Некоторые аспекты интерстициального поражения легких, ассоциированного с терапией лефлуномидом пациентов с ревматоидным артритом


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.10.133-135

Д.В. Бестаев (1), З.С. Брциева (1), С.А. Кцоева (1), Л.М. Хутиева (1), Н.Н. Бурдули (1), О.Т. Коцоева (1), Т.Д. Бестаева (2)

1) Северо-Осетинская государственная медицинская академия (СОГМА), Владикавказ, Россия; 2) Клиника «Семейная медицина», Владикавказ, Россия
В статье проанализированы публикации, касающиеся интерстициального поражения легких (ИПЛ), вызванного приемом лефлуномида (ЛЕФ) при лечении ревматоидного артрита. Являясь эффективным базисным препаратом в терапии ревматоидного артрита, ЛЕФ может провоцировать развитие тяжелых форм ИПЛ при ревматоидном артрите с летальным исходом. При этом, возможно, по сравнению с метотрексат-индуцированным ИПЛ процесс протекает более остро. Для дальнейшей оценки влияния ЛЕФ на развитие и течение ИПЛ необходимы проспективные рандомизированные контролируемые исследования.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, интерстициальное поражение легких, лефлуномид

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией периферических суставов, широким спектром системных заболеваний и снижением качества жизни [1].

В основе патогенеза ревматоидного артрита (РА) лежит дисбаланс между продукцией про- и противовоспалительных цитокинов, который может способствовать развитию системных проявлений, в частности интерстициального поражения легких (ИПЛ) [2]. Частота ИПЛ, по данным компьютерной томографии высокого разрешения, у больных РА достигает 65–73% [3–5].

В то же время использование в лечении РА базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) способствует появлению ИПЛ или обострению существующего поражения легких.

Роль лефлуномида в развитии ИПЛ

К числу основных БПВП относится лефлуномид – ЛЕФ (Арава, Aventis, Германия). Препарат используется для лечения РА, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и играет ключевую роль в синтезе уридинмонофосфата. Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т-клеток и подавлению синтеза провоспалительных цитокинов, что сопровождается уменьшением синтеза антител В-клетками [6, 7]. ЛЕФ является «пролекарством», в желудочно-кишечном тракте и плазме он быстро превращается в активный метаболит – малононитриламид (А77 1726), имеющий в отличие от лефлуномида открытое боковое ароматическое кольцо. При этом действие активного метаболита А77 1726 определяет терапевтическую активность ЛЕФ. ЛЕФ не влияет на фагоцитоз человека [8], а также не снижает продукцию интерлейкина-4 (ИЛ-4) или рецепторов ИЛ-2 [9]. Все вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать ЛЕФ как иммуномодулятор в большей степени, нежели как иммунодепрессант [10]. Кроме того, ЛЕФ способен угнетать синтез циклоксигеназы-2, влияя на баланс простагландинов в зоне воспаления [11].

Первые публикации, касающиеся ИПЛ, вызванного приемом ЛЕФ, появились в конце 1990-х гг. и были очень малочисленны. При этом японскими учеными в 2003 г. зарегистрировано несколько случаев ИПЛ. Из 16 случаев ИПЛ, причиной которого стал ЛЕФ, у 5 пациентов зарегистрирован смертельный случай [12]. В последующем были опубликованы новые случаи ИПЛ в японской когорте больных РА. Интересно, что ИПЛ развивалось менее чем через 20 недель после начала терапии ЛЕФ. У пациентов появлялись одышка, лихорадка, сухой кашель, при этом среди больных преобладали лица пожилого возраста, которые ранее или одновременно получали метотрексат (МТ). В одной из работ проанализированы особенности компьютерно-рентгенологических изменений ЛЕФ-индуцированного острого поражения легких и выявлены двусторонние зоны «матового стекла». При этом были выделены следующие варианты ЛЕФ-ассоциированного поражения легких: диффузное альвеолярное повреждение, острая эозинофильная пневмония, гиперреактивная и криптогенная организующаяся пневмония [13]. При морфологическом исследовании определяли преимущественно диффузное альвеолярное повреждение [14].

