–стена – 13 см, экскурсия грудной клетки – 4 см, модифицированный тест Шобера – 4 см, боковые наклоны в ПОП справа – 12 см, слева – 11 см, расстояние между лодыжками – 98 см. BASDAI – 4,2, ASDAS-СРБ – 2,2, BASFI – 2,6.

В анализах крови: СОЭ – 11 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) – 0,7 мг/л. По данным рентгенографии костей таза, двусторонний сакроилиит 4-й ст. по Келлгрену, двусторонний коксит 2-й ст. по BASRI-hip.

Решением консилиума рекомендовано продолжить в качестве базисного препарата прием циклоспорина 200 мг/сут. При неэффективности проводимой терапии целесообразно начать принимать секукинумаб в дозе 150 мг/мес.

Клинический пример 2

Пациент Р. 43 лет поступил во 2-е ревматологическое отделение в августе 2018 г. с диагнозом «анкилозирующий спондилит, поздняя стадия (анкилоз крестцово-подвздошных суставов, синдесмофиты во всех отделах позвоночника), активность высокая, с внеаксиальными (артриты, энтезиты) и внесуставными проявлениями (псориатическое поражение ногтей, кожи ладоней). ФН-3. Состояние после эндопротезирования тазобедренных суставов».

Из анамнеза известно, что болеет с 20 лет. Началось заболевание с боли воспалительного характера в ПОП, далее присоединились рецидивирующие артриты коленных, лучезапястных суставов, дистальных межфаланговых суставов кистей. Диагноз АС установлен по месту жительства в 2001 г., принимал различные НПВС в терапевтических дозах с постепенной потерей эффекта, сульфасалазин 2 г/сут в течение 1 года, отмененный в связи с непереносимостью (тошнота) и неэффективностью, гидроксихлорохин 200 мг/сут в течение 6 месяцев (отменен в связи с неэффективностью), метотрексат по 10 мг/нед, который принимал по 2017 г. (повышение дозы более 10 мг/нед сопровождалось тошнотой; отмена препарата в связи с неэффективностью). Ежегодно проводились неоднократные внутрисуставные и паравертебральные введения ГКС. С 2006 г. в связи с высокой активностью АС и неэффективностью предшествовавшей терапии пациенту назначен ИНФ в дозе 5 мг/кг – 500 мг каждые 8 недель с эффектом, однако периодически в связи с хорошим клиническим эффектом по месту жительства снижали дозу до 300 мг (табл. 2).

144-1.jpg (110 KB)

В 2015 г. в январе проведено было тотальное эндопротезирование левого тазобедренного сустава, в декабре 2015 г. – правого тазобедренного сустава. С января 2017 г. переведен на биоаналог ИНФ (фламмэгис) в дозе 500 мг, однако на его фоне обострения стали наступать каждую 3-ю неделю после инфузии, далее препарат был отменен. В августе 2017 г. была инициирована терапия АДА 40 мг, п/к, однако эффекта по истечении 12 недель достигнуто не было, препарат был отменен. Ухудшение с сентября 2017 г. началось с усиления болей воспалительного характера в ПОП, рецидива артритов коленных, плечевых, лучезапястных, голеностопных суставов, повышение СОЭ до 53 мм/ч, СРБ до 192 мг/мл.

В ноябре 2017 г. переведен на ГМБ 50 мг/мес, эффект которого сохранялся до марта 2018 г. (в июле 2018 г. была введена двойная доза ГМБ – 100 мг, что также эффекта не дало), далее вновь наблюдалось усиление болей воспалительного характера во всех отделах позвоночника, повышение уровня СРБ до 384 мг/л, СОЭ до 96 мм/ч, в связи с чем препарат был отменен.

При поступлении объективно: псориатические высыпания на коже ладоней, ониходистрофия ногтей пальцев кистей, артрит левого коленного сустава, сгибательная контрактура проксимального межфалангового сустава 5-го пальца правой кисти, сгибательная контрактура правого лучезапястного сустава (50° при сгибании), ограничение открывания рта. Выраженный грудной кифоз, боль при перкуссии остистых отростков ГОП и ПОП. Позвоночные индексы: отсутствует ротация ШОП в обе стороны, расстояние козелок-стена – 28 см, экскурсия грудной клетки – 1 см, модифицированный тест Шобера – 1 см, боковые наклоны в ПОП в обе стороны – 0,5 см, расстояние между лодыжками – 90 см.

