Введение

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией периферических суставов, широким спектром системных заболеваний и снижением качества жизни [1].

В основе патогенеза ревматоидного артрита (РА) лежит дисбаланс между продукцией про- и противовоспалительных цитокинов, который может способствовать развитию системных проявлений, в частности интерстициального поражения легких (ИПЛ) [2]. Частота ИПЛ, по данным компьютерной томографии высокого разрешения, у больных РА достигает 65–73% [3–5].

В то же время использование в лечении РА базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) способствует появлению ИПЛ или обострению существующего поражения легких.

Роль лефлуномида в развитии ИПЛ

К числу основных БПВП относится лефлуномид – ЛЕФ (Арава, Aventis, Германия). Препарат используется для лечения РА, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и играет ключевую роль в синтезе уридинмонофосфата. Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т-клеток и подавлению синтеза провоспалительных цитокинов, что сопровождается уменьшением синтеза антител В-клетками [6, 7]. ЛЕФ является «пролекарством», в желудочно-кишечном тракте и плазме он быстро превращается в активный метаболит – малононитриламид (А77 1726), имеющий в отличие от лефлуномида открытое боковое ароматическое кольцо. При этом действие активного метаболита А77 1726 определяет терапевтическую активность ЛЕФ. ЛЕФ не влияет на фагоцитоз человека [8], а также не снижает продукцию интерлейкина-4 (ИЛ-4) или рецепторов ИЛ-2 [9]. Все вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать ЛЕФ как иммуномодулятор в большей степени, нежели как иммунодепрессант [10]. Кроме того, ЛЕФ способен угнетать синтез циклоксигеназы-2, влияя на баланс простагландинов в зоне воспаления [11].

Первые публикации, касающиеся ИПЛ, вызванного приемом ЛЕФ, появились в конце 1990-х гг. и были очень малочисленны. При этом японскими учеными в 2003 г. зарегистрировано несколько случаев ИПЛ. Из 16 случаев ИПЛ, причиной которого стал ЛЕФ, у 5 пациентов зарегистрирован смертельный случай [12]. В последующем были опубликованы новые случаи ИПЛ в японской когорте больных РА. Интересно, что ИПЛ развивалось менее чем через 20 недель после начала терапии ЛЕФ. У пациентов появлялись одышка, лихорадка, сухой кашель, при этом среди больных преобладали лица пожилого возраста, которые ранее или одновременно получали метотрексат (МТ). В одной из работ проанализированы особенности компьютерно-рентгенологических изменений ЛЕФ-индуцированного острого поражения легких и выявлены двусторонние зоны «матового стекла». При этом были выделены следующие варианты ЛЕФ-ассоциированного поражения легких: диффузное альвеолярное повреждение, острая эозинофильная пневмония, гиперреактивная и криптогенная организующаяся пневмония [13]. При морфологическом исследовании определяли преимущественно диффузное альвеолярное повреждение [14].

В другой работе [15, 16] продемонстрировано 74 клинически значимых случая ИПЛ среди 62 734 пациентов с РА, получавших БПВП. При этом авторы сообщили почти о двукратном увеличении риска развития ИПЛ у больных, лечившихся ЛЕФ, по сравнению с теми, кто не использовал ЛЕФ в течение года до включения в когорту. В группу высокого риска развития ИПЛ, индуцированного ЛЕФ, попали больные, ранее получавшие терапию MT или уже имевшие диагностированное ИПЛ. В то же время исследователи отметили некоторую предвзятость результатов работы, т.к. на развитие ИПЛ могла влиять как терапия ЛЕФ, так и воздействие МТ. Действительно, пациенты без ИПЛ в анамнезе не продемонстрировали высокого риска ИПЛ от воздействия ЛЕФ. В последующем было зафиксировано 10 случаев ЛЕФ-ассоциированного ИПЛ среди корейских пациентов РА [17]. Представленные результаты исследований по распространенности ИПЛ оказались ближе к данным японских исследователей и в то же время значительно выше, чем в европейских странах. Причины роста ЛЕФ-индуцированного ИПЛ в Азии остаются неясными [18]. Обсуждается вопрос о генетической предрасположенности к ИПЛ или повышении выявляемости, что увеличивает число публикаций [19].

Кроме того, существуют другие потенциальные факторы риска развития ИПЛ, ассоциированного с приемом ЛЕФ, например ранее перенесенные заболевания легких, в т.ч. ИПЛ [20–22], курение [23], нагрузочные дозы БПВП [24], низкая масса тела [25], повышение уровня С-реактивного белка, проведение искусственной вентиляции легких [18].

Проведенное в 2009 г. исследование [26] представило 32 случая ЛЕФ-индуцированного пневмонита: 82% пациентов получали терапию ЛЕФ в течение 20 недель первично, 31 (97%) из них лечился MT, 4 (13%) пациента принимали насыщающую дозу ЛЕФ и 13 (41%) были на комбинированной терапии (МТ и ЛЕФ).

У 6 пациентов в анамнезе отмечалось ИПЛ. ЛЕФ и MT были отменены во всех случаях, глюкокортикостероиды были назначены 24 (75%) пациентам, 6 (19%) пациентов умерли; 50% умерших больных ранее страдали ИПЛ или MT-индуцированным пневмонитом.

Необходимо отметить, что на сегодняшний день представляется затруднительным верификация дебюта ЛЕФ-индуцированного ИПЛ и обострения существующего поражения легких.

В то же время в одной из последних работ, посвященных влиянию ЛЕФ на развитие ИПЛ, S. Noh et al. было показано, что ЛЕФ является эффективным стероидсберегающим иммуномодулирующим препаратом для пациентов с ИПЛ, вызванным гиперчувствительным пневмонитом, что было продемонстрировано улучшением параметров функции внешнего дыхания и снижением дозы глюкокортикостероидов. Терапия ЛЕФ оказалась наиболее эффективной для пациентов без установленного фиброза легких [27].

Заключение

Таким образом, ЛЕФ, будучи эффективным базисным препаратом в терапии РА, может провоцировать развитие тяжелых форм ИПЛ при РА с летальным исходом. При этом, возможно, по сравнению с MT-индуцированным ИПЛ процесс протекает более остро. Для дальнейшей оценки влияния ЛЕФ на развитие и течение ИПЛ необходимы проспективные рандомизированные контролируемые исследования.