В другой работе [15, 16] продемонстрировано 74 клинически значимых случая ИПЛ среди 62 734 пациентов с РА, получавших БПВП. При этом авторы сообщили почти о двукратном увеличении риска развития ИПЛ у больных, лечившихся ЛЕФ, по сравнению с теми, кто не использовал ЛЕФ в течение года до включения в когорту. В группу высокого риска развития ИПЛ, индуцированного ЛЕФ, попали больные, ранее получавшие терапию MT или уже имевшие диагностированное ИПЛ. В то же время исследователи отметили некоторую предвзятость результатов работы, т.к. на развитие ИПЛ могла влиять как терапия ЛЕФ, так и воздействие МТ. Действительно, пациенты без ИПЛ в анамнезе не продемонстрировали высокого риска ИПЛ от воздействия ЛЕФ. В последующем было зафиксировано 10 случаев ЛЕФ-ассоциированного ИПЛ среди корейских пациентов РА [17]. Представленные результаты исследований по распространенности ИПЛ оказались ближе к данным японских исследователей и в то же время значительно выше, чем в европейских странах. Причины роста ЛЕФ-индуцированного ИПЛ в Азии остаются неясными [18]. Обсуждается вопрос о генетической предрасположенности к ИПЛ или повышении выявляемости, что увеличивает число публикаций [19].

Кроме того, существуют другие потенциальные факторы риска развития ИПЛ, ассоциированного с приемом ЛЕФ, например ранее перенесенные заболевания легких, в т.ч. ИПЛ [20–22], курение [23], нагрузочные дозы БПВП [24], низкая масса тела [25], повышение уровня С-реактивного белка, проведение искусственной вентиляции легких [18].

Проведенное в 2009 г. исследование [26] представило 32 случая ЛЕФ-индуцированного пневмонита: 82% пациентов получали терапию ЛЕФ в течение 20 недель первично, 31 (97%) из них лечился MT, 4 (13%) пациента принимали насыщающую дозу ЛЕФ и 13 (41%) были на комбинированной терапии (МТ и ЛЕФ).

У 6 пациентов в анамнезе отмечалось ИПЛ. ЛЕФ и MT были отменены во всех случаях, глюкокортикостероиды были назначены 24 (75%) пациентам, 6 (19%) пациентов умерли; 50% умерших больных ранее страдали ИПЛ или MT-индуцированным пневмонитом.

Необходимо отметить, что на сегодняшний день представляется затруднительным верификация дебюта ЛЕФ-индуцированного ИПЛ и обострения существующего поражения легких.

В то же время в одной из последних работ, посвященных влиянию ЛЕФ на развитие ИПЛ, S. Noh et al. было показано, что ЛЕФ является эффективным стероидсберегающим иммуномодулирующим препаратом для пациентов с ИПЛ, вызванным гиперчувствительным пневмонитом, что было продемонстрировано улучшением параметров функции внешнего дыхания и снижением дозы глюкокортикостероидов. Терапия ЛЕФ оказалась наиболее эффективной для пациентов без установленного фиброза легких [27].

Заключение

Таким образом, ЛЕФ, будучи эффективным базисным препаратом в терапии РА, может провоцировать развитие тяжелых форм ИПЛ при РА с летальным исходом. При этом, возможно, по сравнению с MT-индуцированным ИПЛ процесс протекает более остро. Для дальнейшей оценки влияния ЛЕФ на развитие и течение ИПЛ необходимы проспективные рандомизированные контролируемые исследования.


Литература


1. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Терапевтический архив. 2007;5:5–8.


2. Бестаев Д.В., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Cостояние Тh2-клеточного иммунитета у больных ревматоидным артритом с и без интерстициального поражения легких. Современные проблемы науки и образования. 2015;3.


3. Hamblin M.J., Horton R.M. Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: Diagnostic Dilemma. Pulm Med. 2011;2011:1–12. Doi: 10.1155/2011/872120.


4. Бестаев Д.В., Божьева Л.А. Оценка состояния некоторых показателей функции внешнего дыхания больных ревматоидным артритом с и без интерстициального поражения легких в зависимости от динамики данных компьютерной томографии высокого разрешения легких. Лечащий врач. 2015;3:63.


5. Бестаев Д.В., Божьева Л.А. Клинико-лабораторные и инструментальные особенности больных ревматоидным артритом с компьютерно-томографическим симптомом интерстициального поражения легких «матовое стекло». Вестник новых медицинских технологий (электронное издание). 2015;1:2–19.


6. Chervinski H.M., Coln R.G., Cheung P., al. The immunosuppressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:1043–49.


7. Siemasko K.F., Chong A.S.F., Williams J.W., et al. Ragulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation. 1996;61:635–42.


8. Zelinski T., Muller H.J., Scheyerbach R., et al. Differential effects of leflunomide on leucocytes: inhibition of rat in vivo adhesion and human in vitro oxidative burst without affecting surface marker modulation. Agents Actions. 1994;41(Spec.):276–78.