BASDAI – 7,2, ASDAS-СРБ – 5,6, BASFI – 9,4. В анализах крови: Hb – 98 г/л, СОЭ 60 мм/ч, СРБ – 126 мг/л. По данным компьютерной томографии (КТ) ГОП – анкилоз ГОП.

Решением консилиума инициирована терапия ингибитором ИЛ-17А – секукинумабом в дозе 150 мг, п/к по схеме, однако в связи с наличием подтвержденного дерматологом псориаза кожи и ногтей решено увеличить дозу до 300 мг, п/к. На фоне данной терапии отмечается положительная динамика в виде купирования болей воспалительного характера во всех отделах позвоночника, купирования артритов и снижения острофазовых показателей воспаления крови.

Клинический пример 3

Пациент А. 31 года проходил неоднократное стационарное лечение в клинике НИИР им. В.А. Насоновой с диагнозом «анкилозирующий спондилит, HLA-B27-ассоциированный, поздняя стадия (двусторонний сакроилиит 4-й ст. по Kellgren, множественные синдесмофиты, анкилоз дугоотросчатых суставов в шейном отделе), с внеаксиальными (коксит, артрит, энтезит) и внесуставными проявлениями (рецидивирующий увеит OU), активность высокая, ФК02». Дебют заболевания возник с 12 лет (2000) с коксита слева, затем присоединился артрит правого голеностопного, правого коленного суставов. Наблюдался по месту жительства с диагнозом «реактивный артрит», был назначен курс антибиотиков пенициллинового ряда (бициллин 5) и цефалоспорин (цефазолин), НПВС при болях. В 2001 г. помимо олигоартритов нижних, верхних конечностей возникла боль воспалительного характера в ШОП, высокая лабораторная активность, анемия, паховый лимфаденит, лихорадка. Начал принимать метотрексат в дозе 15 мг/нед и НПВС регулярно, которые принимал в течение 2 лет. В 2003 г. в связи с сохраняющейся высокой активностью заболевания к терапии были добавлены циклоспорин 200 мг/сут и преднизолон 10 мг/сут, которые пациент принимал в течение 6 месяцев без эффекта. Далее присоединилась боль и ограничение движений в ПОП и ГОП, рецидивировали артриты локтевых, коленных суставов с формированием сгибательных контрактур, артрит височно-нижнечелюстных суставов с ограничением открывания рта, ограничением движений в плечевых и тазобедренных суставах. С 2006 г. впервые возник рецидирирующий увеит обоих глаз (по 2–5 обострений в год), требующий локальной терапии ГКС, на фоне чего развились кушингоид, осложненная катаракта OU. В декабре 2008 г. инициирована биологическая терапия ИНФ в дозе 400 мг по схеме (табл. 3).

145-1.jpg (129 KB)

В течение первого года лечения эффект от применения препарата был хорошим, с 2010 г. продолжительность эффекта сократилась до 4 недель, в связи с чем было рекомендовано проведение инфузий через 4–6 недель в полной дозе. Одновременно пациент продолжал регулярно принимать НПВС (диклофенак 150 мг/сут или нимесулид 200 мг/сут). Однако на фоне терапии беспокоили постоянные рецидивы увеита OU, требующие локальной терапии ГКС. В октябре 2013 г. в связи с полной потерей эффекта от ИНФ пациент последовательно принимал 4 препарата ФНО-α и 1 препарат иИЛ-17А с развитием вторичной неэффективности, в связи с чем ГИБП были отменены. Также решением консилиума был назначен ТФЦ в дозе 10 мг/сут в связи с высокой активностью заболевания, однако положительного эффекта достигнуто не было. С ноября 2016 по февраль 2018 г. увеит не рецидивировал, затем в связи с обострениями увеита амбулаторно проводилась локальная терапия ГКС с временным положительным эффектом. В марте 2018 г. пациент госпитализирован во 2-е ревматологическое отделение.