9. Lang R., Wagner H., Heeg K. Differential effects of the immunosuppressive agents cyclosporine and leflunomide in vivo: Leflunomide blocks clonal T cell expansion yet allows production of lymphokines and manifestation of T-cell-mediated shock. Transplantation. 1995;59:382–89. Doi: 10.1097/00007890-199502000-00013.


10. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide: a review of its Use in Active rheumatoid Arthritis. Drugs. 1999;58:1137–64. Doi: 10.2165/00003495-199958060-00010.


11. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti-inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX-2 more potently than the induction of COX-1 or iNOS. Br J Rheumatol. 1997;120–49.


12. McCurry. Japan deaths spark concerns over arthritis drug. Lancet. 2004;363:461. Doi: 10.1016/S0140-6736(04)15527-X.


13. Sakai F., Noma S, Kurilwa Y., et al. Leflunomide-related lung injury in patients with rheumatoid arthritis: imaging features. Mod Rheumatol. 2005;15:173–79. Doi: 10.1007/s10165-005-0387-9.


14. Бестаев Д.В., Божьева Л.А. Особенности интерстициального поражения легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения у больных ревматоидным артритом в зависимости от воспалительной активности и длительности заболевания. Фарматека. 2014;20(293):75–8.


15. Suissa S., et al. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthr Rheum. 2006;55(4):531–36. Doi: 10.1002/art.22094.


16. Suissa S., Hudson M., Ernst P. Leflunomide use and the risk of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 2006;54(5):1435–39. Doi: 10.1016/S8756-3452(08)70380-3.


17. Ju J.H., Kim S.I., Lee J.H., et al. Risk of interstitial lung disease associated with leflunomide treatment in Korean patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 2007;56:2094–96. Doi: 10.1002/art.22666.


18. Sato T., et al. Factors associated with fatal outcome of leflunomide-induced lung injury in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol. (Oxford). 2009;48(10:1265. Doi: 10.1093/rheumatology/kep227.


19. Sawada T., et al. Leflunomide-induced interstitial lung disease: prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol. (Oxford). 2009;48(9):1069–72. Doi: 10.1093/rheumatology/kep052


20. Banks J., Banks C., Cheong B., et al. An epidemiological and clinical investigation of pulmonary function and respiratory symptoms in patients with rheumatoid arthritis. Quart J Med. 1992;85(307–308):795–806. Doi: 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a068716.


21. Bartels C.M., Bell C.L., Shinki K., et al. Changing trends in serious extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis among United State veterans over 20 years. Rheumatol. (Oxford). 2010;49(9):1670–75. Doi: 10.1093/rheumatology/keq135.


22. Bas S., et al. Association of rheumatoid factors and anti-filaggrin antibodies with severity of erosions in rheumatoid arthritis. Rheumatol. (Oxford). 2000;39(10):1082–88. Doi: 10.1093/rheumatology/39.10.1082


23. Jurik A.G., Davidsen D., Graudal H. Prevalence of pulmonary involvement in rheumatoid arthritis and its relationship to some characteristics of the patients. A radiological and clinical study. Scand J Rheumatol. 1982;11(4):217–24. Doi: 10.3109/03009748209098194.


24. Feidman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann. Rev. Immunol. 1996;14:397–440. Doi: 10.1146/annurev.immunol.14.1.397


25. Elias J.A. Tumor necrosis factor interacts with interleukin-1 and interferons to inhibit fibroblast proliferation via fibroblast prostaglandin-dependent and -independent mechanisms. Am Rev Respir Dis. 1988;138:652–58. Doi: 10.1007/BF01300378.


26. Chikura B., Lane S., Dawson J.K. Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis. Rheumatol. (Oxford). 2009;48(9):1065–68. Doi: 10.1093/rheumatology/kep050.


27. Noh S., Yadav R., Li M., et al. Use of leflunomide in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis. BMC. Pulm Med. 2020;20(1):199.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Д.В. Бестаев, д.м.н., зав. кафедрой внутренних болезней № 3, Северо-Осетинская государственная медицинская академия (СОГМА), Владикавказ, Россия; e-mail: davidbestaev@rambler.ru; Scopus Author ID: 55799416300; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7051-067X 
Адрес: 362019, Республика Северная Осетия-Алания, Владикавказ, ул. Пушкинкая, 40


Бионика Медиа