При поступлении объективно: выражен шейно-грудной кифоз, боль при перкуссии остистых отростков всех отделов позвоночника. Ограничение движения во всех отделах позвоночника. Ограничение открывания рта. Сгибательная контрактура локтевых суставов. Дефигурация коленных суставов за счет экссудативно-пролиферативных явлений. Ограничение отведения тазобедренных суставов. Позвоночные индексы: ротация ШОП в обе стороны – 30°, расстояние козелок-стена – 20 см, экскурсия грудной клетки – 2 см, модифицированный тест Шобера – 2 см, боковые наклоны в ПОП справа – 7 см, слева – 8 см, расстояние между лодыжками – 52 см, BASDAI – 8,3, ASDAS-СРБ – 3,8, BASFI – 9,1. В анализах крови: гемоглобин (Hb) – 89 г/л, СОЭ – 140 мм/ч, СРБ – 172 мг/л. По данным рентгенографии костей таза: двусторонний сакроилиит 4-й ст. по Келлгрену, двусторонний коксит 4-й ст. по BASRI-hip.

Решением консилиума начата терапия тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (560 мг) по схеме с хорошим эффектом. Через 2 месяца в анализах крови: Hb – 124 г/л, СОЭ – 36 мм/ч, СРБ – 57,9 мг/л.

Обсуждение

Представлены клинические случаи пациентов, демонстрирующие тяжелое течение АС с высокой клинико-лабораторной активностью, наличием внесуставных проявлений и неэффективностью трех и более биологических препаратов. В настоящее время нет общепринятого алгоритма по ведению пациентов с резистентностью к стандартной терапии. Под первичной неэффективностью ГИБП предполагается недостижение критериев ответа в среднем через 12 недель после начала лечения, а под вторичной неэффективностью – изначальное снижение активности заболевания на фоне приема препарата и дальнейшая потеря эффекта.

Известно, что ряд ГИБП обладают иммуногенностью, т.е. в крови пациентов с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит и АС, вырабатываются нейтрализующие антитела (АТП) к моноклональным антителам (МАТ), в частности ингибиторам ФНО-α [3]. То есть АТП участвуют в формировании иммунных комплексов, которые выводят МАТ из организма человека, приводя к снижению эффективности препарата [3, 4]. Есть данные, подтверждающие наличие АТП в сыворотках больных при лечении ИНФ и АДА, т.е. реакция организма человека может возникать на мышиные эпитопы, которые имеются в химерных и гуманизированных МАТ [5], в то время как при лечении ЭТЦ, т.е. гибридном МАТ, выявление АТП, хоть и в маленьком количестве, не влияло не уровень препарата в крови [6]. Однако при рассмотрении представленных в статье клинических наблюдений вторичная неэффективность наблюдалась при лечении как ИНФ, АДА, так и ЭТЦ.

В представленных клинических случаях все пациенты начинали терапию с иФНО-α – ИНФ. В первом случае наблюдалась вторичная неэффективность всех ингибиторов ФНО-α, в среднем через 12 месяцев приема каждого препарата. Помимо сохраняющейся высокой клинико-лабораторной активности заболевания у пациента наблюдался стойкий рецидивирующий увеит OU, который не купировался ГИБП, а также псориаз, в связи с чем больному рекомендовались дополнительно различные схемы базисных препаратов. В третьем клиническом наблюдении стоит отметить, что применение ЭТЦ после ИНФ не привело к достижению стойкого эффекта, т.к. ЭТЦ был отменен через 1,5 года в связи с неэффективностью. В данном случае пациент принимал не только все иФНО-α, но и иИЛ-17А, ингибитор JAK-киназ (отменены в связи со вторичной неэффективностью) и ингибитор ИЛ-6, который принимает по настоящее время.

У больного также имеется внесуставное проявление АС в виде стойкого рецидивирующего увеита OU, что значительно усложняет тактику ведения и прогноз заболевания. Во втором клиническом случае обращает на себя внимание потеря эффекта от применения ИНФ (эффект сохранялся в течение 10 лет) после перехода на биоаналог препарата. Далее наблюдалась первичная неэффективность сходного по структуре МАТ – АДА, и вторичная неэффективность ГМБ. В настоящее время клинико-лабораторный эффект достигнут на терапии ингибитором ИЛ-17А в дозе 300 мг/мес.

В последние годы исследователи активно изучают и предлагают алгоритмы по ведению пациентов с ревматическими заболеваниями (в большей степени с ревматоидным артритом), основанные на оценке иммуногенности и выявлением остаточной концентрации препарата в крови [7]. В 2018 г. были опубликованы обновленные британские рекомендации по ведению больных аксСпА, принимающих биологическую терапию, в т.ч. при первичной и вторичной неэффективности ГИБП [8]. При достижении критериев ответа на лечение пациентам рекомендуется снизить дозу биологического препарата на основании обязательного определения остаточной концентрации ГИБП и уровня АТП в крови. При вторичной неэффективности ингибитора ФНО-α рекомендуется далее назначить препарат с другим строением молекулы – ЭТЦ или секукинумаб. Известно, что одновременный прием ГИБП и метотрексата у пациентов с СпА приводит к меньшей выработке АТП [9] и как следствие – способствует сохранению эффекта терапии. Только в одном из наших наблюдений пациент длительно принимал метотрексат с иФНО-α (более 10 лет). Также большое внимания стоит уделять приверженности пациентов лечению и соблюдению строгого режима интервалов введения и рекомендуемой дозы ГИБП врачами-ревматологами.

Согласно недавно опубликованным обновленным рекомендациям Американской коллегии ревматологов (ACR) по лечению АС и нр-аксСпА, при первичной неэффективности первого иФНО-α следует назначить иИЛ-17А, при вторичной неэффективности первого иФНО-α – второй препарат из группы иФНО-α [10]. Интересно, что американские коллеги уже внесли в рекомендации возможность назначения ТФЦ при неэффективности иФНО-α и/или иИЛ-17А. Также из данного документа следует, что при сочетании активного АС и рецидивирующего увеита из ГИБП предпочтительнее назначать МАТ.

Заключение

Представленные клинические наблюдения демонстрируют пациентов с тяжелым течением АС в виде сохраняющейся высокой клинико-лабораторной активности заболевания, не поддающейся терапии несколькими ГИБП. Всех больных объединяют следующие признаки: мужской пол, ранний дебют заболевания, высокая клинико-лабораторная активность и наличие внесуставных проявлений, таких как увеит и псориаз.

Согласие пациентов. Отсутствует.


Литература


1. Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г. и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657–60. Doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660. [Erdes Sh.F., Badokin V.V., Bochkova A.G., et al. About the terminology of spondyloarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2015;53(6):657–60. Doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660.


2. Van der Heijde D., Ramiro S., Landewe R., et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):978–91. Doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210770.


3. Wolbink G.J., et al. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 2006;54(3):711–15.Doi: 10.1002/art.21671.


4. Brambell F.W., Hemmings W.A., Morris I.G. A theoretical model of gamma-globulin catabolism. Nature. 1964;203:1352–54. Doi: 10.1038/2031352a0.


5. Wolbink G.J., Aarden L.A., Dijkmans B.A. Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance. Curr Opin Rheumatol. 2009;21(3):211–15. Doi: 10.1097/bor.0b013e328329ed8b.


6. de Vries M.K., et al. Immunogenicity does not influence treatment with etanercept in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(4):531–35. Doi: 10.1136/ard.2007.072397.


7. Garcês S., et al. A preliminary algorithm introducing immunogenicity assessment in the management of patients with RA receiving tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):1138–43. Doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203296.


8. Reid V., Castelino M., Parker B. Harmonised Biologics Pathway for Ankylosing Spondylitis (including non-radiographic axial spondyloarthritis-AS) and Psoriatic Arthritis PsA. 2018. Available at: http://gmmmg.nhs.uk/docs/guidance/GMMMG-AS-PsA-pathway-v4-2a.pdf.


9. Ducourau E., Mulleman D., Paintaud G., et al. Antibodies toward infliximab are associated with low infliximab concentration at treatment initiation and poor infliximab maintenance in rheumatic diseases. Arthr Res Ther. 2011;13(3):R105. Doi: 10.1186/ar3386.


10. Ward M.M., et al. 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network recommendations for the treatment of ankylosing spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthr Rheum. 2019;71(10):1599–613.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Д.Г. Румянцева, к.м.н., младший науч. сотр. лаборатории спондилоартритов и псориатического артрита, Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; rumiantceva01@gmail.com
Адрес: 115522, Россия, Москва, Каширское ш., 34А


ORCID: 
Д.Г. Румянцева, https://orcid.org/0000-0002-1684-1213 
М.М. Урумова, https://orcid.org/0000-0002-9755-5760 
М.В. Подряднова, https://orcid.org/0000-0003-4190-4471
Ш.Ф. Эрдес, https://orcid.org/0000-0003-3195-5187 
О.А. Румянцева, https://orcid.org/0000-0002-7569-4110 


Бионика Медиа